田 瑩，趙 潔，瞿海斌*

基于近紅外光譜技術(shù)的銀杏葉滴丸熔融物料混合過程監(jiān)測(cè)方法的開發(fā)

田 瑩1, 2，趙 潔1, 2，瞿海斌1, 2*

1. 浙江大學(xué)藥學(xué)院，浙江 杭州 310058 2. 組分中藥國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室浙江大學(xué)交叉創(chuàng)新中心，浙江 杭州 310058

混合過程是滴丸制備過程中的關(guān)鍵工藝，為保證藥物均勻分散在熔融基質(zhì)中，提出一種基于近紅外光譜（near-infrared spectroscopy，NIRS）技術(shù)的混合過程監(jiān)測(cè)方法。以銀杏葉滴丸（Dripping Pills，GFDP）料液的混合過程為研究對(duì)象，基于近紅外光譜技術(shù)并結(jié)合化學(xué)計(jì)量學(xué)手段，開發(fā)了一種適用于GFDP料液混合過程的在線監(jiān)測(cè)方法。通過移動(dòng)塊標(biāo)準(zhǔn)偏差法來評(píng)價(jià)熔融物料的混合均勻度，并對(duì)混合終點(diǎn)進(jìn)行判斷。在波長(zhǎng)900～1650 nm，采集的光譜最大偏差值為0.013 81，最大標(biāo)準(zhǔn)偏差值為0.005 54，所建立的監(jiān)測(cè)方法具有較好的重復(fù)性和穩(wěn)健性，不同取樣點(diǎn)的總黃酮苷含量RSD小于5%，驗(yàn)證了終點(diǎn)判斷的可靠性。為熔融物料混合過程監(jiān)測(cè)及終點(diǎn)判斷提供了思路，提高了滴丸制備過程關(guān)鍵環(huán)節(jié)的監(jiān)控能力。

固體分散體；銀杏葉滴丸；近紅外光譜；化學(xué)計(jì)量學(xué)；混合過程；在線監(jiān)測(cè)；終點(diǎn)判斷

固體分散體（solid dispersion，SD）是一種藥物高度分散于載體材料中形成的固態(tài)物質(zhì)，其制備過程的關(guān)鍵是通過混合將藥物均勻分散于固體載體中[1]。SD的制備過程可分為藥物的分散和固化2個(gè)階段，其中分散的方法主要包括熔融分散法、溶劑分散法以及機(jī)械分散法。熔融分散法是將藥物與載體材料加熱至熔融，通過攪拌混合均勻，是制備SD的常用方法?；旌喜痪鶆?qū)⒂绊懏a(chǎn)品最終的質(zhì)量，使產(chǎn)品單位劑量載藥量不一，進(jìn)而影響藥效的發(fā)揮與用藥安全[2]。因此，關(guān)注熔融分散法制備SD的混合過程，對(duì)提升SD的質(zhì)量水平，保證其質(zhì)量一致性，對(duì)進(jìn)一步保證其臨床用藥的安全性和穩(wěn)定性具有重要意義。

中藥滴丸劑是SD的一種典型代表，滴丸劑的制備一般是使用熔融分散法將中藥提取物與基質(zhì)混合均勻，然后將其滴入與之不相混溶的冷凝液中，收縮冷凝制成丸劑[3]。保證中藥提取物均勻分散于基質(zhì)中是確保中藥滴丸劑安全、穩(wěn)定、有效的基礎(chǔ)。為提高中藥滴丸劑的質(zhì)量，有必要對(duì)滴丸生產(chǎn)過程中熔融物料混合過程進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)并建立其混合終點(diǎn)的判定方法。

