［摘 要］ 阿爾茨海默?。ˋD） 是一種不可逆的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其發(fā)病機(jī)制與腸道菌群失衡密切相關(guān)，且腸道菌群失衡可影響 AD 的病理進(jìn)程與嚴(yán)重程度。隨著微生物－腸－腦軸理論的提出，越來(lái)越多的研究證實(shí)腸道菌群及其代謝產(chǎn)物可能引起 AD 患者的神經(jīng)炎癥和免疫系統(tǒng)失調(diào)。本文圍繞腸道菌群與 AD 的關(guān)系以及通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群治療 AD 的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為微生物－腸－腦軸與 AD 病理機(jī)制關(guān)系的深入研究提供參考資料。

［關(guān)鍵詞］ 微生物－腸－腦軸；阿爾茨海默?。荒c道菌群

doi：10.3969/j. issn.1674-7593.2023.01.020

Research Progress on the Correlation between Microbiota - gut - brain Axis and Alzheimer’s Disease

Ding Hongli 1 ， Diwu Yongchang2**，Liu Qi2 ， Zhou Yuan2

1 Department of Tradition Chinese Medicine ， The first Clinical College of Shaanxi University of Chinese Medicine ， Xianyang 712000;

2 Discipline Innovation Team of Shaanxi University of Chinese Medicine for Traditional Chinese Medicine on Prevention and Treatment of Neurodegenerative Disease ， Xianyang 712046

** Corresponding author ： Diwu Yongchang ， email： diwuyongchang@126. com

[Abstract] Alzheimer's disease （AD） is an irreversible degenerative disease of the central nervous system. The pathogene- sis of AD is closely related to the imbalance of intestinal microbiota ， and the imbalance of intestinal microbiota may affect the patholog- ical process and severity of AD . With the microorganism - gut - brain axis theory proposed ， more and more studies have confirmed that intestinal microbiota and its metabolites may cause neuroinflammation and immune system disorders in patients with AD . This arti-cle focuses on the relationship between intestinal microflora and AD ， and the current treatment of AD by regulating intestinal microflo- ra ， which may provide more references for revealing the pathological mechanism of AD related to microorganism - gut - brain axis .

[Key words] Gut - brain axis; Alzheimer disease; Gut microbiota

阿爾茨海默?。?Alzheimer’s disease ， AD） 是一種以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主要臨床表現(xiàn)，伴有不同程度的運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言和人格等多方面異常的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。 AD 是老年人群中最常見(jiàn)的癡呆類型，占所有癡呆的60%～80%[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)， AD 已成為心臟病、卒中、癌癥后的第4位老年人致死性疾病[2]。 AD 的發(fā)病主要和年齡、環(huán)境、遺傳及生活方式相關(guān)。 AD 的神經(jīng)退行性變是多因素協(xié)同，如微生物－腸－腦軸（Microbial - gut - brain axis ， MGBA）、β-淀粉樣蛋白（ Amy- loid -β， Aβ） 假說(shuō)、 tau 蛋白形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)（Neurofibrillary tangles ， NFT） 假說(shuō)、炎癥學(xué)說(shuō)、細(xì)胞死亡和神經(jīng)元凋亡[3-4]。目前尚無(wú)有效治療措施，綜合治療方案可減輕病情，延緩發(fā)展。 MGBA 與 AD 密切相關(guān)，可能進(jìn)一步闡明 AD 發(fā)病機(jī)制，為治療 AD 帶來(lái)新曙光。

