王 垚，李楠楠，任 珊，陳 路，康盛華，冉維正，張新寧，趙 迪，陳志剛

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京 100078；3.中國人民解放軍總醫(yī)院，北京 100039）

皮質(zhì)基底節(jié)變性（corticobasal degeneration,CBD）是一種病理上存在皮質(zhì)及黑質(zhì)神經(jīng)元丟失，且皮質(zhì)、基底節(jié)區(qū)及腦干的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞中存在廣泛分布的過度磷酸化tau蛋白沉積的疾病。該病特征性標(biāo)志為主要集中于前額葉和運(yùn)動(dòng)前區(qū)的星形細(xì)胞斑[1]。CBD多為散發(fā)，常無家族史，起病隱匿，臨床上常見非對(duì)稱性肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、震顫、肌張力障礙、肌陣攣、失用、異己肢現(xiàn)象、皮層感覺障礙、認(rèn)知障礙和精神癥狀等[2-3]。目前西醫(yī)治療以對(duì)癥治療為主[4-6]，但是大多數(shù)治療方案缺乏大規(guī)模臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)，且療效有限。中醫(yī)治療本病具有多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，有一定優(yōu)勢(shì)。

陳志剛教授師承王永炎院士，國家中醫(yī)藥管理局十五、十一五、十二五腦病重點(diǎn)?？曝?fù)責(zé)人。陳志剛教授致力于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診治研究，對(duì)于CBD有獨(dú)特的見解，并且基于自擬的“腦氣-腦髓-腦神”理論[7]提出了CBD的病機(jī)特點(diǎn)，臨床上以此為治療指導(dǎo)，療效顯著。筆者長期臨床跟診學(xué)習(xí)，現(xiàn)將其對(duì)該病病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)與論治等方面的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)如下。

1 腦氣-腦髓-腦神一體論的概念

陳志剛教授結(jié)合多年的臨床經(jīng)驗(yàn)，提出了腦氣-腦髓-腦神一體論的辨證體系。氣是生命的基本物質(zhì)，也是生命的動(dòng)力。腦氣是中醫(yī)“腦”的基本物質(zhì)，也是腦發(fā)揮生理功能的動(dòng)力。腦氣對(duì)于腦的生理活動(dòng)具有激發(fā)和推動(dòng)的作用。腦氣旺則腦的生理活動(dòng)能力強(qiáng)盛；腦氣衰則生理活動(dòng)能力衰弱，無法發(fā)揮腦主感覺、運(yùn)動(dòng)及腦主神明等生理作用。腦氣是腦的功能基礎(chǔ)，而腦髓是腦的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。腦髓位于顱腔之中，灌注于脊髓。髓由精所化生，具有養(yǎng)骨充腦的作用，即五谷精微化生精氣充養(yǎng)大腦的通路。若腦髓完整完備，則腦氣可以在腦中正常循環(huán)輸布，滋養(yǎng)大腦；若腦髓不通或壅阻，則易導(dǎo)致氣血逆亂，經(jīng)絡(luò)不利，進(jìn)而影響腦主感覺、運(yùn)動(dòng)的功能。腦神則是指人的思維、意識(shí)、情感等精神活動(dòng)。腦神功能健全意味著良好的精神、完整的思維意識(shí)及平穩(wěn)的情緒。中醫(yī)腦病學(xué)中多數(shù)疾病都會(huì)涉及腦氣、腦髓、腦神3個(gè)維度。因而臨床診療可以從腦氣、腦髓、腦神的關(guān)系加以闡釋討論。