目前，判斷混合均勻度的方法通常是對(duì)單一批次的物料進(jìn)行取樣，采用HPLC法來分析物料組分的含量差異，進(jìn)而判別均勻性[4]。然而，此方法取樣具有破壞性，且分析過程耗時(shí)費(fèi)力。隨著在線監(jiān)測(cè)技術(shù)的發(fā)展，越來越多的分析技術(shù)被用于混合過程監(jiān)測(cè)，如近紅外光譜（near-infrared spectroscopy，NIRS）技術(shù)[5]、熱傳感技術(shù)[6]、拉曼光譜技術(shù)[7]和化學(xué)成像技術(shù)[2]等，結(jié)合化學(xué)計(jì)量學(xué)對(duì)過程數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，采用定性或者定量的方法判斷物料的混合均勻度。其中，NIRS技術(shù)以其快速、高效、無損的優(yōu)勢(shì)，在農(nóng)業(yè)、制藥、食品等行業(yè)中應(yīng)用最為廣泛[8-11]。

國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)NIRS在線監(jiān)測(cè)技術(shù)在混合過程中的應(yīng)用開展了相關(guān)研究。Wang等[12]采用NIRS對(duì)含能材料混合均勻性進(jìn)行研究，建立了正交偏最小二乘法-判別分析模型，并以歐氏距離和移動(dòng)塊標(biāo)準(zhǔn)偏差法（moving block standard deviation，MBSD）驗(yàn)證了模型的預(yù)測(cè)性能，保證了結(jié)果的準(zhǔn)確性。Fonteyne等[13]提出了一種基于移動(dòng)窗F檢驗(yàn)的方法來評(píng)價(jià)粉末混合過程的共混均勻性。Hattori等[14]監(jiān)測(cè)了硬脂酸鎂和馬鈴薯淀粉的混合過程，保證了粉末的均勻性。然而，目前利用NIRS判斷物料混合均勻性的研究，多集中在顆粒、粉末、片劑等系統(tǒng)[15-17]，對(duì)于熔融物料混合體系的研究較少。龔益飛等[18]采用透反射光纖探頭以直接接觸物料的形式在線采集復(fù)方丹參滴丸料液混合過程中的NIRS，以光譜偏差作為混合均勻度指標(biāo)來判斷混合終點(diǎn)。但是，采取探頭與熔融物料直接接觸的檢測(cè)方式，容易出現(xiàn)物料黏附探頭的問題，從而無法準(zhǔn)確獲取物料的狀態(tài)信息，給混合過程的在線監(jiān)測(cè)帶來困難。

本研究以銀杏葉滴丸（Dripping Pills，GFDP）料液的混合過程為研究對(duì)象，以非侵入性的方式對(duì)中藥滴丸劑制備過程中熔融物料的混合過程進(jìn)行在線監(jiān)測(cè)，建立了熔融分散法制備中藥滴丸劑混合過程終點(diǎn)的判斷方法，并對(duì)在線監(jiān)測(cè)系統(tǒng)進(jìn)行了性能評(píng)估，為熔融物料的混合過程監(jiān)控提供了思路和方法，對(duì)提升SD的質(zhì)量具有重要意義。

1 儀器與材料

銀杏葉提取物，批號(hào)190333、201001、181207，浙江康恩貝制藥股份有限公司；聚乙二醇（PEG）4000，批號(hào)FS210322071，遼寧奧克醫(yī)藥輔料有限公司。對(duì)照品槲皮素（批號(hào)200510，質(zhì)量分?jǐn)?shù)≥98%）、山柰酚（批號(hào)200524，質(zhì)量分?jǐn)?shù)≥98%）、異鼠李素（批號(hào)200326，質(zhì)量分?jǐn)?shù)≥98%）均購(gòu)于上海融禾醫(yī)藥科技有限公司；鹽酸，分析純，購(gòu)于上海國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。

2 方法與結(jié)果

2.1 實(shí)驗(yàn)裝置

將自制探頭置于雙層玻璃夾套罐的玻璃視窗上，采集熔融物料混合過程中的NIRS，實(shí)驗(yàn)裝置見圖1。本研究所使用的便攜式近紅外光譜儀具有雙光源，兩枚光源發(fā)出的平行光束透過視窗玻璃聚焦于視窗玻璃的第2端面，使所匯集成的光斑照射到玻璃夾套罐內(nèi)的熔融物料上，且光斑正好位于近紅外光譜儀的回收光路上，通過分析反射回來的光譜，獲取所監(jiān)測(cè)物料的信息。采用LabVIEW（美國(guó)National Instruments公司）軟件平臺(tái)開發(fā)了一套針對(duì)本實(shí)驗(yàn)混合過程的在線監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，系統(tǒng)功能包括數(shù)據(jù)實(shí)時(shí)分析處理、光譜背景校正、數(shù)據(jù)顯示和數(shù)據(jù)保存等，可以滿足熔融物料混合過程中，監(jiān)測(cè)實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)處理的需求。

