王軍霞,陸加明,陳錢,張雯,張鑫,張冰

新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019,COVID-19),簡稱“新冠肺炎”,在全球范圍內(nèi)廣泛、迅速蔓延,對公眾的心理健康產(chǎn)生了重要影響[1,2]。面臨長期居家、被隔離、感染的風(fēng)險(xiǎn)和其他的壓力因素影響,人們易產(chǎn)生焦慮、抑郁等心理癥狀[3]。同時,面對疫情引起的各種變化和限制,人們可能會表現(xiàn)出不同程度的情緒反應(yīng),而這在疫情大流行之前的日常生活中很難體現(xiàn)出來。因此,在長期疫情壓力的影響下,公眾的心理狀況需給予一定關(guān)注。

目前,結(jié)構(gòu)磁共振成像技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于研究情緒處理加工相關(guān)的神經(jīng)學(xué)特征。越來越多的神經(jīng)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn),參與情緒調(diào)節(jié)和處理相關(guān)的腦區(qū)結(jié)構(gòu)或功能異常與焦慮、抑郁等心理障礙密切相關(guān)[4-6]。杏仁核是邊緣系統(tǒng)中的關(guān)鍵結(jié)構(gòu),它在情緒產(chǎn)生、處理和調(diào)節(jié)中具有核心作用[7,8]。既往研究表明,杏仁核的結(jié)構(gòu)和功能改變廣泛涉及焦慮、抑郁等病理生理學(xué)過程[9-12]。多項(xiàng)研究表明焦慮和抑郁個體的杏仁核體積發(fā)生改變,但結(jié)果尚不一致[13-16]。臨床焦慮人群表現(xiàn)出杏仁核過度活躍和杏仁核功能連接模式的改變[10,17]。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),抑制杏仁核-腹內(nèi)側(cè)前額葉環(huán)路神經(jīng)元能顯著增加小鼠的焦慮行為[18]。杏仁核是一個在結(jié)構(gòu)和功能上都非常復(fù)雜的異構(gòu)體,每個亞區(qū)發(fā)揮著不同的作用。既往研究中,大多將杏仁核作為一個整體,而關(guān)于杏仁核亞區(qū)體積與焦慮狀態(tài),以及新冠肺炎疫情大流行背景下焦慮反應(yīng)性的關(guān)系尚不清楚。為此,本研究旨在探討杏仁核亞區(qū)體積與新冠肺炎疫情大流行前后個體焦慮反應(yīng)性的關(guān)系,探究新冠肺炎疫情大流行背景下公眾的焦慮狀態(tài)變化及潛在神經(jīng)機(jī)制,為進(jìn)一步了解焦慮行為的神經(jīng)基礎(chǔ)及臨床實(shí)踐提供證據(jù)和幫助。

材料與方法

1．一般資料

本研究在前期健康青年人的研究基礎(chǔ)上進(jìn)行縱向隨訪,基線數(shù)據(jù)(大流行前)于2018年9月-11月收集,包括腦影像數(shù)據(jù)和日常焦慮評分,在隨訪過程中最終有40名參與者于大流行期間(2021年8月-9月)完成了在線問卷調(diào)查。前期入組標(biāo)準(zhǔn):①18～30周歲;②漢族人;③右利手。排除標(biāo)準(zhǔn):①重要精神疾病史或家族史;②MRI禁忌癥;③藥物、毒品濫用史、過度飲酒史等。所有參與者在實(shí)驗(yàn)進(jìn)行之前均詳細(xì)了解實(shí)驗(yàn)內(nèi)容并簽署知情同意書。本項(xiàng)研究得到了南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。電子問卷調(diào)查內(nèi)容包括疫情大流行期間心理、生理、社會和環(huán)境衛(wèi)生領(lǐng)域變化的相關(guān)問題,并將基線至大流行隨訪期間是否發(fā)生學(xué)業(yè)、工作及生活變動,是否發(fā)生重大事件或遭遇重大創(chuàng)傷等用于后續(xù)統(tǒng)計(jì)分析。問卷設(shè)計(jì)內(nèi)容經(jīng)兩位神經(jīng)心理學(xué)教授審閱。