1 MGBA 的定義及作用

MGBA 是指腸道菌群、腸道與中樞神經(jīng)系統(tǒng)（Central nervous system ， CNS） 的雙向交流系統(tǒng)。腸道菌群與大腦通過(guò)免疫系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)等方式進(jìn)行交流[5]。主要有以下5種方式：①免疫調(diào)節(jié)通路。腸黏膜組織被認(rèn)為是人體最大、最重要的免疫器官，占人體免疫系統(tǒng)的70%～ 80%[6]。是對(duì)抗外來(lái)病原體的重要防御屏障。大量微生物在腸黏膜組織中定植，其產(chǎn)生的免疫炎癥信號(hào)可能通過(guò)迷走神經(jīng)傳入大腦，激活中樞免疫調(diào)節(jié)，進(jìn)而參與疾病調(diào)控。同時(shí)，下丘腦－垂體－腎上腺軸 （ Hypothalamic - pituitary - adrenal axis ， HPA ）功能亢進(jìn)可引起皮質(zhì)醇增多，從而激活腸道炎癥反應(yīng)，促炎因子分泌增加，它們通過(guò)血腦屏障進(jìn)入大腦，從而引起大腦神經(jīng)免疫反應(yīng)，參與疾病調(diào)控[7]。②神經(jīng)內(nèi)分泌通路。 HPA 不僅是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要組成部分，而且也是腸與腦之間交流的主要途徑。應(yīng)激狀態(tài)下 HPA 被激活，導(dǎo)致腸道微生物和腸道功能改變。此外，腸道內(nèi)含20多種神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，它們構(gòu)成人體最大的內(nèi)分泌器官。③神經(jīng)通路。腸壁上分布著大量腸神經(jīng)，腸道信息可通過(guò)腸神經(jīng)和迷走神經(jīng)上行傳遞給大腦，同時(shí)，大腦也可通過(guò)迷走神經(jīng)下行影響腸道功能。刺激迷走神經(jīng)可增加海馬神經(jīng)發(fā)生，并調(diào)節(jié)焦慮和抑郁相關(guān)的 CNS 區(qū)域中去甲腎上腺素、5-羥色胺（5- hydroxytryptamine ， 5- HT）和多巴胺的分泌，還增加海馬腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)，改善動(dòng)物模型中的抑郁行為[8-9]。④腸道菌群代謝物。腸道菌群源性代謝產(chǎn)物可直接或間接協(xié)調(diào)宿主反應(yīng)，調(diào)節(jié)大腦功能[10]。短鏈脂肪酸（Short chain fatty acid ， SCFAs ）鹽在調(diào)節(jié)宿主免疫和代謝方面具有重要作用。氨基酸及其代謝物，5- HT 、色氨酸，可與神經(jīng)元相互作用[11]。神經(jīng)遞質(zhì)，如γ-氨基丁酸（ Gamma - aminobutyric acid ， GABA）、兒茶酚胺等可調(diào)節(jié)腸道微生物與宿主相互作用。⑤腸黏膜屏障和血腦屏障。兩者是宿主的天然保護(hù)屏障，被破壞后通透性增加，有害成分入腦，最終導(dǎo)致疾病的發(fā)生。

2 MGBA 與 AD 相關(guān)性

2.1 AD 患者或動(dòng)物模型腸道菌群的變化

共生微生物群改變和致病性微生物感染是 AD 的潛在病因。 AD 患者糞便中的微生物數(shù)量減少，厚壁菌和放線菌數(shù)量減少，類桿菌數(shù)量增加，而厚壁菌中反芻菌科、土桿菌和梭菌科的數(shù)量都較 少[12]。人淀粉樣前體蛋白（ Amyloid precursor pro- tein ， APP）/突變型人早老素1 （ Presenilin ， PS1）雙轉(zhuǎn)基因小鼠與健康野生型（ wild type ， WT） 小鼠相比，腸道菌群組成發(fā)生了顯著變化[13]。與 WT 小鼠相比， APP/PS1小鼠的腸道微生物群多樣性減少， SCFAs 水平降低。說(shuō)明腸道菌群改變會(huì)影響 APP/PS1小鼠的幾種代謝途徑（如 Aβ淀粉樣變性、外周炎癥和胰島素抵抗），可能導(dǎo)致認(rèn)知缺陷、 Aβ沉積和腸道菌群異常[14]。這些研究強(qiáng)調(diào)了腸道微生物通過(guò)代謝和免疫途徑促進(jìn) AD 進(jìn)展中神經(jīng)炎癥作用。