圖1 實(shí)驗(yàn)裝置示意圖

2.2 混合均勻度的計(jì)算

MBSD法[20]能定量呈現(xiàn)不同時(shí)刻光譜之間的差異，采用MBSD法對(duì)過程光譜進(jìn)行處理，在線監(jiān)測(cè)熔融物料的混合過程，并判斷混合過程終點(diǎn)。即通過計(jì)算連續(xù)光譜的MBSD來判斷熔融物料的混合狀態(tài)，當(dāng)MBSD趨向于某個(gè)閾值并且逐漸穩(wěn)定時(shí)，認(rèn)為達(dá)到混合終點(diǎn)，計(jì)算方法如公式（1）（2）所示。

2代表第－＋1至第張光譜在第個(gè)波長(zhǎng)處吸光度（）值的方差；代表窗口內(nèi)的連續(xù)光譜數(shù)，即窗口值；表示當(dāng)前采集的光譜數(shù)；代表光譜波長(zhǎng)變量數(shù)；代表第張光譜的第個(gè)波長(zhǎng)處的值

MBSD代表移動(dòng)塊標(biāo)準(zhǔn)偏差；表示波長(zhǎng)點(diǎn)數(shù)目

2.3 在線監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的評(píng)估方法

2.3.1 重復(fù)性 光譜的重復(fù)性是指在盡量相同的條件下，包括程序、人員、儀器、環(huán)境等條件不變的情況下，在一定的時(shí)間間隔內(nèi)對(duì)同一物質(zhì)重復(fù)測(cè)量，評(píng)價(jià)光譜之間的一致性，通常用整個(gè)光譜區(qū)間的值的最大偏差或者標(biāo)準(zhǔn)偏差來衡量[21]。采用標(biāo)準(zhǔn)白板作為參照物，設(shè)置恒溫槽溫度為90 ℃，將白板置于雙層玻璃夾套罐內(nèi)緊貼視窗，模擬真實(shí)情況下熔融物料的混合條件，重復(fù)采集其NIRS 6次，以變異系數(shù)來衡量各個(gè)波長(zhǎng)點(diǎn)下光強(qiáng)值的變化，如公式（3）所示。

2.3.2 穩(wěn)定性 以混合均勻的物料為研究對(duì)象，設(shè)置恒溫槽溫度為90 ℃，按照“2.1”項(xiàng)下所述的方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，即在靜止?fàn)顟B(tài)下，連續(xù)采集其60 min內(nèi)的NIRS，以MBSD值判斷光譜的波動(dòng)程度從而評(píng)估光譜的穩(wěn)定性，MBSD值的計(jì)算方式參照公式（2）。

（3）樹立危機(jī)意識(shí)。危機(jī)意識(shí)是企業(yè)財(cái)務(wù)管理人員必須時(shí)刻具備的，正所謂“生于憂患”，企業(yè)財(cái)務(wù)管理人員在新時(shí)期更需要重視自身理論觀念的充實(shí)、豐富與發(fā)展，培養(yǎng)接納新事物，勇于挑戰(zhàn)的心理素質(zhì)，要充分意識(shí)到經(jīng)濟(jì)開放性所帶來的機(jī)遇與挑戰(zhàn)，梳理企業(yè)發(fā)展面臨的困難，樹立危機(jī)管理意識(shí)，積極向外開拓新的業(yè)務(wù)與對(duì)外合資渠道，全方位、多層面的促進(jìn)企業(yè)資本的多元化發(fā)展，將“雞蛋”放在盡可能多的“籃子”里，降低企業(yè)財(cái)務(wù)風(fēng)險(xiǎn)。