2．焦慮測評

基線及隨訪數(shù)據(jù)均采用中文版狀態(tài)-特質(zhì)焦慮問卷(state trait anxiety inventory,STAI)測評個體的焦慮水平。問卷包括狀態(tài)焦慮(S-AI)和特質(zhì)焦慮(T-AI)兩個分量表,每個量表包含20個條目。量表采用1～4級計(jì)分(1=完全沒有,2=有些,3=中等程度,4=非常明顯),得分越高表明焦慮程度越高。在疫情大流行之前的研究中,參與者在磁共振掃描后立即進(jìn)行焦慮量表測評,這被認(rèn)為是基線或日常焦慮。大流行期間電子測評中狀態(tài)焦慮量表、特質(zhì)焦慮量表的Cron bach’s α系數(shù)分別是0.88、0.85。另外,所有參與者還完成了貝克抑郁自評量表(Beck depression inventory,BDI)以排除抑郁癥。

3．MRI數(shù)據(jù)采集和處理

采用荷蘭Philips Ingenia 3.0T 32通道相控陣線圈磁共振掃描設(shè)備進(jìn)行數(shù)據(jù)采集。所有受試者先行常規(guī)磁共振檢查以確定無顱內(nèi)器質(zhì)性病變。采用三維快速場回波序列(3D-TFE)行高分辨矢狀面T1WI和全腦數(shù)據(jù)采集,掃描參數(shù):TR 7.3 ms,TE 3.3 ms,視野256 mm×256 mm,矩陣256×256,層厚1 mm,層間距0,翻轉(zhuǎn)角12°。

采用FreeSurfer 7.0(http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu)進(jìn)行杏仁核亞區(qū)體積分析[19]。預(yù)處理過程包括運(yùn)動校正、去除非腦組織、Talairach變換、強(qiáng)度校正和皮層下白質(zhì)和灰質(zhì)結(jié)構(gòu)分割。通過recon-all命令對T1WI圖像進(jìn)行皮層下體積的自動分割和標(biāo)記,并估計(jì)顱內(nèi)總體積。采用segmentHA_T1.sh[20]命令分割杏仁核亞區(qū),最終得到每位受試者左右半球的9個亞區(qū)(外側(cè)核、基底核、副基底核、中央核、內(nèi)側(cè)核、皮質(zhì)核、杏仁核前區(qū)、皮質(zhì)-杏仁核過渡區(qū)和層旁核)以及整個杏仁核體積。上述步驟完成后,逐一檢查杏仁核亞區(qū)體積的分割結(jié)果?？傦B內(nèi)腔體積(total intracranial cavity volume,TICV)被用作協(xié)變量來歸一化區(qū)域腦容量,以去除不同被試者頭部大小不一致導(dǎo)致的杏仁核亞區(qū)體積差異。杏仁核亞區(qū)MRI分割可視化如圖1所示。

圖1 杏仁核亞區(qū)分割圖。外側(cè)核=淺藍(lán)色,基底核=紅色,副基底核=橙色,杏仁核前區(qū)=黃色,中央核=紫色,內(nèi)側(cè)核=綠色,皮質(zhì)核=淺黃色,皮質(zhì)-杏仁核過渡區(qū)=深藍(lán)色,層旁核=淺綠色。a)橫軸面圖像;b)冠狀面圖像。

4．統(tǒng)計(jì)分析

采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。通過配對樣本t檢驗(yàn)分析所有參與者大流行前后焦慮得分的差異。采用廣義線性混合效應(yīng)模型分析基線杏仁核亞區(qū)體積與大流行之前、期間焦慮水平及兩者變化率的關(guān)系,其中焦慮水平變化率=(大流行期間隨訪測量值-基線測量值)/基線測量值×100%。廣義線性混合效應(yīng)模型中固定效應(yīng)變量包括:性別、年齡、基線與大流行期間隨訪的間隔時間、基線顱內(nèi)總?cè)萘?隨機(jī)效應(yīng)變量包括:基線至大流行隨訪期間是否發(fā)生學(xué)業(yè)、工作及生活變動;是否發(fā)生重大事件或遭遇重大創(chuàng)傷等。

結(jié) 果

1．人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和心理量表數(shù)據(jù)

基線和大流行隨訪時40名參與者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料和心理量表數(shù)據(jù)見表1。大流行期間個體的狀態(tài)焦慮水平明顯高于基線水平(t=-2.584,P=0.014),提示新冠疫情對個體的心理健康狀態(tài)產(chǎn)生了一定影響。

表1 基線與COVID-19大流行期間隨訪的參與者基本資料和心理量表數(shù)據(jù)