2 腦氣、腦髓、腦神的關(guān)系

腦氣、腦髓、腦神三者并存而又相互影響。腦氣是腦的功能基礎(chǔ)，腦髓是腦的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，腦神是腦中精神、意識(shí)、思維的集合。腦氣是維持腦活動(dòng)的根本。大腦調(diào)控人思維及運(yùn)動(dòng)的功能都有賴于腦氣的推動(dòng)作用。大腦中血液的循環(huán)運(yùn)行，津液的輸布和代謝都依賴腦氣的激發(fā)和推動(dòng)。而血液和津液代謝借助腦髓結(jié)構(gòu)以充養(yǎng)全腦。腦氣虛，推動(dòng)作用減弱，津液流通遲緩，會(huì)導(dǎo)致血瘀、痰濁的生成。此外，腦氣也具有營養(yǎng)腦髓的功能?！鹅`樞·口問》云：“故上氣不足，腦為之不滿”，故腦氣不足，會(huì)引起腦髓失充，進(jìn)而影響腦的生理功能。腦髓具有結(jié)構(gòu)屬性，是腦氣乃至氣血精微流行的通路。若腦髓失養(yǎng)，經(jīng)絡(luò)不通，則痰濕濁毒壅阻于腦髓。腦氣具有激發(fā)的作用，可以激發(fā)人的思維意志。腦神也可通過腦髓起到聯(lián)絡(luò)四肢關(guān)節(jié)的作用。腦神功能障礙，對(duì)腦髓的支配下降，會(huì)出現(xiàn)肢體僵硬、屈伸不利等癥狀。而腦髓的結(jié)構(gòu)完整，也是腦神發(fā)揮生理作用的基礎(chǔ)。唐容川云：“人之才智，均出于腦髓”，也從側(cè)面闡明了人的才智有賴于腦髓的結(jié)構(gòu)完整。

3 基于腦氣-腦髓-腦神理論理解CBD病機(jī)

CBD是一種累及運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)及非運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的神經(jīng)變性疾病，其存在肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、震顫、姿勢(shì)步態(tài)障礙、肌張力障礙及肌陣攣等運(yùn)動(dòng)癥狀[8]，并存在失用、異己肢現(xiàn)象、皮質(zhì)感覺障礙、認(rèn)知障礙、行為障礙及失語等非運(yùn)動(dòng)癥狀[9]。根據(jù)其臨床表現(xiàn)，本病在中醫(yī)學(xué)中屬“顫證”“癡呆”等范疇。病機(jī)多為腦氣紊亂、毒損腦髓、神機(jī)失用。

3.1 腦氣不足，毒邪內(nèi)生 腦氣的正常運(yùn)行是腦功能健全的基礎(chǔ)，其具有營養(yǎng)的功能及推動(dòng)氣血運(yùn)行的功能。腦氣不足，則無以榮養(yǎng)大腦，致使大腦無法發(fā)揮正常的功能，進(jìn)而出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直、步態(tài)障礙、肌張力障礙等運(yùn)動(dòng)癥狀。此外，正如明代醫(yī)家汪昂所言：“人之記性皆在腦中”，腦也主管精神思維活動(dòng)。隨著腦生理功能減退，患者會(huì)逐漸出現(xiàn)失用、皮質(zhì)感覺障礙、認(rèn)知障礙和行為障礙等精神心理癥狀?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為CBD的病理表現(xiàn)主要為皮質(zhì)及黑質(zhì)神經(jīng)元丟失，其可能的中醫(yī)病機(jī)即年老體虛，腦氣不足，無以滋養(yǎng)大腦，致使神經(jīng)元丟失。此外，在CBD的病理過程中皮質(zhì)、基底節(jié)區(qū)及腦干的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞中存在廣泛分布的過度磷酸化tau蛋白沉積。氣行則血行，若腦氣虛，推動(dòng)能力減弱，則血流遲緩，導(dǎo)致血瘀；津液輸布不利，則化生為痰；痰邪、瘀血亢盛，則形成毒邪，侵?jǐn)_大腦?！端貑枴ぴu(píng)熱病論篇》言：“邪之所湊，其氣必虛?！蹦X氣本身具有防御的功能，可以在腦中防御外邪的侵入，也可以祛除腦中邪氣。然而，tau蛋白的異常沉積也是一種特殊的毒邪，其存在于腦中，也意味著腦氣的抗邪能力下降。