2.4 NIRS分析

2.4.1 NIRS采集 參照《中國(guó)藥典》2020年版一部中GFDP的制備方法：連接夾套裝置與恒溫槽，啟動(dòng)恒溫槽，待溫度穩(wěn)定后，打開循環(huán)泵，將PEG 4000基質(zhì)加入夾套裝置至完全熔融，啟動(dòng)電動(dòng)攪拌槳，加入一定量的銀杏葉提取物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，直至混合均勻[22]。采用“2.1”項(xiàng)下的NIRS在線監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，以標(biāo)準(zhǔn)白板為參比，波長(zhǎng)范圍900～1650 nm，掃描次數(shù)32，分辨率8 cm?1，積分時(shí)間50 ms。

2.4.2 影響因素的考察 熔融物料屬于非牛頓流體，會(huì)隨溫度的升高呈現(xiàn)剪切變稀的性質(zhì)，即溫度升高，黏度降低。黏度直接關(guān)系到物料的流動(dòng)狀態(tài)，熔融物料流動(dòng)性好則混合過程更易進(jìn)行，因此，溫度是影響混合過程的重要參數(shù)；原輔料比例即銀杏葉提取物與基質(zhì)的比例同樣影響熔融物料的黏度，當(dāng)提取物粉末占比減小時(shí)，熔融物料黏度降低，流動(dòng)性好。在混合過程中，攪拌槳轉(zhuǎn)速越快，剪切力越大，熔融物料流動(dòng)性越好。因此，本實(shí)驗(yàn)中，在其他操作條件固定的前提下，考察溫度、攪拌槳轉(zhuǎn)速、銀杏葉提取物與基質(zhì)的比例對(duì)混合過程的影響。

2.4.3 標(biāo)準(zhǔn)均勻度分析方法 在實(shí)驗(yàn)溫度90 ℃、攪拌轉(zhuǎn)速400 r/min、原輔料比為4∶11的條件下，對(duì)混合均勻的熔融物料進(jìn)行分層取樣，即設(shè)置上中下3層，每層取對(duì)角2個(gè)點(diǎn)，共6個(gè)取樣點(diǎn)。測(cè)定所取樣品中的總黃酮醇苷含量，當(dāng)總黃酮醇苷含量的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（relative standard deviation，RSD）小于5%時(shí)[23]，則認(rèn)為混合均勻。

（1）色譜條件：采用Agilent 1100型高效液相色譜儀和Agilent Zorbax SB-C18色譜柱（250 mm×4.6 mm，5 μm），柱溫30 ℃，體積流量0.7 mL/min，檢測(cè)波長(zhǎng)360 nm，進(jìn)樣量10 μL，流動(dòng)相為0.4%磷酸水溶液-甲醇（52∶48）。典型色譜圖見圖2。

（2）對(duì)照品溶液制備：精密稱取槲皮素、山柰酚、異鼠李素對(duì)照品適量，加入甲醇溶解并定容至50 mL量瓶中，分別制成30、30、10 μg/mL的混合對(duì)照品儲(chǔ)備液。

（3）供試品溶液制備：將收集到的樣品研細(xì)，取0.15 g，精密稱定，置于圓底燒瓶中，加入20 mL甲醇超聲溶解后，再加入5 mL 25%鹽酸，在90 ℃水浴條件下加熱冷凝回流30 min，然后迅速冷卻至室溫后轉(zhuǎn)移到50 mL量瓶中定容，取續(xù)濾液，即得供試品溶液。

1-槲皮素 2-山柰酚 3-異鼠李素

（4）線性關(guān)系考察：精密量取混合對(duì)照品溶液，分別加入甲醇將其稀釋成2、5、10、12.5、25、50倍的對(duì)照品溶液，將以上系列對(duì)照品溶液進(jìn)樣檢測(cè)，以峰面積積分值為縱坐標(biāo)（），對(duì)照品溶液質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)（）進(jìn)行線性回歸，得回歸方程：槲皮素＝49.083＋29.901，＝0.999 2；山柰酚＝54.312＋7.823，＝0.999 9；異鼠李素＝51.663＋1.557，＝0.999 7；結(jié)果表明，槲皮素在7.136～89.200 μg/mL，山柰酚在7.392～92.400 μg/mL，異鼠李素在1.856～23.200 μg/mL時(shí)峰面積和質(zhì)量濃度呈線性相關(guān)。

