［摘 要］ 腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF） 是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白家族的重要成員之一，主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對(duì)神經(jīng)元的生長(zhǎng)、分化、成熟、存活及損傷后修復(fù)有重要的作用。 BDNF 亦在氣道及肺組織中表達(dá)， BDNF 不僅在阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS） 間歇低氧所致的認(rèn)知功能障礙和神經(jīng)損傷中具有潛在價(jià)值和意義，而且還參與調(diào)節(jié)慢性阻塞性肺疾病、哮喘、肺纖維化以及肺癌等呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展。本文就 BDNF 在呼吸系統(tǒng)疾病中的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，為其臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

［關(guān)鍵詞］ 腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子；阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征；呼吸系統(tǒng)疾病 doi：10.3969/j. issn.1674-7593.2023.01.022

Research Status of Brain - derived Neurotrophic Factor in Respiratory Diseases Kai Jinj un1 ， Liu Weiying1 ， 2**

1 The First School of Clinical Medicine ， Lanzhou University ， Lanzhou 730000;2 Department of Respiratory and Critical Care Medicine ， The First Hospital of Lanzhou University ， Lanzhou 730000

** Corresponding author ： Liu Weiying ， email： lwy70828@126. com

[Abstract] Brain - derived neurotrophic factor （BDNF） is an important member of the neurotrophic protein family which is mainly found in the central nervous system （CNS） and plays a pivotal role in neuronal growth ， differentiation ， maturation and repair after inj ury. BDNF has also been found in airway and lung tissues . It has potential value and significance not only in cognitive dys- function and neurological damage caused by intermittent hypoxia in obstructive sleep apnea syndrome （OSAS） ， but also in regulating the development of respiratory diseases such as chronic obstructive pulmonary disease ， asthma ， pulmonary fibrosis and lung cancer. This article reviews the research status of BDNF in respiratory diseases in order to provide a references for its clinical application.

[Key words] Brain - derived neurotrophic factor; Obstructive sleep apnea syndrome; Respiratory diseases

呼吸系統(tǒng)疾病種類(lèi)繁多，發(fā)病率和死亡率高，隨著人口老齡化、吸煙等加重[1]。腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（Brain - derived neurotrophic factor ， BDNF） 主要在腦組織表達(dá)，參與神經(jīng)元的生長(zhǎng)、分化、成熟及損傷后再修復(fù)。近年來(lái)亦被發(fā)現(xiàn)在肺臟和氣道中表達(dá)，其外周水平與呼吸系統(tǒng)疾病密切相關(guān)。 BDNF 可能是阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征 （ Obstructive sleep apnea syndrome ， OSAS）發(fā)病機(jī)制的重要因素，且可參與氣道的過(guò)敏性炎癥及纖維化，并在肺癌的分期及不良預(yù)后中起重要作用。本文就 BDNF 在呼吸系統(tǒng)疾病的生理及病理作用進(jìn)行綜述。

1 BDNF 概述

BDNF 是從豬腦提取液中分離純化的一種堿性蛋白質(zhì)[2]。機(jī)體首先合成腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子前體（ Precursor of brain - derived neurotrophic factor ，proBDNF） ， 繼而在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體內(nèi)經(jīng)修飾和切割，形成成熟的 BDNF （Mature BDNF ， mBDNF） 而被分泌釋放[3]。 BDNF 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中分布最多，主要由海馬和皮質(zhì)區(qū)的神經(jīng)元產(chǎn)生，而外周的神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞以及受損血管內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞、骨骼肌和免疫細(xì)胞也可生成[4]。血清和腦皮質(zhì) BDNF 水平呈正相關(guān)，提示血清 BDNF 水平可以一定程度上反映腦組織 BDNF 水平。血清 BDNF 水平與性別無(wú)關(guān)，與年齡、體質(zhì)量指數(shù)、膽固醇水平以及血小板數(shù)量呈正相關(guān)[5]。血小板可儲(chǔ)存 BDNF 并在激動(dòng)劑作用下再次釋放，可能是血清 BDNF 的主要來(lái)源。此外， BDNF 的表達(dá)與其他神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（Neurotrophins ， NTs ）、性激素、糖皮質(zhì)激素和炎癥等細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有著錯(cuò)綜復(fù)雜的聯(lián)系[6]。 BDNF 主要通過(guò)與其高親和力受體，即酪氨酸蛋白激酶受體 B （ Tyrosine kinase receptor B ， TrkB） 結(jié)合，調(diào)節(jié)突觸傳遞及可塑性，并在神經(jīng)元的生長(zhǎng)、分化、成熟及損傷后修復(fù)中發(fā)揮作用。此外， BD- NF 對(duì)情緒、認(rèn)知以及氣道的急慢性炎癥、肺部腫瘤的分化和侵襲也具有重要意義[7-8]。

