馮悅，王靜，李欣欣，馬曉慧，胡慶華*

（1. 中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)院，南京 211198；2. 天士力醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司創(chuàng)新中藥關(guān)鍵技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300410）

彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）是一種全身性凝血激活的臨床綜合征，可由多種病因引起并嚴(yán)重威脅患者生命。國(guó)際血栓與止血學(xué)會(huì)（International Society on Thrombosis and Haemostasis，ISTH）將其定義為“一種獲得性凝血功能紊亂綜合征”[1]。DIC 以全身凝血因子瀑布激活及廣泛微血栓形成為特點(diǎn)，嚴(yán)重可導(dǎo)致器官功能障礙，危及患者生命。

1 彌散性血管內(nèi)凝血疾病介紹

DIC 是在許多基礎(chǔ)疾病的發(fā)展過程中，由于致病因素?fù)p傷微血管體系，導(dǎo)致凝血系統(tǒng)活化，毛細(xì)血管、小靜脈、微動(dòng)脈形成廣泛的微血管血栓，凝血因子大量消耗繼發(fā)纖溶亢進(jìn)而引起的以微循環(huán)衰竭及嚴(yán)重出血為特征的臨床綜合征[2]。臨床上DIC在危重癥患者中發(fā)病率相對(duì)較高，有10% ～ 30%的ICU 患者會(huì)出現(xiàn)DIC 癥狀，使臨床病程變得復(fù)雜，增加患者死亡率[3]。

臨床上引發(fā)DIC 的基礎(chǔ)疾病較為復(fù)雜，主要包括膿毒癥等感染性疾病、實(shí)體腫瘤、血液癌、羊水栓塞或胎盤早剝等嚴(yán)重產(chǎn)科并發(fā)癥及嚴(yán)重的中毒或免疫反應(yīng)等。其中，感染是DIC 發(fā)生的最主要誘因，30% ～ 51%的感染患者會(huì)出現(xiàn)DIC 癥狀[4]。研究發(fā)現(xiàn)，20% ～ 30%的新型冠狀病毒感染（Corona Virus Disease 2019，COVID-19）患者也會(huì)伴有凝血功能異常，且重癥患者中DIC 發(fā)生率顯著高于非重癥患者，在死亡病例中有71.4%合并有DIC，由此推斷DIC 是COVID-19 患者走向死亡結(jié)局的重要因素[5]。

依據(jù)中醫(yī)理論，DIC 屬于“血瘀證”范疇，指瘀血內(nèi)阻、血行不暢，多與感受外邪、氣滯、氣虛等因素有關(guān)[6]。這類患者主要因脈絡(luò)瘀阻而出現(xiàn)瘀血內(nèi)停，繼而引發(fā)血不循經(jīng)、脈絡(luò)受阻等病征，血液有“濃、黏、凝、聚”的改變[7]。中醫(yī)學(xué)者認(rèn)為COVID-19 重癥感染患者出現(xiàn)的凝血異常亦屬血瘀證范疇，病因病機(jī)為疫毒損傷肺絡(luò)、氣血交阻，血停成瘀，水濕、瘀血、毒邪進(jìn)一步阻滯氣機(jī)，形成惡性循環(huán)[8]。COVID-19 引發(fā)的嚴(yán)重微血管損傷和疫毒入血可引起患者出血和凝血異常，熱入血分，病變進(jìn)入重癥階段[9]。國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)2023 年出臺(tái)的《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》[10]中對(duì)于重型氣營(yíng)兩燔證及危重型內(nèi)閉外脫證患者建議予以化瘀之法治療。

2 彌散性血管內(nèi)凝血的發(fā)病機(jī)制

DIC 是各種不同疾病的終末期反應(yīng)，但不論是何種基礎(chǔ)疾病誘發(fā)DIC，其病理機(jī)制均涉及多種宿主防御途徑，如不受控制的凝血激活、生理性抗凝機(jī)制紊亂、固有免疫系統(tǒng)參與和纖溶系統(tǒng)的激活等（見圖1），并以廣泛的微循環(huán)障礙為特征。

圖1 不同基礎(chǔ)疾病誘發(fā)微血栓形成機(jī)制Figure 1 Mechanisms of microthrombosis induced by different underlying diseases

2.1 病理性凝血起始

凝血系統(tǒng)活化是DIC 發(fā)病的重要組成部分。TF即凝血因子Ⅲ（coagulation factor Ⅲ，F(xiàn)Ⅲ）的表達(dá)增加是DIC 凝血起始的共同途徑，TF 暴露于循環(huán)血液中可引發(fā)后續(xù)一系列凝血反應(yīng)。

感染性疾病中，血液中單核細(xì)胞是最主要的TF 來源[11]。單核細(xì)胞上的模式識(shí)別受體（pattern recognition receptors，PRRs）可識(shí)別多種類型的PAMPs 及DAMPs，或通過免疫球蛋白Fc 受體識(shí)別抗原-抗體復(fù)合物誘導(dǎo)TF 的表達(dá)。同時(shí)，炎癥小體等免疫傳感器的活化促進(jìn)TF 從焦亡細(xì)胞的釋放，導(dǎo)致TF 的廣泛傳播。此外，血管內(nèi)TF 的表達(dá)還可通過蛋白酶活化受體(protease activated receptors，PARs)、補(bǔ)體介質(zhì)及p-選擇素介導(dǎo)的血栓炎癥信號(hào)進(jìn)一步放大。

惡性腫瘤中，凝血的啟動(dòng)依賴源于惡性細(xì)胞或癌源性微粒的TF，同時(shí)TF 表達(dá)增加還有助于腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。此外，一些腫瘤還會(huì)表達(dá)一種稱為癌癥促凝劑的半胱氨酸內(nèi)肽酶，直接激活凝血因子FX，破壞止血。

