黃祺

6月16日下午，上海市胸科醫(yī)院的一間會議室里，上海市胸科醫(yī)院腫瘤科主任陸舜教授團隊近期的重大臨床科研成果，正式向媒體發(fā)布。

在2023年3月—6月的短短三個月間，陸舜教授帶領團隊牽頭的多項晚期肺癌診療相關臨床研究取得重大突破，推動三項國產(chǎn)創(chuàng)新藥及新適應癥獲國家藥品監(jiān)督管理局批準上市，相關研究在國際知名期刊Lancet Respiratory Medicine和E Clinical Medicine發(fā)表，累計影響因子222.31。

近年來陸舜教授團隊臨床研究屢獲突破，已有14項牽頭臨床研究成果獲批新藥以及新適應癥上市，為更多中國肺癌患者贏得希望和未來。據(jù)悉，胸科醫(yī)院近年來臨床研究發(fā)展迅猛，已開展臨床研究500余項，近3年牽頭藥物臨床試驗數(shù)量位列上海市第二，全國第九位。

新聞發(fā)布當天，陸舜教授難掩激動。

“上世紀80年代末我剛當上肺癌醫(yī)生，那時常常萌生不想干的念頭。因為當時肺癌病人基本都是站著進來躺著出去，沒有什么藥，化療時病人不停地吐，抱著臉盆吐。從那時候起我便知道，作為肺癌內(nèi)科醫(yī)生，唯一的出路是研究新的治療方法、做出新藥。30年來，我的第一個愿望是中國肺癌病人有藥用，第二個愿望是中國病人用得起藥，接下來的愿望是合理用藥。”陸舜教授面對記者說。

陸舜教授的前兩個愿望基本已經(jīng)實現(xiàn)。

得益于肺癌治療領域中國創(chuàng)新藥的大量上市，目前，國內(nèi)肺癌患者使用的化療藥物、靶向治療藥物等藥品中，國產(chǎn)藥的占比已經(jīng)很大，而國產(chǎn)藥的使用與國家集采、納入醫(yī)保等政策一起，讓肺癌患者的經(jīng)濟壓力大大減輕，同時患者的生存時間延長、生活質(zhì)量提高。

陸舜教授表示，年輕一代肺癌臨床科研人才已經(jīng)成熟，在中國鼓勵原創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)的歷史機遇下，接下來還會有更多中國原創(chuàng)新藥密集上市。

特定肺癌，中國原創(chuàng)新藥意義非凡

大約20年前，腫瘤靶向藥出現(xiàn)，針對肺癌的靶向藥品種最為豐富。21世紀初靶向藥物問世時，所有的肺癌醫(yī)生都驚呼“神奇”。

EGFR這個靶點，是科學界比較早就明確的肺癌靶點，10多年前跨國藥企研發(fā)出針對EGFR突變的靶向藥物，當這些藥物來到中國，一方面為晚期肺癌患者帶來新的希望，但同時由于高昂的價格也令很多患者難以承受。

特殊的是，EGFR突變肺癌在中國晚期非小細胞肺癌患者中占比達到30%—40%，而在西方人群中占比就要小很多。因此中國的臨床科研工作者和新藥研發(fā)企業(yè)對EGFR突變靶向藥物的研發(fā)投入了更大的精力。

2011年，我國第一個自主研發(fā)的小分子靶向藥——?？颂婺嵘鲜校瑢儆诘谝淮鶨GFR靶向藥物。時隔12年，陸舜教授牽頭的國產(chǎn)靶向藥貝福替尼于今年6月成功獲批國家藥品監(jiān)督管理局新適應癥上市，這款國產(chǎn)新型三代EGFR靶向藥物通過臨床研究證實了明確的療效。

陸舜教授團隊開展了“比較貝福替尼與?？颂婺嶙鳛镋GFR突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者一線治療的療效和安全性”的臨床研究。結(jié)果顯示，貝福替尼組的中位無進展生存期達到22.1個月，?？颂婺峤M僅為13.8個月。這表示貝福替尼相較?？颂婺嵋痪€治療EGFR突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者展示了更好的療效，且整體安全性可控，貝福替尼可以為這部分患者提供新的治療選擇。

