余鳳嬌，陳倩文

（上海市第六人民醫(yī)院海口醫(yī)院·海南省?？谑泄强婆c糖尿病醫(yī)院，海南 ?？?570300）

糖尿病腎?。―N）是糖尿病患者常見(jiàn)并發(fā)癥，發(fā)病率為20%～30%，是導(dǎo)致終末期腎病的重要原因［1］。由于糖尿病患者血糖紊亂，患者機(jī)體處于微炎癥、應(yīng)激狀態(tài)，造成腎纖維化或腎功能下降，最終發(fā)展為DN［2］。早期干預(yù)治療有助于延緩DN病情進(jìn)展，挽救殘余腎功能，提高患者生存質(zhì)量。替米沙坦是臨床治療早期DN的一線藥物，具有降血壓、抗炎效果，能改善糖尿病患者內(nèi)皮功能，抑制腎小球硬化進(jìn)程，發(fā)揮腎臟保護(hù)作用［3］，一定程度緩解DN患者的臨床癥狀，但其作用靶點(diǎn)、機(jī)制單一，療效存在個(gè)體差異，部分患者單用療效不佳［4］。司美格魯肽是一種新型降糖藥物，能通過(guò)激活胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體促進(jìn)胰島素分泌，控制血糖［5］。有研究報(bào)道，司美格魯肽在減重、控糖、改善血脂及抗動(dòng)脈硬化等方面有良好作用［6-7］，但對(duì)DN患者腎功能的保護(hù)作用尚不清楚。目前，司美格魯肽主要用于二甲雙胍等藥物治療血糖控制不佳的糖尿病患者，改善高血糖、高血脂的同時(shí)誘發(fā)低血糖風(fēng)險(xiǎn)極低，且可降低微血管病變、心血管損害等并發(fā)癥的發(fā)生率［8-9］，但對(duì)DN治療效果的研究較少。本研究中探討了司美格魯肽聯(lián)合替米沙坦治療早期DN的臨床療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床確診為DN［10］；年齡30～75歲；臨床資料完整；依從性良好。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)為hkgt20210115），患者簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：腎外傷、腎結(jié)石等其他原因所致腎臟損傷；心、肝、肺等臟器功能障礙；合并急性感染、心血管疾病、自身免疫疾病、血液疾病、惡性腫瘤；神經(jīng)系統(tǒng)疾病、精神或智力障礙；近2 個(gè)月內(nèi)服用過(guò)可能影響研究結(jié)果的藥物；對(duì)研究藥物過(guò)敏或存在禁忌證。

病例選擇與分組：選取我院2021 年6 月至2022 年6 月收治的早期DN 患者90 例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各45 例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=45）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（n=45）

1.2 方法

所有患者均予低脂、低鹽飲食，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，注射胰島素或口服降糖藥，控制血壓、血脂等常規(guī)干預(yù)。對(duì)照組患者口服替米沙坦片（天津華津制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051847，規(guī)格為每片40 mg），每次40 mg，每日1 次。觀察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用司美格魯肽注射液（Novo Nordisk A/S，國(guó)藥準(zhǔn)字SJ20210014，規(guī)格為每支1.34 mg/ mL，1.5 mL ＜預(yù)填充注射筆＞）皮下注射，初始劑量每次0.25 mg，每周1次；4周后增至每次0.5 mg，每周1次。兩組患者均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：抽取患者治療前后空腹靜脈血及餐后2 h外周血，檢測(cè)空腹血糖（FBG）、餐后2 h 血糖（2 hPG）及糖化血紅蛋白（HbA1C）含量。采集治療前后靜脈血3 mL，離心（轉(zhuǎn)速為2 500 r/min）10 min，取血清，采用生化分析儀測(cè)定腎功能指標(biāo)血尿素氮（BUN）、肌酐（SCr）水平，計(jì)算估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）。取以上血清標(biāo)本，采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法測(cè)定炎性因子白細(xì)胞介素6（IL - 6）、腫瘤壞死因子- α（TNF - α）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）水平。