DIC 在部分創(chuàng)傷及產(chǎn)科疾病患者中也有發(fā)生。創(chuàng)傷相關(guān)凝血功能障礙主要是由創(chuàng)傷后血管周圍TF暴露引發(fā)，并通過DAMPs 和感染進(jìn)一步放大，導(dǎo)致凝血酶生成，血小板活化和纖溶功能障礙；在妊娠與產(chǎn)科手術(shù)中一般是由于胎盤早剝、羊水栓塞等導(dǎo)致TF 從胎盤泄露到母體循環(huán)進(jìn)而引發(fā)母體凝血出現(xiàn)微血管血栓。

2.2 凝血系統(tǒng)紊亂

在凝血級(jí)聯(lián)過程中，凝血酶被認(rèn)為是疾病相關(guān)DIC 發(fā)病的中心因素，也是內(nèi)外源凝血途徑的共同過程[12]。一方面，各種來源的TF 會(huì)激活FⅦ和FⅩ，通過外源性途徑誘導(dǎo)凝血酶的生成；另一方面，血管壁受損后膠原暴露，可在PAMPs、DAMPs、病原體等表面激活FⅫ，通過內(nèi)源性途徑誘導(dǎo)凝血酶的生成，觸發(fā)凝血。

除血栓形成外，凝血酶還在機(jī)體中參與炎癥免疫、細(xì)胞黏附、血小板活化等多個(gè)過程，共同構(gòu)成復(fù)雜的凝血-炎癥網(wǎng)絡(luò)。凝血酶可與內(nèi)皮或血小板表面的PAR-1 結(jié)合激活內(nèi)皮細(xì)胞炎癥信號(hào)，還可引發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞Weibel-Palade 小體及血小板脫顆粒，釋放p-選擇素和血管性血友病因子馮·維勒布蘭德因子（von Willebrand Factor，vWF），誘導(dǎo)促炎分子和細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，放大機(jī)體炎癥并促進(jìn)微血管血栓形成。

凝血酶的活化過程也會(huì)受到天然抗凝途徑的調(diào)節(jié)，主要包括組織因子途徑抑制因子（tissue factor pathway inhibitor，TFPI）、活化蛋白C（activated protein C，APC）、抗凝血酶（antithrombin，AT）及血管內(nèi)皮的調(diào)節(jié)[13]。TFPI 是一種血漿絲氨酸蛋白酶抑制劑，可與TF-FⅦa 結(jié)合形成復(fù)合物從而在起始階段直接抑制凝血酶的生成。而在DIC 患者中，TFPI 顯著失衡，失去對(duì)凝血酶的抑制作用而誘發(fā)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)；APC 是機(jī)體一種重要的抗凝、抗血栓蛋白，可水解滅活FⅤa 和FⅧa 或通過蛋白S 增強(qiáng)抗凝血酶-凝血酶的結(jié)合作用而發(fā)揮強(qiáng)抗凝作用。但在DIC 中，APC 合成減少、降解增強(qiáng)，喪失抗凝作用；AT 是一種循環(huán)的蛇形蛋白，它可以抑制所有的凝血絲氨酸蛋白酶，同時(shí)可減少TF 和促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。在DIC 中，患者血漿AT 水平因凝血功能消耗及可能的血管滲漏而降低，從而引發(fā)不受控制的凝血功能障礙；血管內(nèi)皮是另一個(gè)重要的抗血栓系統(tǒng)，其釋放NO 和前列環(huán)素以增強(qiáng)血管腔的抗凝作用。但在DIC 條件下，內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)TF 和黏附分子并釋放vWF 和FⅧ，誘發(fā)血栓形成及凝血障礙。

2.3 炎癥因子與血小板的參與

DIC 是一種全身性炎癥反應(yīng)綜合征的常見并發(fā)癥，由潛在疾病引起的全身炎癥反應(yīng)擴(kuò)散從而導(dǎo)致的機(jī)體凝血-抗凝失衡，是發(fā)生DIC 的一個(gè)重要因素。目前炎癥和凝血之間的相互作用網(wǎng)絡(luò)已被廣泛研究。DIC 中炎癥對(duì)凝血的調(diào)節(jié)主要通過腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白細(xì)胞介素1（interleukin-1，IL-1）和IL-6 等促炎細(xì)胞因子實(shí)現(xiàn)，這些細(xì)胞因子不僅可作為促凝劑存在，還能在多個(gè)凝血環(huán)節(jié)中發(fā)揮作用，如下調(diào)生理性抗凝機(jī)制、損傷內(nèi)皮細(xì)胞及纖溶調(diào)節(jié)等。另一方面，凝血對(duì)炎癥的反向調(diào)節(jié)主要表現(xiàn)為激活的凝血成分與細(xì)胞受體相互作用而引發(fā)促炎或抗炎反應(yīng)[14]。

血小板的活化在DIC的發(fā)展中也起著關(guān)鍵作用。相關(guān)證據(jù)充分表明，DIC 中血小板的活化增加是通過與活化的內(nèi)皮細(xì)胞相互作用以及凝血酶對(duì)血小板的直接作用而發(fā)生的，活化的血小板可通過表達(dá)p-選擇素進(jìn)一步促進(jìn)單核細(xì)胞TF 表達(dá)及纖維蛋白的形成，并協(xié)調(diào)血小板與白細(xì)胞和血管壁的黏附[15]。此外，炎癥誘導(dǎo)內(nèi)皮損傷釋放出的大量vWF，是DIC 中血小板-血管壁相互作用增加的另一個(gè)關(guān)鍵因素。vWF 是一種急性期因子，在全身炎癥通路激活時(shí)上調(diào)并釋放，不僅可作為血小板和內(nèi)皮細(xì)胞之間的重要配體，還可增加微循環(huán)中血小板黏附聚集，導(dǎo)致血栓性微血管病變[16]。