（5）精密度、重復(fù)性、穩(wěn)定性考察：取滴丸料液制備得到的供試品溶液，連續(xù)進(jìn)樣6次，測(cè)定3種成分的峰面積，考察精密度；精密稱取同一滴丸料液樣品6份，按照“2.4.3”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣檢測(cè)，測(cè)定計(jì)算各成分的含量，考察重復(fù)性；取同一供試品溶液，分別在0、2、4、8、12、24 h進(jìn)樣分析，計(jì)算各成分的峰面積，考察穩(wěn)定性。結(jié)果顯示，各成分精密度的RSD均小于2%，表明儀器精密度良好；重復(fù)性RSD均小于3.5%，表明方法重復(fù)性良好；穩(wěn)定性RSD均小于2%，表明樣品在24 h內(nèi)穩(wěn)定。

（6）加樣回收率試驗(yàn)：分別取已測(cè)定含量的供試品溶液9份，分為3組，每組3份。按照1∶0.8、1∶1、1∶1.2的比例分別依次精密加入混合對(duì)照品溶液，按“2.4.3”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣檢測(cè)，結(jié)果槲皮素的平均加樣回收率為102.88%，RSD為1.19%，山柰酚的平均加樣回收率為102.76%，RSD為1.13%，異鼠李素的平均加樣回收率為99.79%，RSD為1.54%，說明建立的分析方法準(zhǔn)確，可用于GFDP熔融物料的含量測(cè)定。

2.5 系統(tǒng)評(píng)估結(jié)果

2.5.1 重復(fù)性考察 按照“2.3.1”項(xiàng)下方法獲得的光譜見圖3，計(jì)算各波長(zhǎng)點(diǎn)處的吸光度最大偏差和標(biāo)準(zhǔn)偏差，結(jié)果見圖4。在波長(zhǎng)900～1650 nm內(nèi)最大偏差值為0.013 81，最大標(biāo)準(zhǔn)偏差值為0.005 54，表明所采集的光譜重復(fù)性較好，滿足實(shí)驗(yàn)需求。

圖3 重復(fù)性光譜

圖4 各波長(zhǎng)處最大偏差和標(biāo)準(zhǔn)偏差

2.5.2 穩(wěn)定性考察 按照“2.3.2”項(xiàng)下進(jìn)行穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，計(jì)算得MBSD值波動(dòng)范圍為0.003～0.005，結(jié)果見圖5，所監(jiān)測(cè)到的光譜穩(wěn)定性較好，滿足實(shí)驗(yàn)需求。對(duì)已混合均勻的物料進(jìn)行連續(xù)過程監(jiān)測(cè)，NIRS系統(tǒng)所能達(dá)到的范圍在0.003～0.005，表明在熔融物料的混合過程MBSD值達(dá)到該范圍時(shí)，即認(rèn)為混合均勻。

2.6 NIRS在線監(jiān)測(cè)熔融物料混合過程

2.6.1 數(shù)據(jù)處理 采用NIRS監(jiān)測(cè)熔融物料混合過程時(shí)，光譜分析中產(chǎn)生的誤差主要來自高頻隨機(jī)噪聲、基線飄移、光散射等[24]。為減少干擾，充分提取有效特征信息，須對(duì)光譜進(jìn)行預(yù)處理。本實(shí)驗(yàn)采用標(biāo)準(zhǔn)正則變換（standard normal variate，SNV）結(jié)合Savitzky-Golay平滑法進(jìn)行光譜預(yù)處理，消除光譜的基線漂移并減小噪聲。預(yù)處理后的光譜見圖6，混合前期為藍(lán)色光譜，混合后期為紅色光譜，可以看到隨著混合過程的進(jìn)行，NIRS最終幾乎重疊在一起，表明熔融物料已完成混合過程。