2 BDNF 與呼吸系統(tǒng)疾病

2.1 BDNF 與 OSAS

OSAS 是一種常見(jiàn)的睡眠呼吸紊亂疾病，肥胖及神經(jīng)肌肉損傷是其重要的發(fā)病危險(xiǎn)因素，?？梢l(fā)一定程度的認(rèn)知功能損害。多導(dǎo)睡眠圖是其主要的診斷手段，持續(xù)性正壓通氣 （ Positive airway pressure ventilation ， CPAP） 是成人 OSAS 首選治療方式。 OSAS 患者血清 BDNF 水平較健康對(duì)照組升高，且其水平與氧減飽和指數(shù)（ Oxygen desatura- tion index ， ODI） 呈正相關(guān)，也與蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（ Montreal cognitive assessment ， MoC a ） 評(píng)分呈正相關(guān)[9-10]。提示 BDNF 可保護(hù) OSAS 間歇低氧所致認(rèn)知功能損害。血清 BDNF 在進(jìn)食障礙疾病患者中顯著降低[11]。提示其可能通過(guò)介導(dǎo)攝食、肥胖而在 OSAS 發(fā)展中發(fā)揮作用。 BDNF 在鼾癥和 OSAS 患者的上呼吸道肌肉中表達(dá)上調(diào)，推測(cè)其可能參與神經(jīng)肌肉損傷的修復(fù)[12]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，美托洛爾能有效預(yù)防比格犬慢性 OSAS 模型中海馬區(qū)和前額葉皮質(zhì)的樹(shù)突萎縮，并可逆轉(zhuǎn) BDNF 的減少，提示其可能通過(guò) BDNF/TrkB 信號(hào)通路參與對(duì) OSAS 的神經(jīng)保護(hù)作用，并可能成為預(yù)防 OSAS 的策略之一[13]。接受第一夜 CPAP 治療的 OSAS 患者其血清 BDNF 顯著降低，經(jīng)過(guò)3個(gè)月 CPAP 治療后血清 BDNF 升高，但仍顯著低于基線水平[14]。而 另一項(xiàng)研究則表明，在經(jīng)過(guò)3個(gè)月的 CPAP 治療后， OSAS 患者血清 mBDNF 水平明顯下降，而 proBDNF 水平無(wú)明顯變化[4]。提示 CPAP 降低血清 mBDNF 水平這一過(guò)程可能并不依賴(lài)于 proBDNF 向 mBDNF 的轉(zhuǎn)化。丁苯酞可通過(guò)提高 BDNF 水平從而改善老年 OSAS 患者的認(rèn)知障礙，且聯(lián)合應(yīng)用丁苯酞及 CPAP 較單獨(dú)治療效果更明顯[15]。