療效判定［11］：顯效，臨床癥狀基本緩解，F(xiàn)BG ＜7.2 mmol/ L，尿微白蛋白/ 肌酐（UACR）下降不低于50%；有效，臨床癥狀減輕，F(xiàn)BG ＜8.3 mmol/ L，UACR下降30%～＜50%；無(wú)效，臨床癥狀未減輕，UACR 下降低于30%。總有效=顯效+有效。

安全性：記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括頭暈、消化道反應(yīng)、低血壓和皮疹。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料以±s表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2至表6。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=45］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=45］

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n=45］Tab.3 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n=45］

表4 兩組患者血糖指標(biāo)比較（±s，n=45）Tab.4 Comparison of blood glucose indexes between the two groups（±s，n=45）

表4 兩組患者血糖指標(biāo)比較（±s，n=45）Tab.4 Comparison of blood glucose indexes between the two groups（±s，n=45）

注：與本組治療前比較，#P ＜0.05。表5和表6同。Note：Compared with those before treatment，#P ＜0.05（for Tab.4-6）.

組別觀察組對(duì)照組t值P值FBG（mmol/L）治療前9.61±1.58 9.82±1.65 0.825 0.412治療后7.07±1.32#7.98±1.49#2.829 0.006 2 hPG（mmol/L）治療前13.64±2.58 13.76±2.71 0.225 0.822治療后8.95±1.82#9.65±1.94#2.346 0.021 HbA1C（%）治療前9.46±1.59 9.35±1.63 0.422 0.674治療后5.48±1.15#6.55±1.21#4.292 0.000

表5 兩組患者腎功能指標(biāo)比較（±s，n=45）Tab.5 Comparison of renal function indexes between the two groups（±s，n=45）

表5 兩組患者腎功能指標(biāo)比較（±s，n=45）Tab.5 Comparison of renal function indexes between the two groups（±s，n=45）

組別觀察組對(duì)照組t值P值BUN（mmol/L）治療前10.52±2.79 10.76±3.02 0.446 0.657治療后7.45±1.59#8.92±1.76#4.243 0.000 SCr（μmol/L）治療前113.09±19.28 113.82±17.62 0.192 0.848治療后89.58±10.35#95.84±12.09#2.626 0.010 eGFR［mL/（min·1.73 m2）］治療前85.29±6.89 85.73±7.02 0.323 0.748治療后96.26±8.53#91.86±7.91#2.545 0.013

表6 兩組患者炎性因子水平比較（±s，ng/L，n=45）Tab.6 Comparison of inflammatory factor levels between the two groups（±s，ng/L，n=45）

表6 兩組患者炎性因子水平比較（±s，ng/L，n=45）Tab.6 Comparison of inflammatory factor levels between the two groups（±s，ng/L，n=45）

組別觀察組對(duì)照組t值P值IL-6治療前14.42±2.37 14.49±2.45 0.743 0.459治療后6.86±1.72#9.18±1.86#6.159 0.000 TNF-α治療前9.65±1.95 9.76±1.86 0.280 0.780治療后5.85±1.42#6.93±1.51#3.503 0.001 MCP-1治療前61.35±6.71 61.83±7.29 0.336 0.737治療后39.26±5.59#44.62±6.28#4.282 0.000

3 討論

糖尿病患者由于飲食結(jié)構(gòu)不合理、降糖藥物使用不當(dāng)，導(dǎo)致機(jī)體處于微炎癥、氧化應(yīng)激狀態(tài)，腎小球發(fā)生病理性改變，腎臟結(jié)構(gòu)和功能異常，從而發(fā)展成為DN［12-13］。早期DN 癥狀不明顯，主要表現(xiàn)為微量蛋白尿，隨著病情進(jìn)展可出現(xiàn)高血壓、水腫、大量蛋白尿等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)腎功能衰竭［14］。替米沙坦能拮抗血管緊張素受體，維持血壓平衡，調(diào)控腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，改善腎血流動(dòng)力學(xué)狀況，緩解腎功能損害；還可促進(jìn)腎小球系膜細(xì)胞合成肝素樣物質(zhì)，阻滯尿蛋白濾過(guò)，減少尿蛋白排泄率，使腎臟獲益［15-16］。DN 患者病情較嚴(yán)重，治療難度大，單用替米沙坦治療機(jī)制單一，難以達(dá)到理想療效。

