楊子靖 潘 萌 趙肖慶

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院皮膚科,上海,200025

臨床資料患者,女,66歲。因“雙肩關(guān)節(jié)疼痛、全身肌肉酸痛伴晨僵4周”就診。該患者既往因“反復(fù)全身多發(fā)丘疹伴瘙癢30余年”被診斷為“特應(yīng)性皮炎”,早期外用糖皮質(zhì)激素藥膏、口服抗組胺藥治療尚可,后因顏面部出現(xiàn)紅斑、全身皮疹和瘙癢癥狀明顯加重,于2021年6月給予度普利尤單抗治療,首劑600 mg皮下注射,后維持300 mg 每兩周1次皮下注射,期間皮疹明顯消退,瘙癢得到有效緩解,治療16周后改為度普利尤單抗300 mg每3周一次皮下注射,直到第48周末次用藥,瘙癢癥狀控制可,軀干四肢未見明顯皮疹,顏面部仍有輕度紅斑,但較治療初期明顯好轉(zhuǎn)(圖1)。2022年6月患者出現(xiàn)持續(xù)性對稱性雙肩疼痛、全身肌肉酸痛和晨僵,無發(fā)熱,病程持續(xù)4周以上。患者既往患有糖尿病、一過性高血壓、焦慮障礙個(gè)人史。

圖1 1a:患者啟動度普利尤單抗治療初期(第4周)顏面部紅斑圖;1b:患者末次隨訪(啟動度普利尤單抗治療第48周),顏面部紅斑較前明顯減退

體格檢查:雙側(cè)肩關(guān)節(jié)主動外展受限,雙側(cè)髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)主動屈曲及伸展輕度受限,四肢肌力、肌張力正常;雙上肢血壓對稱,聽診未聞及血管雜音;其余系統(tǒng)查體未見明顯異常。皮膚科檢查:顏面部局限性輕度紅斑,無鱗屑增厚(圖1b),全身無銀屑病樣皮疹、束狀發(fā)及指甲點(diǎn)狀凹陷等;雙下肢皮膚干燥,脛前區(qū)散在色素沉著;余全身未見明顯皮疹。

輔助檢查:血常規(guī)、肝腎功能、血脂、空腹血糖均正常。紅細(xì)胞沉降率(ESR)48 mm/h↑,C-反應(yīng)蛋白(CRP)31.16 mg/L↑;抗核抗體(IFA)陽性(1∶80,均質(zhì)型),補(bǔ)體C3、C4輕度升高。心肌酶譜正常;循環(huán)T細(xì)胞亞群比例、血清免疫球蛋白均正常,抗ENA抗體、抗Sm抗體、抗RNP/Sm抗體、抗SAA抗體、抗Ro-52抗體、抗SSB抗體、抗SCL-70抗體、抗Jo-1抗體、抗核糖體P蛋白抗體、抗雙鏈DNA IgG抗體、抗心磷脂抗體IgG/IgA、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體靶抗原、狼瘡抗凝物、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體IgG等自身免疫性疾病相關(guān)指標(biāo)均陰性。肌電圖提示該次記錄可見雙上肢姿勢性震顫,頻率8.0～9.0 Hz,拮抗肌收縮形式為同步性。

診斷:風(fēng)濕性多肌痛、特應(yīng)性皮炎、糖尿病。治療:停用度普利尤單抗,予以醋酸潑尼松10 mg每日1次,甲氨蝶呤(MTX)10 mg 每周1次治療,輔以補(bǔ)鈣、護(hù)胃、降糖,16周后關(guān)節(jié)疼痛、晨僵癥狀消失,ESR恢復(fù)正常(7 mm/h),醋酸潑尼松逐漸減量至5 mg每日1次,MTX劑量維持不變;此外特應(yīng)性皮炎癥狀控制可,無新發(fā)皮損,無明顯瘙癢。目前隨訪中。