圖5 靜止?fàn)顟B(tài)下均勻的熔融物料的光譜波動(dòng)情況

圖6 預(yù)處理后混合過程光譜

2.6.2 終點(diǎn)判定 MBSD值的大小反映了相鄰光譜之間差異的大小，當(dāng)MBSD值小于某個(gè)閾值并趨于穩(wěn)定時(shí)，表明混合體系達(dá)到穩(wěn)態(tài)。考慮到單張光譜采樣時(shí)間較短，本研究中，將窗寬設(shè)定為25，即計(jì)算40 s的光譜差異。根據(jù)混合過程光譜計(jì)算得到MSBD值的變化趨勢(shì)見圖7，混合初期的MBSD值的變化程度較大，40 min后MBSD值變化程度逐漸減小，最終趨于穩(wěn)定，并達(dá)到閾值范圍0.003～0.005，即認(rèn)為達(dá)到混合終點(diǎn)。

2.6.3 監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的穩(wěn)健性 按照“2.4.2”項(xiàng)下對(duì)GFDP料液混合過程的影響因素進(jìn)行考察，以評(píng)估監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的穩(wěn)健性。如表1所示，在混合過程中，隨著溫度的升高，熔融物料黏度減小，流動(dòng)性變好，混合過程更容易進(jìn)行，隨著溫度升高，混合時(shí)間逐漸縮短，監(jiān)測(cè)系統(tǒng)能對(duì)不同溫度下的混合過程終點(diǎn)進(jìn)行判定。隨著攪拌速度的增加，剪切力變大，熔融物料流動(dòng)性變好。在本實(shí)驗(yàn)所設(shè)置的實(shí)驗(yàn)條件下，當(dāng)攪拌速度為300～500 r/min時(shí)，不同攪拌速度對(duì)于混合過程影響較小，隨著攪拌速度的增加，混合時(shí)間變化不明顯。更改原輔料比例，影響熔融物料的黏度，進(jìn)而影響物料的流動(dòng)性。原輔料比從2∶11增加到6∶11，隨著原輔料比例的增加，混合時(shí)間也相應(yīng)增加。而且原料粉末增加，熔融物料黏度增大，混合過程阻力就越大，那么達(dá)到混合終點(diǎn)所需時(shí)間也就越長(zhǎng)。該監(jiān)測(cè)系統(tǒng)能對(duì)不同原輔料比例的混合過程進(jìn)行終點(diǎn)判定。

圖7 混合過程MBSD值變化趨勢(shì)圖

表1 不同工藝條件下熔融物料的混合時(shí)間

綜上所述，本研究開發(fā)的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)不受溫度、攪拌速度、原輔料比例變化的影響，能夠正常監(jiān)測(cè)熔融物料的混合過程，且判斷的混合終點(diǎn)結(jié)果符合實(shí)際生產(chǎn)的過程規(guī)律。

2.7 驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)

2.7.1 標(biāo)準(zhǔn)均勻度分析方法結(jié)果 使用HPLC測(cè)量“2.4.3”項(xiàng)下樣本中總黃酮醇苷的含量，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2，對(duì)GFDP料液中的槲皮素、山柰酚、異鼠李素的含量進(jìn)行測(cè)定，取樣點(diǎn)之間含量的RSD分別為2.1%、2.3%、5.1%，總黃酮醇苷成分含量的RSD為2.5%，符合實(shí)際生產(chǎn)中的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步證明了所建立的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)對(duì)熔融物料混合終點(diǎn)的判斷準(zhǔn)確。

2.7.2 不同批次熔融物料混合過程 為了驗(yàn)證所搭建在線監(jiān)測(cè)系統(tǒng)可以監(jiān)測(cè)不同物料的混合過程，選取了3批銀杏葉提取物，在90 ℃、400 r/min、原輔料比4∶11的情況下監(jiān)測(cè)其混合過程并進(jìn)行終點(diǎn)判斷，結(jié)果見圖8。