2.4 固有免疫系統(tǒng)的參與

除凝血系統(tǒng)的活化外，DIC 通常還伴隨著全身免疫系統(tǒng)的激活，并存在廣泛的凝血-免疫系統(tǒng)相互作用。除單核細(xì)胞外，包括中性粒細(xì)胞、血小板和血管內(nèi)皮細(xì)胞在內(nèi)的其他細(xì)胞也可被TF 激活，成為血栓發(fā)病機(jī)制的重要貢獻(xiàn)者。其中，NETs 具有高度的細(xì)菌原性、血栓前性和細(xì)胞毒性，是先天免疫防御系統(tǒng)中的核心[17]。NETs 通過內(nèi)外源2 種凝血途徑放大凝血障礙，一方面NETs 的組分組蛋白和核小體可以進(jìn)一步放大凝血酶的生成，促炎細(xì)胞因子TNF、IL-1 和IL-6 可促進(jìn)TF 表達(dá)介導(dǎo)凝血；另一方面，NETs 釋放的細(xì)胞游離DNA 可誘發(fā)接觸激活和內(nèi)源性凝血機(jī)制，共同促進(jìn)微血管血栓形成。

補(bǔ)體是一個(gè)復(fù)雜的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)，是人體中重要的天然防御系統(tǒng)。在DIC 進(jìn)程中，補(bǔ)體系統(tǒng)和凝血通路通過雙向交叉對(duì)話進(jìn)一步加速血栓前活性。這一過程主要有具生理性促凝作用的補(bǔ)體介質(zhì)參與其中，如過敏性毒素C3a、C4a、C5a，調(diào)理素C3b 和末端補(bǔ)體復(fù)合體C5b-9，也稱膜攻擊復(fù)合體（membrane attack complex，MAC）的中間體[18]。其中C3a 可激活血小板和白細(xì)胞；C4a 可通過增加PAR-1 和PAR-4 信號(hào)傳導(dǎo)來增加內(nèi)皮細(xì)胞的通透性；C5a 是白細(xì)胞的一種有效的引誘劑和激活劑，也是單核細(xì)胞TF 和內(nèi)皮細(xì)胞纖溶酶原激活物抑制劑-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）表達(dá)的激活劑。調(diào)理素C3b 有助于病原體、細(xì)胞碎片、循環(huán)紅細(xì)胞和血小板的調(diào)理吞噬作用，從而導(dǎo)致血小板減少和細(xì)胞外溶血。補(bǔ)體激活的下游C5b 與C6、C7、C8、C9 分子結(jié)合形成C5b-9，C5b-9 插入質(zhì)膜促進(jìn)血栓前微泡從血管內(nèi)皮細(xì)胞脫落并使細(xì)胞膜上形成胞蝕孔，誘導(dǎo)宿主器官發(fā)生菌蝕或細(xì)胞死亡。此外，C5b-9 還可激活血小板，導(dǎo)致血小板聚集、負(fù)離子磷脂暴露、脫粒并誘導(dǎo)單核細(xì)胞TF表達(dá)釋放，傳播DIC 的高凝狀態(tài)。

2.5 繼發(fā)性纖溶紊亂

纖溶系統(tǒng)是DIC 中血栓形成的另一個(gè)關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，纖溶功能紊亂被認(rèn)為是DIC 發(fā)展后期的關(guān)鍵反應(yīng)。正常生理狀況下，內(nèi)皮細(xì)胞通過產(chǎn)生組織型纖溶酶原激活物（tissue plasminogen activator，tPA）和PAI- 1 來平衡纖溶功能，避免血栓的形成。然而在疾病狀態(tài)下，機(jī)體纖溶系統(tǒng)繼發(fā)性抑制或亢進(jìn)可導(dǎo)致微血栓大量生成或出血等癥狀。

感染性疾病相關(guān)DIC 中纖溶系統(tǒng)的特點(diǎn)是纖溶抑制，持續(xù)過量的PAI-1 會(huì)使凝血-纖溶系統(tǒng)失衡而促進(jìn)了組織微循環(huán)中血栓的形成，具有抑制病原體擴(kuò)散和組織愈合的作用，但同時(shí)也會(huì)誘發(fā)微循環(huán)紊亂等不利的影響。研究報(bào)道顯示，PAI-1 水平的升高與膿毒癥凝血功能障礙、多器官衰竭和死亡率相關(guān)，是預(yù)后不良的一個(gè)有效標(biāo)志[19]。

在急性早幼粒細(xì)胞白血病中纖溶系統(tǒng)表現(xiàn)亢進(jìn)，機(jī)體tPA 高表達(dá)、PAI-1 低表達(dá)激活纖溶酶原而顯示出高纖溶表型，造成纖維蛋白原溶解及凝血因子分解，最終導(dǎo)致出血[20]?；谏鲜鲅芯浚屠w溶系統(tǒng)的平衡有望成為未來藥物開發(fā)的方向。

3 新型冠狀病毒感染誘發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血機(jī)制

COVID-19 是由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)引起的急性呼吸道傳染病。截至2023 年4 月12 日，全球共向世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）報(bào)告了762 791 152 例COVID-19 感染確診病例，包括6 897 025 例死亡病例[21]。研究顯示COVID-19 伴隨凝血功能障礙患者常與高死亡率相關(guān)，一旦發(fā)生DIC 患者就難以生存[22]。鐘南山院士團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)涉及1 099 例COVID-19患者的多中心回顧性研究顯示，重癥患者DIC 發(fā)病率和死亡率均顯著高于非重癥者[23]。研究發(fā)現(xiàn)COVID-19 患者出現(xiàn)的凝血功能障礙涉及凝血、炎癥、免疫補(bǔ)體等多個(gè)系統(tǒng)的參與（見圖2），隨著病情嚴(yán)重程度增加，可能發(fā)展為DIC 并引發(fā)不良臨床結(jié)局[24]。