2.2 BDNF 與慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾病（Chronic ob structive pulmo- nary disease ， COPD） 是一種以持續(xù)性氣流受限為主要特征的慢性炎癥性疾病，常伴有肺功能及活動(dòng)下降，并容易合并焦慮和抑郁。在急慢性炎癥中， BDNF 可以增強(qiáng)氣道平滑肌細(xì)胞的數(shù)量和功能，并 參與氣道高反應(yīng)性和咳嗽， BDNF 已被證明是 COPD 的重要生物標(biāo)志物之一。與正常對(duì)照組相比， COPD 模型組大鼠血清及海馬區(qū) BDNF 表達(dá)水平明顯升高[16]?？赡芘c圣喬治呼吸問(wèn)卷 （ St George’s respiratory questionnaire ， SGRQ） 評(píng)分相 關(guān)。 BDNF 與第1秒用力呼氣容積、6分鐘步行試驗(yàn)結(jié)果和病情加重的頻率相關(guān)[17]。運(yùn)動(dòng)可以上調(diào)血清 BDNF 水平而對(duì)精神癥狀產(chǎn)生有益影響，但對(duì)于 COPD 患者，運(yùn)動(dòng)反而顯著降低 BDNF 水平，盡管這種影響可能在整體干預(yù)后被消除[18]。鳶尾素可促進(jìn) BDNF 的合成，并且其血清水平與 COPD 患者情緒障礙的嚴(yán)重程度相關(guān)[19]?？傊?BDNF 是 COPD 發(fā)病過(guò)程中的重要因素，與 COPD 嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，通過(guò)對(duì) BDNF 水平的調(diào)節(jié)及抗抑郁治療可能有助于改善 COPD 患者的生活質(zhì)量及預(yù)后。

2.3 BDNF 與哮喘

哮喘是發(fā)病率很高的慢性氣道炎癥疾病，神經(jīng)及免疫機(jī)制參與其發(fā)病過(guò)程，而 BDNF 作為連接兩者的橋梁可能是哮喘重要的致病機(jī)制。變異性哮喘小鼠模型中肺泡灌洗液（Bronchoalveolar lavage flu- id ， BALF） BDNF 的水平明顯升高，并與局部神經(jīng)元反應(yīng)性增高及氣道功能失常有關(guān)[20]。在大鼠哮喘模型中，肺組織內(nèi) BDNF 表達(dá)亦明顯高于對(duì)照組，并與氣道厚度呈正相關(guān)，布地奈德的干預(yù)可降低其肺內(nèi)表達(dá)水平[21]。 BDNF 在哮喘患者痰液中升高，且與氣道高反應(yīng)性和哮喘嚴(yán)重程度相關(guān)，并增強(qiáng)炎癥對(duì)氣道收縮性的影響。 BDNF 可以分別通過(guò)增加氣道平滑?。ˋirway smooth muscle ， ASM） 細(xì)胞內(nèi)的 Ca2+ ， 調(diào)節(jié) ASM 細(xì)胞增殖及胞外基質(zhì)形成，影響氣道收縮性和氣道重塑[22]。而外源性 BDNF 可以增加細(xì)胞外基質(zhì)的生成和沉積，表現(xiàn)為增加膠原Ⅰ或Ⅲ的表達(dá)和基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix metalloprotei-nase ， MMP）2和9的活性[23]。香煙或促炎因子如腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factor ， TNF） -α可通過(guò)調(diào)節(jié)哮喘相關(guān)的順勢(shì)受體電位通道（Transient receptor potential channel ， TRPC） 3的激活而增強(qiáng)體外培養(yǎng)的 ASM 細(xì)胞對(duì) Ca2+依賴(lài)性 BDNF 的分泌過(guò)程[24]。而雌激素和睪酮可以通過(guò)人 ASM 細(xì)胞的 cAMP - Epac 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和（或）突觸體相關(guān)蛋白（ Synaptosome associated protein ， SNAP） 25兩 種可能的機(jī)制抑制 BDNF 分泌[25]?？?BDNF 抗體干預(yù)哮喘大鼠可以顯著降低哮喘癥狀和氣道高反應(yīng) [26]。氯吡格雷可以降低哮喘患者 BDNF 水平，減輕哮喘癥狀，并縮短哮喘的緩解時(shí)間。此外，規(guī) 范化糖皮質(zhì)激素吸入可降低 BDNF 水平，治療哮喘[27]?？傊?BDNF 在哮喘中水平升高，并與氣道高反應(yīng)性和氣道功能密切相關(guān)，可以通過(guò)影響 ASM 細(xì)胞的增殖及胞外基質(zhì)的分泌參與氣道收縮和重塑，可作為哮喘發(fā)病、監(jiān)測(cè)和治療指標(biāo)。