討論風(fēng)濕性多肌痛(polymyalgia rheumatica, PMR)是一種好發(fā)于50歲以上患者群體的炎癥性疾病,其臨床特征是累及雙肩、頸部和雙臂近端的疼痛和僵硬,晨起時(shí)嚴(yán)重,骨盆帶和大腿近端也可能累及。晨僵是PMR的典型臨床表現(xiàn),至少持續(xù)30 min,通常在45～60 min;長時(shí)間不活動后僵硬可復(fù)發(fā),稱為“膠滯”現(xiàn)象?？捎蟹α?、低熱等系統(tǒng)癥狀。ESR和CRP升高是PMR的特征性表現(xiàn)[1]。

目前已有幾套針對PMR的診斷標(biāo)準(zhǔn),其中≥ 50歲、典型的雙肩累及、急性期反應(yīng)物升高為這些標(biāo)準(zhǔn)的共同特點(diǎn),最新的診斷標(biāo)準(zhǔn)由2012年美國風(fēng)濕病學(xué)會和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟共同提出(表1)[2]。

表1 美國風(fēng)濕病學(xué)會和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟分類標(biāo)準(zhǔn),2012

PMR主要與老年人血清陰性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、緩解性血清陰性對稱性滑膜炎伴凹陷性水腫(RS3PE)、多灶性局部肌肉骨骼病、多發(fā)性骨髓瘤、多發(fā)性肌炎等存在肌肉骨骼疼痛的疾病相鑒別,特殊的血清抗體、影像學(xué)檢查等可以幫助鑒別,對于暫時(shí)不能明確鑒別的患者應(yīng)注意隨訪觀察動態(tài)變化。

治療的主要目標(biāo)是緩解癥狀,目前的主流方案是口服小劑量糖皮質(zhì)激素作為初始治療,推薦起始劑量為15 mg/d的潑尼松或其他等效劑量藥物,根據(jù)患者體重及其他合并癥情況可適當(dāng)調(diào)整劑量,但因缺乏有效隨機(jī)對照試驗(yàn)證據(jù),皮膚科醫(yī)生們尚未在具體用藥劑量上達(dá)成統(tǒng)一。

本例患者為66歲女性,雙肩疼痛,CRP及ESR升高,晨僵,髖關(guān)節(jié)活動受限,無類風(fēng)濕因子或抗環(huán)瓜氨酸肽抗體,符合PMR診斷。該患者的主要特點(diǎn)是PMR發(fā)生在度普利尤單抗治療特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis, AD)48周后,考慮與生物制劑治療有關(guān)。PMR和AD都是T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥性疾病, PMR發(fā)病的免疫機(jī)制與T輔助(T helper)細(xì)胞向Th-17極化增殖有關(guān)[3],而AD則是由Th2細(xì)胞極化的2型炎癥性為主導(dǎo)的炎癥性疾病[4]。度普利尤單抗作為白介素(IL)-4受體抑制劑,可有效阻斷IL-4、IL-13介導(dǎo)的炎癥通路,在治療中重度特應(yīng)性皮炎已被諸多臨床研究及真實(shí)世界數(shù)據(jù)證明有較好的療效和安全性[5-10],但是在臨床實(shí)踐過程中發(fā)現(xiàn)存在相對罕見的免疫漂移事件,全球多項(xiàng)研究報(bào)道了患者在度普利尤單抗治療后由Th2細(xì)胞主導(dǎo)的AD表型轉(zhuǎn)換為Th1細(xì)胞免疫主導(dǎo)的銀屑病表型[11-14]?！懊庖咂啤币辉~尚未得到官方定義,相關(guān)概念包括Th細(xì)胞極化和表型轉(zhuǎn)換。 Th細(xì)胞極化是免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)的關(guān)鍵過程,特定的細(xì)胞因子促進(jìn)Th0分化為各種Th細(xì)胞亞群[15]。表型轉(zhuǎn)換是細(xì)胞在多種細(xì)胞形態(tài)之間轉(zhuǎn)換的過程[16]。在生物制劑治療炎癥性疾病的語境中,免疫漂移是指患者的臨床表現(xiàn)從原發(fā)疾病轉(zhuǎn)移到以另一種Th亞群免疫反應(yīng)為主的新炎癥性疾病的現(xiàn)象。