圖2 新型冠狀病毒感染誘發(fā)的DIC 機(jī)制Figure 2 Mechanism of COVID-19-induced DIC

3.1 凝血系統(tǒng)激活

COVID-19 是一種以內(nèi)皮細(xì)胞受損為核心的復(fù)雜疾病，病毒在人體攻擊包括肺部在內(nèi)的不同組織的內(nèi)皮細(xì)胞[25]，導(dǎo)致血管內(nèi)皮嚴(yán)重受損并誘發(fā)全身性的血栓形成[26]。一方面，SARS-CoV-2 可與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2 受體（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）結(jié)合直接感染內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞紊亂激活TF 驅(qū)動(dòng)的凝血，并釋放t-PA 和vWF 引發(fā)復(fù)雜的凝血炎癥反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致靜脈血栓形成和肺栓塞[27]。另一方面，SARS-CoV-2 從血管內(nèi)皮進(jìn)入血液后可通過Toll 樣受體4（toll-like receptor 4，TLR4）受體激活單核細(xì)胞，進(jìn)一步促進(jìn)TF 轉(zhuǎn)錄，激活凝血酶和隨后的纖維蛋白產(chǎn)生。此外，SARS-CoV-2 還可抑制TFPI 及APC 表達(dá)，血漿t-PA 和PAI-1 濃度顯著升高是血栓形成后凝血激活的標(biāo)志。

3.2 炎癥因子及血小板的參與

SARS-CoV-2 感染后患者血管壁損傷，血管內(nèi)皮下組織與血液接觸啟動(dòng)凝血過程，血小板黏附于受損組織處，與受損組織結(jié)合并且發(fā)生形態(tài)改變，最終形成血小板血栓。同時(shí)，結(jié)合的血小板激活凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟福龠M(jìn)凝血系統(tǒng)的活化，最終形成纖維蛋白，進(jìn)一步形成穩(wěn)定的血小板血栓。肺部炎癥亦會(huì)導(dǎo)致血小板聚集、血栓形成增加血小板的消耗和破壞。鐘南山團(tuán)隊(duì)的回顧性研究提出約36.2%的COVID-19 患者出現(xiàn)了血小板減少（＜150×109· L-1），其中重癥患者發(fā)生率更高為57.7%，非重癥為31.6%[28-29]。此外，COVID-19 感染后存在很大比例的患者血氧飽和度急劇下降的情況，出現(xiàn)“沉默性低氧血癥（silent hypoxia）”現(xiàn)象[30]，低氧會(huì)引起血小板的功能激活反應(yīng)增加，包括血小板黏附性增強(qiáng)、血小板聚集性增強(qiáng)及血小板釋放反應(yīng)增強(qiáng)，也可能是引起COVID-19 感染者凝血狀態(tài)改變的一項(xiàng)重要原因[31]。

COVID-19 引發(fā)炎癥因子風(fēng)暴，通過多種機(jī)制導(dǎo)致機(jī)體的凝血/纖溶系統(tǒng)功能紊亂，增加血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。SARS-CoV-2 入侵后TF 大量生成，激活固有免疫系統(tǒng)導(dǎo)致淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，釋放大量炎性細(xì)胞因子[IL-6、TNF、趨化因子配體2（CC chemokine ligand 2，CCL2）、粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte-colony stimu1ating factor，G-CSF）等]，引發(fā)強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)[32]。這些炎癥因子會(huì)介導(dǎo)活化的輔助性T 細(xì)胞1（helper T cell 1，Th1）反應(yīng)，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞基本的抗凝活性喪失并誘導(dǎo)新的促凝功能的形成。同時(shí)，炎癥因子還可降低血栓調(diào)節(jié)蛋白C 的水平，抑制APC 的合成、活化與功能，增加APC 的消耗，最終導(dǎo)致凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的活化[33]。此外，產(chǎn)生的炎癥因子TNF-α 和 IL-1β 還可增加PAI-1 的形成，引起PAI-1 水平升高，纖溶過程受到抑制，從而促進(jìn)微血栓形成。

3.3 固有免疫系統(tǒng)的參與

補(bǔ)體系統(tǒng)在COVID-19 發(fā)病機(jī)制中也發(fā)揮了關(guān)鍵作用[34]，SARS-CoV-2 可通過不同途徑直接或間接激活補(bǔ)體系統(tǒng)，放大微血管炎癥和凝血功能。COVID-19 重癥患者的皮膚、血清和肺部的補(bǔ)體過度激活與患者死亡率密切相關(guān)[35]。研究顯示[36]，SARS-CoV-2 刺突S1 蛋白（SARS-CoV-2 spike protein S1，S1）可通過ACE2 受體激活內(nèi)皮細(xì)胞并抑制絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號(hào)通路，導(dǎo)致黏附分子表達(dá)增加及血栓調(diào)節(jié)蛋白失活。同時(shí)S1 誘導(dǎo)的促炎癥表型導(dǎo)致大量的C3 和C5b-9 沉積在內(nèi)皮細(xì)胞上，產(chǎn)生C3a和C5a，進(jìn)一步擴(kuò)大了S1 誘導(dǎo)的補(bǔ)體激活。

3.4 繼發(fā)性纖溶紊亂

最后，SARS-CoV-2 感染還與獨(dú)特的纖溶性特征有關(guān)[37]，COVID-19 患者尸檢顯示在各種器官，尤其是肺的小血管中存在典型的血栓型微血管病變，但極高水平的D-二聚體也預(yù)示出血風(fēng)險(xiǎn)。因此可以看出COVID-19 也是一種可以誘發(fā)DIC 的感染性疾病。