2．基線杏仁核亞區(qū)體積與COVID-19大流行前后焦慮水平及變化率的關(guān)系

混合效應(yīng)模型分析發(fā)現(xiàn),杏仁核的左側(cè)中央核(F=6.197,P=0.018)和內(nèi)側(cè)核(F=6.753,P=0.014)亞區(qū)體積與疫情大流行焦慮水平變化率顯著相關(guān)(表2,圖2),表現(xiàn)為基線中央核和內(nèi)側(cè)核亞區(qū)體積越大,疫情期間焦慮水平變化越小。未發(fā)現(xiàn)其他杏仁核亞區(qū)與焦慮水平的顯著關(guān)系。另外,上述杏仁核亞區(qū)體積與焦慮得分變化率的關(guān)系只在女性個體中觀察到(中央核:t=-2.154,P=0.042;內(nèi)側(cè)核:t=-2.118,P=0.045),而在男性中未觀察到顯著關(guān)系(中央核:t=-0.357,P=0.736;內(nèi)側(cè)核:t=-1.083,P=0.328),見表3。

表2 杏仁核亞區(qū)體積與COVID-19大流行焦慮水平變化的關(guān)系

表3 基線杏仁核亞區(qū)體積與狀態(tài)焦慮得分變化率之間關(guān)系的性別差異

圖2 COVID-19大流行前后焦慮得分變化及與基線杏仁核亞區(qū)體積的關(guān)系。a)大流行期間與基線狀態(tài)焦慮得分變化散點(diǎn)圖;b)大流行期間與基線狀態(tài)焦慮得分變化率與左側(cè)杏仁核中央核體積的相關(guān)性;c)大流行期間與基線狀態(tài)焦慮得分變化率與內(nèi)側(cè)核亞區(qū)體積的相關(guān)性(控制了性別、年齡、教育年限、顱內(nèi)總?cè)萘?、隨訪與基線間隔時間、間隔期間是否發(fā)生學(xué)業(yè)、工作及生活變動、是否發(fā)生重大事件或遭遇重大創(chuàng)傷)。

討 論

新冠肺炎疫情的迅速蔓延對公眾的心理健康產(chǎn)生了重要影響,尤其是普遍增加了公眾的心理焦慮。本研究探討了COVID-19疫情大流行前后個體的焦慮水平變化情況,以及基線杏仁核亞區(qū)體積與大流行前后焦慮反應(yīng)的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn),疫情大流行期間個體的焦慮程度較疫情爆發(fā)之前明顯增大?；€杏仁核的左側(cè)中央核和內(nèi)側(cè)核亞區(qū)體積與大流行前后焦慮反應(yīng)性變化顯著相關(guān),且這一關(guān)系在女性個體中更為顯著。本研究為基線神經(jīng)結(jié)構(gòu)預(yù)測COVID-19大流行期間的焦慮水平變化提供了新的認(rèn)識,有助于識別焦慮相關(guān)的神經(jīng)標(biāo)志物,并在全球健康危機(jī)這一背景下為特定的心理干預(yù)和臨床實(shí)踐提供幫助。

通過比較COVID-19大流行前后個體的焦慮得分,我們發(fā)現(xiàn)大流行期間人們的焦慮感明顯增加,主要是狀態(tài)焦慮條目。狀態(tài)焦慮量表主要評估參與者過去一周的感受,表明新冠肺炎疫情爆發(fā)所引起的長期居家或隔離的不確定性等加劇了公眾的近期焦慮,一定程度上對公眾的心理健康產(chǎn)生了負(fù)面影響。這與之前的研究結(jié)果一致[21]。有研究證實(shí),感染新冠病毒肺炎患者中大約有20%的患者在三個月內(nèi)確診患有焦慮等精神疾病[22]。社會隔離會影響大腦基因表達(dá),并破壞大腦發(fā)育[23]。COVID-19這場全球健康危機(jī)與日常焦慮相比可能具有更高的生態(tài)效度,對個體的心理健康更易產(chǎn)生不利影響。這也提示,疫情大流行引起的公眾心理健康問題需要給予持續(xù)的關(guān)注并進(jìn)行一定的干預(yù)。