陸舜教授表示，作為東方人種中占比比較大的一類肺癌，中國臨床科研工作者更有責任挑起研發(fā)EGFR突變肺癌靶向藥物的重任，唯有如此，才能將主動權掌握在自己的手里。

如果晚期肺癌患者在接受靶向治療后效果不佳，是不是就毫無辦法了呢？為了為這部分患者找到更好的治療方案，上海市胸科醫(yī)院陸舜教授團隊開展國際上首個“四藥聯(lián)合”臨床試驗，取得了成功。

上海市胸科醫(yī)院腫瘤科主任陸舜教授與團隊起工作。

2020年5月，患者江女士被診斷為肺癌時，已經(jīng)出現(xiàn)了骨轉(zhuǎn)移。她先接受了靶向治療，效果不理想，兩個月后病情進展。絕望之際，她加入了陸舜教授的ORIENT-31臨床研究。只經(jīng)過三個多月的“四藥聯(lián)合”治療，江女士的病灶縮小了30%，之后她一直服藥至今，三年間腫瘤再未進展或轉(zhuǎn)移，病情一直很穩(wěn)定。

今年，國產(chǎn)藥信迪利單抗，聯(lián)合貝伐珠單抗及化療的“四藥聯(lián)合”方案，已經(jīng)成功獲批國家藥品監(jiān)督管理局新適應癥，可用于EGFR突變耐藥的非鱗狀非小細胞肺癌患者治療。相關研究成果發(fā)表于國際知名期刊Lancet Respiratory Medicine（影響因子102.64）。據(jù)文獻查閱，國際上以“靶向+免疫+化療”治療思路破除肺癌耐藥絕境的相關臨床研究中，此次的“中國方案”第一個取得成功。

據(jù)此項研究的主要參與者、腫瘤科主任醫(yī)師簡紅介紹，對于EGFR突變肺癌患者，靶向治療是標準的一線治療方案之一。然而，一般經(jīng)過8至20個月后，患者會不可避免地出現(xiàn)耐藥。為了給患者探尋更多的治療希望，胸科醫(yī)院陸舜教授帶領團隊，聚焦以免疫治療為基礎的聯(lián)合治療模式，領銜開展了一項前瞻、隨機、雙盲、多中心III期臨床研究“信迪利單抗聯(lián)合貝伐單抗和含鉑二藥化療對比含鉑二藥化療治療TKI耐藥的EGFR突變晚期非鱗癌的隨機雙盲多中心臨床研究”（即ORIENT-31研究），為EGFR靶向耐藥后治療開辟了新的格局。

研究在全國52家中心進行，歷時三年，共納入1011例患者。研究結(jié)果表明，與標準化療方案相比，PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管生成抑制劑及化療的聯(lián)合方案，持續(xù)顯著延長無進展生存期（4.3個月vs 7.2個月），總生存期達到22個月。隨著隨訪時間延長，這一聯(lián)合治療方案也提供了更高的客觀緩解率和疾病控制率，安全可耐受，患者生活質(zhì)量獲得持續(xù)改善。

此項研究中的免疫抑制劑和抗血管生成藥均為自主研發(fā)的“國字牌”創(chuàng)新藥，并且已經(jīng)納入醫(yī)保，將大大減輕患者的醫(yī)療費用負擔。

這一研究成果證實了免疫聯(lián)合治療方案在此類非小細胞肺癌患者中的巨大應用前景。

陸舜教授介紹，此項研究中的免疫抑制劑和抗血管生成藥均為自主研發(fā)的“國字牌”創(chuàng)新藥，并且已經(jīng)納入醫(yī)保，將大大減輕患者的醫(yī)療費用負擔。