4 彌散性血管內(nèi)凝血的藥物治療進(jìn)展

2013 年國(guó)際血栓與止血學(xué)會(huì)科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)（International Society on Thrombosis and Haemostasi-Science Standardization Committee，ISTH-SSC）基于證據(jù)質(zhì)量分級(jí)和推薦強(qiáng)度系統(tǒng)（grades of recommendations assessment, development and evaluation，GRADE）整合了過去英國(guó)、日本及意大利的3 部指南，對(duì)DIC的臨床診治提出了較為完善的指導(dǎo)意見[1]。指南推薦的DIC 治療方法有基礎(chǔ)疾病的治療、補(bǔ)充血小板和血漿凝血因子、抗凝治療及抗纖溶治療等，其中抗凝治療是阻斷DIC 病理過程最重要的措施之一。目前臨床常用的DIC 藥物主要有以下幾大類，包括ISTH 推薦的肝素類、重組人活化蛋白C（rhAPC）、抗凝血酶、重組人血栓調(diào)節(jié)蛋白（rhTM）類藥物以及TF 抑制劑和FXa 抑制劑類藥物。此外，一些復(fù)方中藥及制劑在我國(guó)也廣泛用于DIC 患者的治療（見表1）。

表1 DIC 治療藥物總結(jié)Table 1 Summary of DIC medications

4.1 ISTH 指南推薦藥物

4.1.1 肝素/低分子肝素肝素和低分子肝素是目前臨床上治療各種血栓栓塞性疾病最常用的抗凝藥物，其可與AT 結(jié)合使其構(gòu)象活性轉(zhuǎn)變從而促進(jìn)AT 與凝血酶的結(jié)合發(fā)揮抗凝作用。此外，肝素-AT 還可使FⅩa、Ⅸa、Ⅺa 和Ⅻ等多種凝血因子失活，間接抑制凝血酶的激活，發(fā)揮抗血栓形成作用[38]。普通肝素平均相對(duì)分子質(zhì)量較大，一般為12 000 ～ 15 000，而低分子肝素是普通肝素經(jīng)化學(xué)或酶裂解制得，平均相對(duì)分子量較小，為3 000 ～ 8 000。多項(xiàng)系統(tǒng)性分析顯示肝素及低分子肝素可降低嚴(yán)重膿毒癥并發(fā)DIC 患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，但同時(shí)也監(jiān)測(cè)到了一定的出血風(fēng)險(xiǎn)[39]。2013 年ISTH 指南中建議凝血功能障礙患者使用治療劑量的肝素以避免發(fā)展為DIC，且低分子肝素出血風(fēng)險(xiǎn)較低，在治療血栓和預(yù)防靜脈血栓方面優(yōu)于普通肝素。《中國(guó)膿毒癥早期預(yù)防與阻斷急診專家共識(shí)》[40]也推薦低分子肝素為膿毒癥并發(fā)DIC 的治療藥物。

近期研究顯示，肝素類藥物在COVID-19 相關(guān)DIC 中也發(fā)揮了較強(qiáng)的抗凝作用，治療劑量的低分子肝素減少了極高D-二聚體水平COVID-19 患者的主要血栓栓塞和死亡率[41-42]。一項(xiàng)納入2 854 名COVID-19 患者的Meta 分析也顯示使用治療性肝素后，患者血栓事件明顯減少且無器官支持的存活天數(shù)明顯增加[43]。盡管肝素在DIC 臨床治療上取得了不錯(cuò)的成績(jī)，但其潛在的出血風(fēng)險(xiǎn)仍不能被忽視，因此目前在DIC 患者中使用肝素應(yīng)謹(jǐn)慎。

4.1.2 重組人活化蛋白CAPC 是臨床開發(fā)使用的第一種天然抗凝劑，在維持機(jī)體凝血平衡及血管完整性中發(fā)揮著重要作用，是微循環(huán)中抗血栓形成的主要調(diào)節(jié)物質(zhì)。APC 是一種維生素K 依賴性的絲氨酸蛋白酶原，由凝血酶-TM 復(fù)合物激活后與其輔助因子蛋白S 共同作用水解滅活凝血因子FVa 和FⅧa，從而進(jìn)一步抑制凝血酶生成發(fā)揮抗凝作用[44]。在局部血栓前環(huán)境中，凝血酶激活PAR 信號(hào)通路會(huì)誘導(dǎo)促炎促凝反應(yīng)，而APC 激活PAR 信號(hào)則會(huì)促進(jìn)細(xì)胞保護(hù)和抗炎結(jié)果[45]。由于其在控制凝血方面的中心作用及獨(dú)特的抗炎特性，rhAPC 類藥物成為ISTH推薦的DIC 治療藥物。截至2011 年，rhAPC 類藥物Xigris 一直是國(guó)際上唯一公認(rèn)的治療膿毒癥相關(guān)DIC 的抗凝劑，但由于缺乏有益的治療效果并顯示出顯著的出血風(fēng)險(xiǎn)，禮來公司已于2011 年10 月宣布將Xigris 從全球撤市。目前Cortellis 數(shù)據(jù)庫(kù)中該類藥物僅檢索到日本KM Biologics 公司和Teijin 公司共同所有的Protein C activated/CTC-111 于2018年7 月在日本獲批用于DIC 適應(yīng)證的治療。其他已上市rhAPC 類藥物主要適應(yīng)證為抗凝血作用，但未獲批用于DIC 適應(yīng)證的治療，可能成為DIC 的潛在治療藥物。

4.1.3 抗凝血酶AT 是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑，主要通過抑制凝血酶發(fā)揮顯著的抗凝作用，同時(shí)也能通過抑制凝血因子FⅩa 和FⅦa 減少炎性浸潤(rùn)及內(nèi)皮損傷[46]。在DIC 過程中，AT 由于凝血酶的消耗而降低，導(dǎo)致不受控制的凝血功能障礙，及時(shí)補(bǔ)充外源性AT 可能為一種改善凝血的有效途徑[47]。根據(jù)Cortellis 數(shù)據(jù)庫(kù)信息，目前本類藥物針對(duì)DIC適應(yīng)證已有1 個(gè)藥物于2015 年9 月在日本上市（Antithrombin gamma/Acoalan，Kyowa Kirin 公司）；已暫停研究2 個(gè)項(xiàng)目。