表2 GFDP料液中黃酮醇苷類成分含量測(cè)定結(jié)果

如表3所示，不同批次的銀杏葉提取物的混合過程，因物料組成、粉末粒徑等差異，達(dá)到混合終點(diǎn)的時(shí)間不同。

3 討論

為了提升SD的質(zhì)量控制水平，本研究以GFDP的混料過程為研究對(duì)象，搭建了熔融物料的NIRS在線監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，采用非侵入性的方式對(duì)中藥滴丸劑制備過程中熔融物料的混合過程進(jìn)行在線監(jiān)測(cè)，結(jié)合MBSD法建立了熔融分散法制備中藥滴丸劑混合終點(diǎn)的判斷方法。在線監(jiān)控系統(tǒng)的性能評(píng)估結(jié)果表明所建立的方法具有良好的穩(wěn)健性，能對(duì)熔融物料的混合過程進(jìn)行監(jiān)控，并能準(zhǔn)確對(duì)其混合過程終點(diǎn)進(jìn)行判定。本研究為熔融物料的混合過程監(jiān)控提供了思路和方法，對(duì)提升SD的質(zhì)量具有重要意義。

圖8 不同批次熔融物料混合過程

表3 不同批次熔融物料混合時(shí)間

本研究以非侵入式的方式對(duì)熔融類物料的混合過程進(jìn)行監(jiān)測(cè)，避免了物料及探頭的污染，有利于工業(yè)生產(chǎn)的過程分析，便攜式的近紅外光譜儀小巧方便，實(shí)用性強(qiáng)。本研究的不足之處包括：第一，因探頭的焦距為10 mm，需要通過固定支架進(jìn)行安裝，在實(shí)驗(yàn)室小試時(shí)容易實(shí)現(xiàn)，但當(dāng)放大應(yīng)用于工業(yè)現(xiàn)場(chǎng)可能還存在更多的實(shí)際問題，工業(yè)上的混料罐多為電加熱式的不銹鋼罐體，透明視窗限制了其應(yīng)用。第二，采用移動(dòng)窗標(biāo)準(zhǔn)偏差法作為混合均勻度的評(píng)價(jià)指標(biāo)，不同類型的物料混合過程存在閾值設(shè)定的隨機(jī)性和模糊性，定性判別混合均勻度可結(jié)合主成分分析、馬氏距離等綜合分析對(duì)比，提高混合過程的質(zhì)量控制水平。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Development of monitoring method forDripping Pills molten material blending process based on near-infrared spectroscopy

TIAN Ying1, 2, ZHAO Jie1, 2, QU Hai-bin1, 2

1. College of Pharmaceutical Sciences, Zhejiang University, Hangzhou 310058, China 2. State Key Laboratory of Component-Based Chinese Medicine, Innovation Centerof Zhejiang University,Hangzhou 310058, China

The blending process is a crucial process in the preparation of dripping pills. To ensure the homogeneous dispersion of drugs in the molten matrix, a blending process monitoring method based on near-infrared spectroscopy (NIRS) technology was proposed.This study focused on the blending process ofDripping Pills (GFDP). An on-line monitoring method for this process was developed using near-infrared spectroscopy and chemometrics. The blending uniformity of molten materials was evaluated by moving block standard deviation method to determine the end-point.In the wavelength range of 900—1650 nm, the maximum deviation value of the acquired spectrum was 0.013 81, and the maximum standard deviation value was 0.005 54. The established monitoring method showed good repeatability and robustness. The RSD (relative standard deviation) of total flavonoid glycosides content at different sampling points were below 5%, which verified the reliability of end-point determination.This study provides insights into monitoring and determining end-point during the blending process of molten materials, thereby improving capabilities for monitoring bottlenecks in the preparation of dripping pills.

solid dispersion;Dripping Pills; near-infrared spectroscopy; chemometrics; blending process; on-line monitoring; end-point determination

R283.6

A

0253 - 2670(2023)13 - 4137 - 07

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.13.007

2023-01-10

國(guó)家中醫(yī)藥管理局“組分中藥與智能制藥多學(xué)科交叉創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)”項(xiàng)目（ZYYCXTD-D-2020002）

田 瑩（1998—），女，博士研究生，研究方向?yàn)橹兴幙茖W(xué)與工程學(xué)。E-mail: 12019040@zju.edu.cn

通信作者：瞿海斌（1969—），男，博士生導(dǎo)師，主要從事中藥制藥過程分析技術(shù)研究。Tel: (0571)88208428 E-mail: quhb@zju.edu.cn

[責(zé)任編輯 鄭禮勝]