基于結(jié)構(gòu)磁共振分析顯示,基線杏仁核亞區(qū)體積與大流行期間個體的焦慮反應(yīng)變化相關(guān),表現(xiàn)為基線左側(cè)中央核和內(nèi)側(cè)核亞區(qū)體積越大,面對新冠疫情大流行時的狀態(tài)焦慮變化率越小,即心理焦慮水平變化受到疫情的影響越小。這與之前的研究結(jié)果一致[24,25]。以往的神經(jīng)影像學(xué)研究表明,杏仁核在焦慮行為中發(fā)揮著重要作用,杏仁核的結(jié)構(gòu)和功能改變與焦慮、抑郁及多種認(rèn)知功能的病理生理學(xué)過程有關(guān)[9,10,26]。但在這些研究中杏仁核通常被視為一個整體,且研究結(jié)果尚不一致[27,28]。越來越多的證據(jù)表明,杏仁核是一個在結(jié)構(gòu)和功能上都非常復(fù)雜的異構(gòu)體,每個亞區(qū)發(fā)揮著不同的作用[29]。它包含多個解剖分區(qū),在認(rèn)知和情感功能的調(diào)節(jié)中發(fā)揮不同的作用[30],其中中央內(nèi)側(cè)區(qū)是其最常見且重要的分區(qū)之一[31]。迄今為止,關(guān)于杏仁核特定亞區(qū)結(jié)構(gòu)與焦慮水平的相關(guān)性研究尚為缺乏。在一項(xiàng)廣泛性焦慮癥患者的研究中,患者右側(cè)中央內(nèi)側(cè)核亞區(qū)體積顯著增加,同時中央內(nèi)側(cè)核的連接模式明顯低于健康對照組[32]。一項(xiàng)針對兒童的研究表明,自我報(bào)告焦慮水平較高的兒童,其杏仁核體積較小。隨著年齡的增長,杏仁核體積和焦慮之間的負(fù)相關(guān)逐漸減弱[33]。這與本研究結(jié)果一致,即基線左側(cè)中央核和內(nèi)側(cè)核亞區(qū)體積與大流行前后的焦慮狀態(tài)變化呈負(fù)性相關(guān)。表明杏仁核亞區(qū)中的中央核和內(nèi)側(cè)核在焦慮行為機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。中央核亞區(qū)是杏仁核的信息輸出部位[34],也是焦慮癥神經(jīng)環(huán)路的關(guān)鍵腦區(qū)[35]。它的谷氨酸活性被認(rèn)為在焦慮行為中發(fā)揮了重要作用[36]。也有研究證明,可溶性環(huán)氧化物水解酶(sEH)參與調(diào)節(jié)焦慮行為的神經(jīng)環(huán)路,而sEH表達(dá)于中央核神經(jīng)元[37]。杏仁核內(nèi)側(cè)核是參與焦慮反應(yīng)中神經(jīng)肽P物質(zhì)表達(dá)的關(guān)鍵腦區(qū)[38],而神經(jīng)肽P物質(zhì)與焦慮密切相關(guān),該物質(zhì)及其神經(jīng)激肽-1 (NK1)受體已被認(rèn)為是新的抗焦慮治療的可能靶點(diǎn)。本研究從亞區(qū)角度為杏仁核調(diào)控焦慮反應(yīng)提供了精細(xì)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ),也進(jìn)一步佐證了杏仁核中央核和內(nèi)側(cè)核亞區(qū)在焦慮障礙神經(jīng)機(jī)制中起著重要作用。

本研究只在女性中觀察到了杏仁核亞區(qū)體積與大流行相關(guān)的焦慮變化率的關(guān)系。這與現(xiàn)有研究一致,即COVID-19大流行對女性造成的壓力和焦慮程度高于男性[39-41]。在COVID-19大流行期間,女性是公眾焦慮程度增高的風(fēng)險(xiǎn)因素之一[42,43]。這可能是由于女性心理相對較脆弱和敏感,更易受到外部壓力和被感染等不確定性因素的影響。這也提示,在后期的隨訪研究中需要對女性個體給予更多的關(guān)注和心理指導(dǎo),以緩解新冠肺炎引起的心理困擾。

本研究存在一些局限性。首先,納入的被試都是健康年輕人,可能無法代表普通大眾的心理水平。在以后的研究中將會進(jìn)一步評估一般人群及特定人群如一線醫(yī)護(hù)人員等健康個體的預(yù)測效度。其次,研究對象樣本量較小,可能會遺漏其他腦區(qū)結(jié)構(gòu)或功能的一些顯著結(jié)果。今后還需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行深入研究。最后,雖然我們具有嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)以確保參與者沒有精神疾病、重大身體健康問題或未確診為COVID-19,但在大流行期間缺乏明確診斷可能會對結(jié)果的推斷產(chǎn)生一些潛在影響。