3.2 毒邪擾亂腦髓 腦氣不足，邪氣留滯于腦髓之間，蘊(yùn)久成毒。毒邪又常與痰濁、瘀血裹挾為患，形成毒損腦髓的病機(jī)?！鹅`樞·海論》云：“髓海有余，則輕勁多力，自過其度；髓海不足，則腦轉(zhuǎn)耳鳴，脛酸眩冒，目無所見，懈怠安臥?！彪S著毒邪侵?jǐn)_，腦髓的功能遭到破壞，不能有效地連接各結(jié)構(gòu)發(fā)揮其功能。同時(shí)，毒邪具有流竄的特性，其積聚于腦中，會(huì)導(dǎo)致精神紊亂，進(jìn)而出現(xiàn)失用、感覺障礙、主觀記憶力障礙等表現(xiàn)。腦髓充于骨。《張氏醫(yī)通·顫振》言：“骨者髓之府，不能久立，行則振搖，骨將憊矣。”若腦髓衰憊，筋骨失養(yǎng)，可見肢體屈伸不利、震顫、振搖等癥狀。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，多數(shù)學(xué)者將毒性蛋白、致病微生物等視為一種特殊的毒邪[10]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為大腦中的運(yùn)動(dòng)皮層與基底節(jié)的良好連結(jié)是其支配脊髓前角運(yùn)動(dòng)功能的生理基礎(chǔ)。在病理層面上，CBD中的tau蛋白異常沉積集中在大腦皮質(zhì)及基底節(jié)區(qū)域，進(jìn)而影響各功能區(qū)域之間的連結(jié)功能[11]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為tau蛋白的異常沉積作為一種特殊的毒邪，影響了腦髓的結(jié)構(gòu)，使腦髓與各臟腑經(jīng)絡(luò)的連接功能減弱，進(jìn)而出現(xiàn)臨床癥狀。

3.3 毒邪侵?jǐn)_，神機(jī)失用 腦氣是滋養(yǎng)大腦的基本，而腦髓是大腦的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。腦神是人體思維、意識(shí)、情感等精神活動(dòng)的主宰。腦氣不足，滋養(yǎng)大腦的能力減弱，則髓減腦消。腦氣的推動(dòng)能力減弱，則正常輸布的氣血津液可凝聚成毒；腦氣的防衛(wèi)功能減弱，則清除毒邪的能力減弱?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為tau蛋白的異常沉積會(huì)破壞血腦屏障[12]，而血腦屏障在生理功能上能限制病原體通過，同時(shí)也具有允許小分子物質(zhì)被動(dòng)擴(kuò)散的功能，且對(duì)于一些對(duì)神經(jīng)功能有意義的營養(yǎng)物質(zhì)也具有主動(dòng)運(yùn)輸?shù)淖饔肹13]。其與腦氣的防御、推動(dòng)等作用有類似的意義。近年的研究也證實(shí)了血腦屏障的破壞與認(rèn)知下降存在相關(guān)性[14]。此外，毒邪深伏于腦髓也會(huì)引起腦中各結(jié)構(gòu)的功能障礙，進(jìn)而引起認(rèn)知、精神的異常。

4 腦氣-腦髓-腦神一體論在CBD治療中的應(yīng)用

CBD主要累及大腦皮質(zhì)及基底節(jié)區(qū)域，病理改變以神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞中存在廣泛分布的過度磷酸化tau蛋白沉積為主要特征性表現(xiàn)。腦氣作為一種推動(dòng)氣血津液流動(dòng)及衛(wèi)外祛邪的功能概念，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的血腦屏障概念有異曲同工之妙。元?dú)獠蛔銊t腦氣不足，難以清除沉積的毒邪，故治療應(yīng)當(dāng)以補(bǔ)益元?dú)鉃楸?。此外，該病也存在腦髓不通的病機(jī)。腦氣不足，虛氣留滯則引起邪氣潛伏于腦髓，致使毒損腦絡(luò)、筋脈不利，進(jìn)而出現(xiàn)精神障礙、認(rèn)知下降、運(yùn)動(dòng)障礙等表現(xiàn)。因而治療上也應(yīng)該兼顧祛毒通絡(luò)。臨證治療常按照腦氣、腦髓、腦神3個(gè)不同維度治療。CBD常存在腦氣不足、腦氣紊亂，因而陳志剛教授常用人參、黃芪、黨參等補(bǔ)益脾腎元?dú)?，增?qiáng)腦氣滋養(yǎng)和推動(dòng)氣血流動(dòng)的功能。此外，陳志剛教授也常用熟地黃、山萸肉、巴戟天、鎖陽等補(bǔ)腎填精益髓，鹿角、龜甲等血肉有情之品益氣填精，石菖蒲、遠(yuǎn)志等化痰開竅醒神，以及靈芝、茯神等安神定志。研究顯示人參具有增強(qiáng)學(xué)習(xí)、記憶功能的作用[15]；人參-石菖蒲藥對(duì)可以益心安神、化痰開竅，具有抗β淀粉樣蛋白沉積、抗中樞膽堿能神經(jīng)功能損傷的作用[16]；山茱萸可以降低阿爾茨海默病小鼠tau蛋白的過度磷酸化，減輕神經(jīng)毒性[17]；靈芝中的神經(jīng)多糖具有神經(jīng)保護(hù)作用，對(duì)于神經(jīng)退行性疾病有良好的治療作用[18]。