2006年Kienast團(tuán)隊(duì)的研究顯示，與安慰劑相比，高劑量AT可顯著降低膿毒癥合并DIC患者死亡率，28 d 死亡率降低了14.6%[48]。同樣，2015 年進(jìn)行的一項(xiàng)針對(duì)14 767 名患者的Meta 分析發(fā)現(xiàn)，在膿毒癥相關(guān)凝血功能障礙人群中，AT 具有良好的改善患者死亡率作用，但伴隨一定的出血并發(fā)癥[49]。近期一項(xiàng)來自日本的多中心觀察性研究也表明了AT 對(duì)于膿毒癥相關(guān)顯性DIC 患者具有臨床益處，但其療效的確定性較低[50]?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果，ISTH 及日本最新的《膿毒癥和膿毒癥休克臨床實(shí)踐指南》僅在AT 活性降低的情況下較低程度推薦AT 進(jìn)行DIC 治療[51]。

4.1.4 重組人血栓調(diào)節(jié)蛋白血栓調(diào)節(jié)蛋白（thrombomodulin，TM）是一種多結(jié)構(gòu)域糖基化Ⅰ型跨膜分子，廣泛表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面，通過表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor，EGF）樣結(jié)構(gòu)域與凝血酶結(jié)合，促進(jìn)生理性抗凝蛋白C 轉(zhuǎn)變?yōu)锳PC，阻止凝血酶的促凝作用[52]。同時(shí)，TM 的凝集素樣結(jié)構(gòu)域具有獨(dú)特的抗炎活性，可抑制單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞激活，從而抑制炎性細(xì)胞因子的生成[53]。根據(jù)Cortellis 數(shù)據(jù)庫(kù)信息，目前rhTM 類藥物針對(duì)DIC 適應(yīng)證已有1 個(gè)藥物上市（Thrombomodulin alfa/AT-908，Asahi Kasei Pharma America Corp 公司，于2008 年在日本獲批上市）、1 個(gè)處于臨床前研究階段（thrombomodulin/AD-010，Jiangsu Aidea Pharmaceutical 公司）、1 個(gè)終止于預(yù)注冊(cè)階段（thrombomodulin/MR-33，Mochida Pharmaceutical公司）。

rhTM 類藥物AT-908 在膿毒癥相關(guān)DIC 的治療中是有益的，并于2008 年在日本被批準(zhǔn)使用。2013年進(jìn)行的國(guó)際多中心Ⅱb 期臨床研究顯示，rhTM 對(duì)膿毒癥誘發(fā)的凝血功能障礙患者血漿D-二聚體、凝血酶原片段F1+2 和血漿凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物（thrombin-antithrombin complex，TAT）含量具有一定的改善作用，提供了暗示療效的證據(jù)[54]。2019年進(jìn)行的跨國(guó)Ⅲ期臨床研究報(bào)道，靜脈注射rhTM可將膿毒癥合并DIC 患者的28 d 死亡率從29.4%降至26.8%，并可顯著降低患者血漿與死亡密切相關(guān)的凝血酶原片段F1+2 和TAT 含量，大大降低患者的絕對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)[55]。綜合以上研究結(jié)果，rhTM 在膿毒癥相關(guān)DIC 患者顯示出一定的有利影響，但目前尚無其用于其他疾病因素所致DIC 的研究報(bào)道，有待進(jìn)一步開發(fā)。

4.2 其他藥物

4.2.1 組織因子途徑抑制劑TFPI 是一種內(nèi)皮細(xì)胞合成分泌的血漿絲氨酸蛋白酶抑制劑，其可與TFFⅦa 結(jié)合在起始階段直接抑制凝血激活，從源頭控制DIC 的凝血級(jí)聯(lián)，還可以FⅩa 依賴的方式直接抑制FⅩa發(fā)揮抗凝作用[56]。目前并未查詢到該類藥物針對(duì)DIC 適應(yīng)證的上市產(chǎn)品，僅有相關(guān)臨床試驗(yàn)研究探究其療效。Abraham 等[57]在北美、歐洲地區(qū)進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲大樣本Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，在首批722 名膿毒癥相關(guān)DIC 患者中TFPI 可顯著降低患者的凝血酶原片段F1+2、TAT 水平及28 d 全因死亡率，但其在整體患者中效果并不顯著，且觀察到出血的嚴(yán)重不良事件。以上研究說明TFPI 在DIC 中調(diào)節(jié)TF 介導(dǎo)的凝血激活方面仍存在不足，其治療DIC 的療效及安全性仍有待進(jìn)一步試驗(yàn)驗(yàn)證。

4.2.2 FⅩa 抑制劑凝血酶激活劑FⅩa 也是DIC 治療中的重要靶點(diǎn)，目前針對(duì)這一靶點(diǎn)也進(jìn)行了藥物開發(fā)，口服FⅩa 抑制劑包括達(dá)比加群、利伐沙班、阿呱沙班及依度沙班等。其中利伐沙班是高度選擇性的FⅩa 抑制劑，可逆地阻斷FⅩa 將凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶。Bayer 公司的口服FⅩa 抑制劑利伐沙班于2011 年11 月在美國(guó)批準(zhǔn)用于全身性栓塞的預(yù)防并于2012 年4 月正式上市，到2022 年1 月利伐沙班已被批準(zhǔn)用于兒童血栓預(yù)防及兒童靜脈血栓栓塞，但其DIC 適應(yīng)證仍在開發(fā)中。注射類FⅩa 藥物包括磺達(dá)肝癸鈉和達(dá)那肝素鈉，其中磺達(dá)肝癸鈉是首個(gè)合成的選擇性FⅩa 抑制劑，而達(dá)那肝素鈉已在日本上市，被日本血栓和止血學(xué)會(huì)推薦用于DIC期間的抗凝治療。最近的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)達(dá)那肝素鈉對(duì)血液惡性腫瘤相關(guān)DIC 具有明顯的治療作用且未發(fā)現(xiàn)出血風(fēng)險(xiǎn)[58]。目前上述藥物仍缺乏或需補(bǔ)充相關(guān)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來評(píng)估其對(duì)DIC 的有效性和安全性。