2.4 BDNF 與肺纖維化

特發(fā)性肺纖維化患者 BDNF 及 TrkB 在成纖維細(xì)胞豐富區(qū)呈強(qiáng)染色，與對(duì)照組相比， BDNF 促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖[28]。 TrkB 在博萊霉素誘導(dǎo)的纖維化小鼠和特發(fā)性肺纖維化患者中亦呈高表達(dá)。BDNF 與 TrkB 結(jié)合后激活 Twist - Snail 信號(hào)軸，促進(jìn)上皮－ 間充質(zhì)轉(zhuǎn)化 （ Epithelial - mesenchymal transition ， EMT） ， 抑制 BDNF 與 TrkB 結(jié)合，則可抑制依賴(lài) EMT 的肺纖維化[29]。 BDNF 還可以作為重要的炎癥介質(zhì)參與肺重塑。促纖維化的腫瘤生成因子（Tumor generating factor ， TGF） -β1可以促進(jìn) TrkB 表達(dá)，升高的 TrkB 水平可能通過(guò)促增殖作用進(jìn)一步促進(jìn)纖維化的形成[6]。

2.5 BDNF 與肺腫瘤

BDNF 、TrkB 在非小細(xì)胞肺癌 （ Non - smallcell lung cancer ， NSCLC） 組織中高度表達(dá)，并與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、 TNM 分期及 NSCLC 的不良預(yù)后呈正相關(guān)，與 BDNF 、 TrkB 的單獨(dú)表達(dá)相比較，兩者的共表達(dá)，其預(yù)后更差[30-32]。轉(zhuǎn)錄因子 STAT3可以調(diào)節(jié) BDNF 的表達(dá)，后者又可以在反饋環(huán)中控制 STAT3的活性，從而提高 BDNF 的表達(dá)并激活 TrkB ， 參與下游信號(hào)通路如 PI3K - AKT 而促進(jìn) NSCLC 的增殖、擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移[33]。 TrkB 可能是一種潛在的細(xì)胞侵襲調(diào)節(jié)因子，抑制 TrkB 是控制 NSCLC 轉(zhuǎn)移的一個(gè)可能治療靶點(diǎn)。微 RNA miR -496可通過(guò) BDNF 介導(dǎo)的 PI3K - AKT 信號(hào)通路靶向抑制 NSCLC 的生長(zhǎng)[34]。反義 BDNF 的過(guò)表達(dá)可以通過(guò)抑制 NSCLC 生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)[35]。 BDNF - TrkB 信號(hào)通路也與肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（ Large cell neuroendocrine carcinoma ， LC - NEC） 的侵襲性和進(jìn)展有關(guān)，并可能是 LCNEC 潛在的治療靶點(diǎn)[36]。在小鼠的 LCNEC 異種移植模型中， TrkB 抑制劑 k252 a 可明顯抑制 LCNEC 的腫瘤體積、 MMP 的表達(dá)和胸膜內(nèi)播散，具有抗腫瘤和預(yù)防復(fù)發(fā)的作用。BDNF 在肺鱗癌和腺癌中也呈過(guò)表達(dá)，并可能在兩者的發(fā)生中起決定性作用[37]。 BDNF 與各種類(lèi)型的肺癌的生長(zhǎng)、侵襲和不良預(yù)后密切相關(guān)，未來(lái) BDNF 基因調(diào)控及抑制策略可能是其重要的治療靶點(diǎn)。

3 結(jié)語(yǔ)

BDNF 是一種功能多樣的蛋白，其表達(dá)水平與多種呼吸系統(tǒng)疾病如 OSAS 、肺纖維化、 COPD 、哮喘、肺腫瘤等的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。 BDNF 水平與 OSAS 的關(guān)系可能有待進(jìn)一步的確定，但其神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)已被證實(shí)。在氣道急慢性炎癥相關(guān)的疾病如 COPD 及哮喘中， BDNF 升高可能與疾病的嚴(yán)重程度、纖維化和重塑呈正相關(guān)，抑制其可能成為肺癌的潛在治療靶點(diǎn)。后續(xù)可以研究 BDNF 及 TrkB 的基因表達(dá)調(diào)控，激動(dòng)劑或抑制劑的靶向效應(yīng)，尋找應(yīng)用于臨床安全有效的 BDNF 及相關(guān)藥物。

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（ 2022-05 -19收稿）