5 驗(yàn)案舉隅

患者，男，65歲，因“右上肢肌強(qiáng)直伴靜止性震顫5年”于2022年3月1日就診?；颊?年前無明顯誘因出現(xiàn)右上肢肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩伴靜止性震顫、姿勢(shì)性震顫，未予重視，此后逐漸出現(xiàn)姿勢(shì)不穩(wěn)、步態(tài)障礙，偶有跌倒，右上肢取物時(shí)出現(xiàn)肌張力障礙?；颊呶葱邢到y(tǒng)診療，2018年逐漸出現(xiàn)失用癥狀，表現(xiàn)為不能按照指令完成復(fù)雜動(dòng)作。2018年患者逐漸出現(xiàn)非流利性失語，記憶力下降，定向力下降。納眠可，二便調(diào)，否認(rèn)直立癥狀?；颊咚煊谕庠壕驮\，經(jīng)相關(guān)輔助檢查診斷為皮質(zhì)基底節(jié)綜合征。予多巴絲肼等抗帕金森類藥物口服治療后，患者運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直及步態(tài)障礙均未見明顯好轉(zhuǎn)。2018年患者多次于外院就診，考慮皮質(zhì)基底節(jié)變性，并調(diào)整抗帕金森藥物方案，均未見明顯好轉(zhuǎn)。就診時(shí)患者抗帕金森方案為多巴絲肼[（0.25 g/片），每次3/4片，3次/d]及普拉克索片[3次/d，早：0.25 g，午：0.5 g，晚：0.5 g]口服。刻下癥見：神志不清，精神差，記憶力下降，失定向，非流利性失語，右手靜止性震顫、姿勢(shì)性震顫，失用，步態(tài)障礙，二便無異常。舌淡暗，苔薄黃，脈弦細(xì)?；颊叻裾J(rèn)其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病、代謝性疾病病史；家族史：患者父親癡呆病史，具體不詳。個(gè)人史：否認(rèn)大量吸煙及飲酒史，患者辦公室工作，否認(rèn)特殊暴露史。查體：右上肢及雙下肢肌張力增高，患者走直線困難，反應(yīng)慢，記憶力減退，失定向，失計(jì)算。病理征陰性，深淺感覺未見明顯異常。輔助檢查：外院PET-CT（2021-02-20）顯示注射示蹤劑60 min后行腦部顯像，見大腦形態(tài)如常，左頂葉、顳葉及枕葉皮層放射性攝取稀疏。皮層下各神經(jīng)核團(tuán)顯影，放射性分布欠對(duì)稱，左側(cè)殼核中部放射性低于對(duì)側(cè)。同機(jī)CT顯示大腦灰質(zhì)溝回增寬加深，左側(cè)顯著，腦室略擴(kuò)大，中線無移位，白質(zhì)未見明顯低密度影。小腦顯影欠對(duì)稱。結(jié)論：左頂葉、顳葉及枕葉皮層葡萄糖代謝減低；左側(cè)殼核中部代謝減低。西醫(yī)診斷：皮質(zhì)基底節(jié)變性。中醫(yī)診斷：顫證；辨證：腎虛髓虧，毒損腦絡(luò)證。治法以補(bǔ)腎益髓填充腦氣、解毒通絡(luò)復(fù)腦神為主。處方：鹿角片30 g，龜甲10 g，熟地黃12 g，巴戟天15 g，天麻18 g，白芍12 g，制何首烏10 g，肉蓯蓉30 g，枸杞子12 g，菟絲子15 g，刺五加30 g，靈芝15 g，石菖蒲15 g，遠(yuǎn)志15 g，牡蠣30 g，珍珠粉0.6 g。予中藥顆粒劑28劑，1劑/d，溫開水沖服。