4.3 中藥

目前DIC 已成為危重病醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，中醫(yī)藥以其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)在DIC 的治療方面也發(fā)揮著重要作用，不僅可平衡凝血失衡，同時(shí)還具備抗菌抗炎、改善微循環(huán)及內(nèi)皮保護(hù)等功效。目前多項(xiàng)研究證明某些中藥單體及復(fù)方制劑具有活血化瘀，改善微循環(huán)等作用，在DIC 治療及改善患者預(yù)后中發(fā)揮作用。

中醫(yī)理論中DIC 辨證分為熱毒血瘀、寒凝血瘀、氣滯血瘀、氣虛血瘀、血虛血瘀、陰虛血瘀、陽(yáng)虛血瘀等證型[59]。臨床上可根據(jù)不同證型特點(diǎn)，以血府逐瘀湯等活血化瘀類中藥進(jìn)行治療。此外，為了適應(yīng)臨床危急重癥用藥需要，現(xiàn)多選用中成藥，特別是中藥注射劑以備急用，如血必凈注射液或復(fù)方丹參注射液等。

4.3.1 血必凈注射液血必凈注射液是在血府逐瘀湯基礎(chǔ)上研制而成的靜脈制劑，由紅花、赤芍、川芎、丹參、當(dāng)歸5 味藥組成，具有抗細(xì)菌毒素、免疫調(diào)節(jié)、抗炎、保護(hù)血管內(nèi)皮及改善微循環(huán)的作用，有良好的潰散毒邪、活血化瘀和疏經(jīng)通絡(luò)等功用。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)血必凈注射液除可抑制炎癥細(xì)胞因子IL-1、TNF-α 及炎性介質(zhì)高遷移率族蛋白B1（HMGB1）表達(dá)外，還可明顯減少TF 及PAR-1 表達(dá)，提高血漿APC 水平，降低vWF 含量，起到抗炎-調(diào)節(jié)凝血的雙重作用[60]。此外，血必凈注射液還可增加血管內(nèi)皮鈣黏蛋白（vascular endothelial cadherin，VE-cadherin）水平，干預(yù)核因子-κB（nuclear factorκB，NF-κB）信號(hào)通路，促內(nèi)皮型一氧化氮合成酶（eNOS）表達(dá)，從而起到修復(fù)和保護(hù)血管內(nèi)皮屏障功能的作用。劉靜婷等[61]的一項(xiàng)Meta 分析顯示，血必凈注射液可顯著降低膿毒癥相關(guān)DIC 患者血漿白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cell，WBC）、C 反應(yīng)蛋白及TNF-α 含量并顯著改善患者凝血功能障礙及28 d病死率。張嘉雯等[62]的分析也發(fā)現(xiàn)血必凈注射液可有效減少患者炎癥因子釋放并阻斷凝血-炎癥網(wǎng)絡(luò)，改善血管內(nèi)皮損傷，具有較高臨床應(yīng)用價(jià)值。此外，血必凈注射液也可與低分子肝素聯(lián)用，在增加療效的同時(shí)降低其出血風(fēng)險(xiǎn)。研究顯示[63]，與單用相比，血必凈注射液聯(lián)合低分子肝素對(duì)創(chuàng)傷性DIC 具有更強(qiáng)的抗凝作用，患者治愈率和生存率明顯升高且出血風(fēng)險(xiǎn)降低，聯(lián)用表現(xiàn)出了良好的臨床有效性和安全性。

血必凈注射液在COVID-19 治療中也展現(xiàn)出了良好的化瘀解毒、涼血活血、改善凝血功能障礙的作用。由于重型及危重型患者合并血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)較高，因此在國(guó)家衛(wèi)生健康委頒布的《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》將血必凈注射液作為重型和危重型新冠感染的推薦中成藥[10]。多項(xiàng)研究顯示[64-65]，血必凈注射液可在重癥COVID-19 中抑制細(xì)胞因子風(fēng)暴的產(chǎn)生，有效阻止炎癥及凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，減少血管損傷從而發(fā)揮對(duì)重癥肺炎的治療作用。鐘南山院士主持的一項(xiàng)多中心前瞻性隊(duì)列研究顯示，100 mL（bid）的血必凈注射液干預(yù)可明顯改善ICU 重癥COVID-19 患者嚴(yán)重程度，患者28 d生存率和出院率分別提高了9.8%和44.5%[66]。研究人員進(jìn)行的一項(xiàng)710 名重癥COVID-19 患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，血必凈注射液也顯示出了良好的改善患者8 d 肺炎嚴(yán)重程度、28 d 生存率及ICU 總時(shí)間的功效[67]。以上研究均說明血必凈注射液在重癥COVID-19 患者中發(fā)揮的重要作用，且未增加藥物安全風(fēng)險(xiǎn)。