今年3月，由陸舜教授帶領腫瘤科主任醫(yī)師虞永峰團隊開展的“谷美替尼”相關研究也獲得突破性進展，成功獲批國家藥品監(jiān)督管理局新藥上市。

這是中國首個用于全線治療MET14跳變非小細胞肺癌的MET抑制劑，是繼2021年陸舜教授團隊相關研究成果推動全球首個用于治療MET外顯子突變的非小細胞肺癌藥物“賽沃替尼”獲批上市之后，這個領域的又一次重要突破。這項“谷美替尼片對具有MET外顯子14跳變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者的有效性和安全性（GLORY研究）”的研究，成果發(fā)表在《柳葉刀》子刊E Clinical Medicine （影響因子17.03），證實了該藥可強效、特異性靶向抑制MET激酶活性，安全性良好，且腦轉(zhuǎn)移患者也可明顯獲益，為無數(shù)深陷絕境的病人帶來了新的治療希望。

抓住歷史機遇，中國癌癥研究影響力提高

在今年6月初舉行的2023年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，陸舜教授在肺癌專場會議上公布了中國原創(chuàng)Neotorch研究的最新詳細數(shù)據(jù)，展示了肺癌免疫藥“特瑞普利單抗”聯(lián)合化療藥物的驚艷療效。他的發(fā)言引發(fā)了會場3000多位國際同行以及全球?qū)W者廣泛關注和討論。

Neotorch研究完全是中國多中心研究者合作的結(jié)果，入組的404例III期非小細胞肺癌患者均來自中國大陸。研究結(jié)果證實，與單純化療相比，特瑞普利單抗聯(lián)合化療的治療方案，可顯著延長患者的無進展生存期，提升病理緩解率，且沒有增加毒性、手術風險等，讓更多患者獲得根治性手術的機會。今年4月，國家藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)接受了這一研究成果新適應癥的上市申請。

陸舜教授對《新民周刊》表示，最近的五年是中國肺癌臨床研究跨越式發(fā)展的五年。他介紹，美國已經(jīng)上市了針對肺癌9個靶點的靶向藥物，而中國臨床研究團隊也已經(jīng)研發(fā)出針對肺癌8個靶點的原創(chuàng)靶向藥，這8個靶點的研究都有上海市胸科醫(yī)院的貢獻。也就是說，中國病人與美國病人在用藥上獲得的治療機會是一樣的。

陸舜教授認為，中國新藥研究迎來了最好的歷史機遇?！?017年中國藥政改革政策出臺，政府大力鼓勵原創(chuàng)新藥的研發(fā)，上海、蘇州、北京等城市為新藥研發(fā)提供產(chǎn)業(yè)園等支持。這段時期，很多海歸的制藥行業(yè)精英紛紛建立生物制藥研發(fā)企業(yè)?！敝袊滤幯邪l(fā)的大環(huán)境轟轟烈烈展開，而此前已經(jīng)與眾多跨國企業(yè)開展過合作的中國臨床科研團隊，此時也已經(jīng)在規(guī)范開展臨床科研上積累了豐富的經(jīng)驗。

“歷史給了我們這么好的機會，中國的臨床科研工作者開始與本土創(chuàng)新企業(yè)密切合作，推動科研成果真正轉(zhuǎn)化成患者可以用到的藥物。”陸舜教授說，“中國研究者的研究成果彰顯了中國原創(chuàng)研究的實力，也見證了中國原創(chuàng)研究從跟跑到領跑的轉(zhuǎn)變。中國方案、中國創(chuàng)新藥，正在不斷改寫國際肺癌診療模式與理念，也在持續(xù)提升我國肺癌治療藥物的可及性?！?/p>

作為陸舜教授團隊年輕的骨干，上海市胸科醫(yī)院腫瘤科副主任李子明教授介紹，在醫(yī)院的支持、醫(yī)學前輩的督促和鼓勵下，腫瘤科幾乎全員參與臨床科研工作。因為既是臨床醫(yī)生又是臨床科研工作者，李子明對近年來肺癌中國新藥不斷上市帶來的改變深有感觸。“特別是有的新藥我們參與了臨床研究，我們知道研究數(shù)據(jù)和效果，所以給病人用時心里會很有底氣?！?/p>

李子明表示，20年前肺癌還是讓人望而生畏、生存期很短的癌癥，而如今很多肺癌病人生存時間已經(jīng)大大延長，中國的臨床科研人員都在為實現(xiàn)肺癌慢病化的目標而努力。