2.2 MGBA 促進(jìn) Aβ積累和 tau 蛋白過(guò)度磷酸化

腦和腸道之間雙向通訊的紊亂可能導(dǎo)致神經(jīng)炎癥。腸道菌群釋放大量脂多糖 （ Lipopolysaccha- ride ， LPS）、 Aβ和其他促炎分子，從腸道泄露，在全身和大腦積累，可能導(dǎo)致炎癥變化和 AD [15]。小鼠腹腔反復(fù)注射 LPS ， 可增加海馬 Aβ積累和 tau 蛋白過(guò)度磷酸化，并降低認(rèn)知功能[16]。使用 AT180抗體（對(duì)應(yīng)于 tau 蛋白的 Thr231位點(diǎn)的過(guò)度磷酸化，代表早期 tau 蛋白的病理改變）以及 AT8抗體（對(duì)應(yīng)于 tau 蛋白的 Ser202/Thr205位點(diǎn)的過(guò)度磷酸化，代表晚期 tau 蛋白的病理改變），發(fā)現(xiàn)糞菌移植（ Fecal microbiota transplantation ， FMT） 可顯著降低 ADLPAPT 轉(zhuǎn)基因小鼠（AD 模型小鼠）中成對(duì)螺旋狀 tau 蛋白的含量[17]。當(dāng)人腦細(xì)胞暴露于脆弱雙歧桿菌衍生的 LPS 時(shí)，會(huì)導(dǎo)致核因子-κB （Nuclear factor kappa - B ， NF -κB） 表達(dá)和促炎因子增加，引發(fā)神經(jīng)退行性變[18]。推測(cè)腸道菌群釋放的功能性 Aβ通過(guò)交叉接種、激發(fā)先天免疫和激活神經(jīng)炎癥觸發(fā)神經(jīng)元蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊[19]。

2.3 MGBA 可能導(dǎo)致外周免疫細(xì)胞浸潤(rùn)大腦

隨著 AD 患者腸道菌群失衡，腸黏膜屏障通透性增加，特定細(xì)菌、某些氨基酸（如苯丙氨酸和異亮氨酸）和外周免疫細(xì)胞（如中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞）浸潤(rùn)大腦，血腦屏障通透性增加，誘發(fā)大腦炎癥。 AD 患者外周免疫細(xì)胞減少，其中包括淋巴細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞[20]。淋巴細(xì)胞與 Aβ沉積增加呈負(fù)相關(guān)[21]。淋巴細(xì)胞有助于清除 Aβ在大腦中的積累。在 AD 小鼠中， B 淋巴細(xì)胞分泌的免疫球蛋白 IgG 可結(jié)合小膠質(zhì)細(xì)胞 Fc 受體并誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬 Aβ[22]。嗜酸性粒細(xì)胞水平升高與 Aβ病理性增加有關(guān)[21]。一方面，嗜酸性粒細(xì)胞可以破壞輔助性 T 淋巴細(xì)胞 Th1/Th2的平衡，參與免疫穩(wěn)態(tài)，釋放多種細(xì)胞因子，包括腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素（Interleukin ， IL） -4、 IL -6和 IL -10[23]。 IL -4對(duì) Th2細(xì)胞分化至關(guān)重要，增加的 Th2細(xì)胞可通過(guò) Th1抑制干擾素-γ的產(chǎn)生[24]。此外，嗜酸性粒細(xì)胞表達(dá)的吲哚胺2 ， 3- 雙加氧酶催化色氨酸分解為犬尿氨酸，從而抑制 Th1細(xì)胞增殖并促進(jìn)其凋亡[25]。因此，嗜酸性粒細(xì)胞增多可能通過(guò)抑制 Th1介導(dǎo)的腦實(shí)質(zhì) Aβ清除。另一方面，抑制 IL -10可改善小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用，減少 Aβ負(fù)荷[24]。