4.3.2 復(fù)方丹參注射液復(fù)方丹參注射液由丹參與降香兩味中藥的提取物配制而成，具有活血化瘀、通脈養(yǎng)心之功效，有增加血流量、抑制凝血及促進(jìn)組織修復(fù)等作用。研究顯示復(fù)方丹參注射液對(duì)于多種疾病相關(guān)凝血功能障礙均有一定的改善作用：其可顯著降低早幼粒細(xì)胞白血病患者的血液黏度，改善血液流變性及微循環(huán)從而預(yù)防或減少DIC[68]；復(fù)方丹參注射液還可通過提高前列環(huán)素I2（prostaglandin-I-2，PGI2）、NO 水平，降低血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）、內(nèi)皮素及血小板因子4（platelet factor 4，PF4）水平，抑制血小板的活化聚集，從而改善冠心病患者凝血功能[69]；最近研究顯示[70]，復(fù)方丹參注射液對(duì)妊娠期高血壓、產(chǎn)前子癇及重癥肺炎患兒的凝血功能均有一定的改善效果；此外，復(fù)方丹參注射液還可聯(lián)合相對(duì)分子質(zhì)量低的肝素治療子癇前期患者的凝血功能障礙[71]，減少妊娠并發(fā)癥的發(fā)生，改善母嬰結(jié)局。

4.3.3 血府逐瘀湯血府逐瘀湯源于清代王清任的《醫(yī)林改錯(cuò)》，是血瘀證的傳統(tǒng)名方，在急性DIC治療中也發(fā)揮重要作用[72]。血府逐瘀湯由當(dāng)歸、桃仁、赤芍、紅花、川芎、柴胡、枳殼、桔梗、牛膝、生地、甘草 11 味藥材組成，是桃紅四物湯合四逆散加桔梗、牛膝而成。方中以桃紅四物湯活血化瘀而養(yǎng)血，四逆散疏肝理氣，加桔梗引藥上行達(dá)于血府，牛膝引瘀血下行而通利血脈，諸藥相合構(gòu)成理氣活血之劑。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯具有改善血液流變性、改善微循環(huán)、增強(qiáng)機(jī)體免疫及雙向調(diào)節(jié)血管等多種藥理作用，對(duì)于血瘀證有良好療效。多項(xiàng)研究[73-74]均發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯在癌癥相關(guān)血瘀證中發(fā)揮了較好的抗炎抗凝及抑制腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移等作用，提高了患者的生活質(zhì)量。此外，血府逐瘀湯與血必凈注射液聯(lián)用可明顯提高DIC 患者的總治愈率，療效優(yōu)于單用血必凈注射液。以上研究均證明了血府逐瘀湯的抗凝抗血瘀功效，具有應(yīng)用于DIC 治療的潛力，值得進(jìn)一步深入研究[75]。

4.3.4 其他中藥除上述常用的復(fù)方中藥外，還有多種中藥可應(yīng)用于DIC 相關(guān)的預(yù)防及治療中。感染性疾病發(fā)展到重癥往往出現(xiàn)血瘀證，以血瘀為基本病機(jī)，兼夾毒、燥、濕、寒、虛?，F(xiàn)有研究報(bào)道顯示，參附注射液、益母草注射液、紫珠草注射液、參麥注射液、當(dāng)歸注射液對(duì)于感染所致DIC 均有一定的活血化瘀藥效作用，并在動(dòng)物和臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證，是中藥治療感染性DIC 的潛在藥物。同時(shí)，血瘀證也是COVID-19 重癥期重要的病機(jī)之一，治法上除使用參附注射液﹑生脈注射液或參麥注射液以扶正固脫之外，還應(yīng)使用活血化瘀類中藥注射劑血必凈注射液、苦碟子注射液或鹽酸山莨?fàn)I堿注射液以改善微循環(huán)，保證各組織器官充分灌流，為截?cái)嗯まD(zhuǎn)病勢(shì)奠定基礎(chǔ)[8]。此外，桃紅四物湯對(duì)于惡性腫瘤并發(fā)DIC 患者的血小板計(jì)數(shù)（platelet count，PLT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、血漿凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、D-二聚體均有良好的改善效果，且治療效果顯著，較單純西醫(yī)治療能夠明顯提高惡性腫瘤相關(guān)DIC 的臨床療效[76]。

5 結(jié)語(yǔ)與展望

近年來隨著研究的不斷深入，對(duì)于DIC 的發(fā)病機(jī)制和理解均有了巨大的進(jìn)展，同時(shí)多種治療藥物也在不斷地開發(fā)。DIC 病因及表現(xiàn)多樣，很難制定統(tǒng)一的治療方案，現(xiàn)在臨床治療仍以肝素及低分子肝素為主要治療手段，但肝素類藥物出血的嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)仍較高，不利于患者的治療及預(yù)后。而ISTH 推薦的其他類藥物目前針對(duì)DIC 適應(yīng)證的上市藥品寥寥無幾，多數(shù)仍處在研發(fā)階段中，且部分藥物因未能充分證明其對(duì)DIC 的有效性及安全性而中斷研究。目前臨床上DIC 仍存在較大的未被滿足的臨床需求，有待進(jìn)一步研究。

近年來，中醫(yī)藥在治療DIC 中也發(fā)揮了重要作用。中醫(yī)藥可從表型及內(nèi)在同時(shí)改善疾病相關(guān)DIC，具有改善凝血和炎癥反應(yīng)、保護(hù)器官功能等作用，以其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)成為未來 DIC 治療的新選擇。隨著現(xiàn)代轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)及代謝組學(xué)技術(shù)的不斷成熟和應(yīng)用[77-78]，血瘀證證型的客觀化研究進(jìn)一步深入，更好地反應(yīng)了血瘀證發(fā)生的物質(zhì)基礎(chǔ)，使中醫(yī)證候研究更加合理化并推動(dòng)從微觀水平上認(rèn)識(shí)中醫(yī)血瘀證與DIC 的根源關(guān)聯(lián)性，為中醫(yī)藥現(xiàn)代化及DIC 的中西醫(yī)融合療法的未來發(fā)展奠定夯實(shí)的基礎(chǔ)。