本研究報(bào)道了一例AD患者在注射度普利尤單抗后發(fā)生PMR的事件。AD和PMR是臨床癥狀上截然不同的兩種疾病,PMR本身甚至沒有皮膚損害表現(xiàn)。但是無論是從流行病學(xué)數(shù)據(jù)還是病理生理過程來看,這兩種疾病之間存在一定的雙向關(guān)聯(lián)。AD與PMR患病率之間存在顯著相關(guān)性,一項(xiàng)基于大樣本量(104,832例AD患者及1,022,435例對照組)的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn),成人AD患者合并自身免疫性疾病的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于非AD患者;在性別分層分析中,女性AD患者發(fā)生PMR共病的概率顯著增加(優(yōu)勢比1.32,P<0.01)[17]?；虮磉_(dá)方面,HLA-DRB1基因多態(tài)性被認(rèn)為是與PMR發(fā)病存在關(guān)聯(lián)[3,18],而HLA-DRB1的位點(diǎn)的特定殘端突變與AD的發(fā)病及長期病程相關(guān)[19];此外AD患者與PMR患者的IL-6細(xì)胞因子基因轉(zhuǎn)錄水平提高[20,21]。免疫機(jī)制方面,在PMR發(fā)病過程的研究中觀察到Th0細(xì)胞向Th17極化的傾向。盡管外周血循環(huán)中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)的抑制行為并沒有被改變,但研究者觀察到PMR患者外周血Treg細(xì)胞數(shù)量減少,并且Th17與Treg細(xì)胞比值產(chǎn)生了顯著變化,向Th17細(xì)胞增加應(yīng)答的方向改變[22,23]。雖然目前度普利尤單抗治療后發(fā)生PMR的具體機(jī)制尚不清楚,但是我們明確知道AD患者中IL-4的高表達(dá)可以負(fù)調(diào)控Th17細(xì)胞[25],且亞裔AD患者的發(fā)病過程中本身就存在Th17極化傾向[24],推測度普利尤單抗阻斷IL-4、IL-13介導(dǎo)的信號通路使得Th17細(xì)胞及其細(xì)胞因子占據(jù)相對優(yōu)勢,從而增加了PMR發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。綜上,AD和PMR的共病概率提升是提示這兩個(gè)疾病背后存在相關(guān)性的實(shí)際證據(jù)。AD和PMR在基因表達(dá)和免疫機(jī)制上存在一定的重疊,部分相似的遺傳特性是下游免疫炎癥反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)。亞洲老年AD患者本身混雜了較多處于Th軸不同端點(diǎn)的炎癥特征,再加上女性作為AD與PMR共病的危險(xiǎn)因素,或許可以引發(fā)亞洲老年女性AD患者在經(jīng)過度普利尤單抗壓制Th2優(yōu)勢炎癥通路治療后的免疫漂移現(xiàn)象。

值得一提的是,在本中心接受度普利尤單抗治療的中重度AD患者中,我們還觀察到一例62歲女性患者用藥后出現(xiàn)雙肩及雙膝關(guān)節(jié)疼痛的事件,但是ESR、CRP指標(biāo)正常,該患者的關(guān)節(jié)疼痛癥狀與用藥時(shí)間密切相關(guān),每次停藥后癥狀即可快速得到完全緩解。雖然該患者暫不符合PMR的診斷,但由于停藥與癥狀緩解密切相關(guān),我們認(rèn)為其關(guān)節(jié)疼痛是由于度普利尤單抗治療所導(dǎo)致的不良反應(yīng),側(cè)面證明IL-4R抑制劑可能會引起下游免疫通路的平衡變化,產(chǎn)生關(guān)節(jié)炎相關(guān)的炎癥反應(yīng)。

本例患者為老年女性,中重度AD患者,在度普利尤單抗治療后第48周出現(xiàn)雙肩關(guān)節(jié)疼痛、全身肌肉酸痛伴晨僵,持續(xù)4周以上,ESR、CRP升高,實(shí)驗(yàn)室檢查排除了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性肌炎等,小劑量糖皮質(zhì)激素及細(xì)胞毒性藥物治療后明顯好轉(zhuǎn),考慮PMR,可能是生物制劑度普利尤單抗治療后的免疫漂移現(xiàn)象。