高血糖作為DN 的重要危險(xiǎn)因素，可介導(dǎo)炎性反應(yīng)、腎臟纖維化等，增加多器官損害風(fēng)險(xiǎn)。故維持血糖穩(wěn)定對(duì)減緩病情進(jìn)展、保護(hù)患者腎功能具有重要意義［17］。司美格魯肽屬GLP-1 類似物，能延長(zhǎng)胃排空時(shí)間，促進(jìn)能量消耗，調(diào)節(jié)胰島β 細(xì)胞增殖、再生，刺激胰島素分泌，從而發(fā)揮降糖作用。本研究結(jié)果顯示，觀察組的總有效率顯著高于對(duì)照組，且觀察組治療后的FBG，2 hPG，HbA1C水平均優(yōu)于對(duì)照組，提示司美格魯肽皮下注射能降低早期DN 患者的血糖，維持血糖穩(wěn)定。司美格魯肽可選擇性作用于GLP - 1 受體，促進(jìn)胰島β 細(xì)胞釋放，改善胰島素抵抗，從而改善血糖，延緩DN 病情進(jìn)展。另外，與對(duì)照組相比，觀察組治療后BUN和SCr水平均顯著降低，eGFR 顯著升高，提示司美格魯肽有助于保護(hù)DN 患者殘余腎功能，提高腎小球?yàn)V過(guò)率。替米沙坦能抑制血管緊張素Ⅱ轉(zhuǎn)換，降低外周血管阻力，改善腎血流動(dòng)力學(xué)狀況，保護(hù)腎功能。替米沙坦聯(lián)用司美格魯肽可發(fā)揮協(xié)同作用，通過(guò)調(diào)節(jié)血糖、血脂而減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而改善腎小球結(jié)構(gòu)和功能，保護(hù)殘余腎功能。

DN 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及代謝異常、炎癥、氧化應(yīng)激等，最終導(dǎo)致腎功能異常。炎性反應(yīng)貫穿于DN 發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，炎性因子釋放介導(dǎo)腎間質(zhì)炎性反應(yīng)，造成腎小球和腎小管功能損害，導(dǎo)致腎臟濾過(guò)率降低，加快腎臟疾病進(jìn)展［18］。因此，控制炎癥水平是DN 治療的重要策略和靶點(diǎn)。司美格魯肽減輕炎性反應(yīng)的作用機(jī)制尚不清楚，可能是通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體糖脂代謝速率，維持血糖穩(wěn)定，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而減輕機(jī)體微炎癥狀況。IL-6和TNF-α 是機(jī)體重要炎性介質(zhì)，參與炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)過(guò)程，介導(dǎo)炎性免疫損傷，促進(jìn)DN 的發(fā)生與發(fā)展［19］。MCP - 1 是一種單核趨化因子，能刺激炎性因子分泌，促進(jìn)成纖維細(xì)胞沉積，加重腎臟纖維化進(jìn)程［20］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的血清IL - 6，TNF - α，MCP-1 水平均顯著低于對(duì)照組，且兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，提示司美格魯肽治療早期DN 能有效抑制腎臟微炎性反應(yīng)，且安全性較高。

綜上所述，司美格魯肽聯(lián)合替米沙坦治療早期DN療效顯著，能維持患者的血糖穩(wěn)定，減輕機(jī)體炎性反應(yīng)，保護(hù)腎功能，且安全性高。