3 調(diào)節(jié)腸道菌群防治 AD

3.1 益生菌或益生元通過(guò) MGBA 防治 AD

益生菌是對(duì)人體健康有益的細(xì)菌，益生元是這些細(xì)菌的“食物”，可促進(jìn)某些益生菌的生長(zhǎng)[26]。乳酸菌和雙歧桿菌等益生菌和益生元發(fā)揮抑制神經(jīng)炎癥的作用，而急慢性神經(jīng)炎癥是 Aβ積累和 AD 進(jìn)展的關(guān)鍵因素之一[27]。人腸道來(lái)源的乳酸桿菌和雙歧桿菌增加了 GABA 水平，益生菌混合物可以改善 AD 患者的認(rèn)知能力[28]。補(bǔ)充短雙歧桿菌 A1可對(duì)有記憶問(wèn)題的老年人的認(rèn)知功能產(chǎn)生有利影響[29]。益生元巴戟天寡糖通過(guò)維持宿主微生物群落的多樣性和穩(wěn)定性，改善 AD 小鼠模型行為和氧化應(yīng)激狀態(tài)[30]。在轉(zhuǎn)化仔豬模型中證明早期服用膳食益生元對(duì)認(rèn)知和神經(jīng)有益，且血液中的丁酸水平升高，海馬體中的丁酸水平降低[31]。說(shuō)明攝入益生元和益生菌及其他營(yíng)養(yǎng)素，能改善 AD 患者的認(rèn)知能力，降低 AD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。這些影響可能是由腸道菌群的恢復(fù)引起的，也可能是由與 AD 相關(guān)的其他發(fā)病機(jī)制引起的。

3.2 FMT 通過(guò) MGBA 防治 AD

FMT 是指將糞便微生物群從健康供體移植到患者或患病動(dòng)物，重建健康腸道微生物群以改善神經(jīng)功能缺損的治療方法?；谙礈炀阂浦布夹g(shù)（Washed microbiota transplantation ， WMT） 可提供豐富微生物群，減少病毒、減少促炎物質(zhì)類型和數(shù)量，并且 WMT 量化和質(zhì)控移植的洗滌菌群提高了臨床治療安全性[32]。將常規(guī)飼養(yǎng)- APP/PS1小鼠糞菌移植給無(wú)菌（ Germ free ， GF） - APP/PS1小鼠增加了后者的大腦 Aβ沉積，而將 WT 小鼠糞菌移植給 GF - APP/PS1小鼠， GF - APP/PS1小鼠大腦 Aβ水平增加不顯著[13]。 FMT 在 AD 小鼠模型中展示了作為治療 AD 的潛在作用，來(lái)自 WT 小鼠的 FMT 恢復(fù)了 APP/PS1小鼠的腸道菌群和糞便 SC - FAs 水平，改善了 AD 小鼠模型的認(rèn)知缺陷，減少了 Aβ40和 Aβ42的大腦蓄積，減少了 tau 蛋白磷酸化和炎癥標(biāo)志物（COX -2和 CD11b） 水平，增 加了突觸后 PSD -95蛋白和突觸蛋白 I 的表達(dá)，還 觀察到 SCFAs 可調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的成熟和功能[33]。

3.3 甘露特鈉靶向 MGBA 防治 AD

甘露特鈉 （ Sodium oligomannate ， GV -971）是一種基于調(diào)控 MGBA ， 降低大腦中 Aβ沉積和 tau 蛋白過(guò)度磷酸化，改善全身及中樞神經(jīng)系統(tǒng)微環(huán)境，調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)炎癥，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用的新型抗 AD 藥物。3期臨床試驗(yàn)表明，該藥物可逆轉(zhuǎn)輕中度 AD 患者的認(rèn)知障礙[34]。 GV -971的治療效果主要是重建腸道微生物群，降低糞便和血液中苯丙氨酸和異亮氨酸的濃度，并減少大腦中與 Th1相關(guān)的神經(jīng)炎癥[35]。

4 問(wèn)題與展望

腸道菌群可通過(guò) MGBA 影響 AD 的發(fā)病，腸道菌群紊亂可加重 AD 患者癥狀，通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群治療 AD 是一種行之有效的方法。衰老會(huì)改變腸道微生物區(qū)系數(shù)量和種類，通過(guò) Aβ、LPS 和其他內(nèi)毒素破壞生理屏障，進(jìn)而引起炎癥，導(dǎo)致胃腸道紊亂、全身炎癥、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)元損傷和死亡，從而引發(fā) AD 。 MGBA 存在雙向調(diào)節(jié)，但機(jī)制尚未澄清。

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（2022-06-15收稿）