2診：2022年3月29日，家屬訴患者右上肢震顫、僵硬較前好轉(zhuǎn)，認(rèn)知障礙，疲乏。前方加用黃芪20 g，山萸肉15 g以增強(qiáng)補(bǔ)腎氣益腦髓的作用，加用預(yù)知子6 g以增強(qiáng)補(bǔ)益腦神的作用。予中藥顆粒劑42劑，1劑/d，溫開水沖服。

3診：2022年5月17日，家屬訴患者步態(tài)障礙較前稍好轉(zhuǎn)，右手較前靈活，精神體力較前好轉(zhuǎn)，近期煩躁，右手震顫同前。在2診處方基礎(chǔ)上加紫石英5 g以鎮(zhèn)靜安神鎮(zhèn)顫，加黃連9 g以清心除煩。予中藥顆粒劑42劑，1劑/d，溫開水沖服。

2022年6月28日隨訪：家屬訴患者精神體力較前進(jìn)一步好轉(zhuǎn)，認(rèn)知水平較前好轉(zhuǎn)，肢體僵硬較前稍好轉(zhuǎn)，自覺行走較治療前輕松，情緒較前平穩(wěn)。

按語：首診時(shí)患者存在腦氣紊亂，腦髓失充，故見精神差，認(rèn)知下降；腦氣裹挾痰瘀等毒邪壅阻腦髓，故見肢體經(jīng)絡(luò)不利；腦髓不足，官竅不利，故見言語不利；腦氣不足、腦髓失養(yǎng)，故而腦神紊亂，出現(xiàn)認(rèn)知障礙。本患者屬于本虛標(biāo)實(shí)，腦氣虧虛、腎虛髓減為本，毒邪侵?jǐn)_為標(biāo)。治療當(dāng)腦氣、腦髓、腦神并重，故藥用鹿角片、龜甲、制何首烏、肉蓯蓉、熟地黃、巴戟天等益腎填精益髓，遠(yuǎn)志、石菖蒲醒腦開竅，珍珠粉、牡蠣鎮(zhèn)靜安神。2診時(shí)患者震顫及僵硬好轉(zhuǎn)，考慮逆亂的腦氣漸漸得以平復(fù)，腦髓得以充養(yǎng)。然而患者仍然存在疲乏癥狀，考慮腦氣、腦髓虛頹已久，故加用黃芪補(bǔ)益腦氣，山萸肉補(bǔ)腎填髓；患者認(rèn)知障礙仍未緩解，故加用預(yù)知子以補(bǔ)養(yǎng)腦神。3診時(shí)患者出現(xiàn)情緒波動(dòng)，考慮患者腦神紊亂，故加紫石英以鎮(zhèn)心安神，黃連清心除煩。治療3個(gè)月余，患者腦氣得以充養(yǎng)，故體力較前好轉(zhuǎn)；腦髓得以滋養(yǎng)，故肢體活動(dòng)好轉(zhuǎn)；腦神得以榮養(yǎng)，故認(rèn)知好轉(zhuǎn)，情緒穩(wěn)定。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為黃芪具有提高免疫功能及抗氧化應(yīng)激的作用[19]，可以提升腦氣的保衛(wèi)防御作用；山茱萸具有調(diào)節(jié)骨代謝的作用，可以促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖與分化，維持骨髓的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定；何首烏中的蒽醌類化合物可延緩動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成[20]，達(dá)到維持腦髓結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的作用；遠(yuǎn)志中的遠(yuǎn)志皂苷可以對(duì)抗β淀粉酶導(dǎo)致的神經(jīng)細(xì)胞凋亡，降低神經(jīng)細(xì)胞凋亡率，提高學(xué)習(xí)記憶能力[21]，促進(jìn)腦神的恢復(fù)；珍珠粉具有一定程度抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用，能夠起到鎮(zhèn)靜安神的功效?；颊咧委?個(gè)月余，精神體力、認(rèn)知水平較前好轉(zhuǎn)，提示臨床治療有效?；谀X氣-腦髓-腦神角度，CBD的治療應(yīng)全面考慮，重視腦氣、腦髓、腦神變化，有的放矢，以達(dá)到內(nèi)外權(quán)衡的目的。