李 雨,羅小英,王 豆,李 濤,王 寧,劉 瑤,閆詠梅

腦卒中后抑郁(post-stroke depression,PSD)是腦卒中后最常見的并發(fā)癥之一,通常指腦卒中后出現(xiàn)不同程度的抑郁癥狀且持續(xù)2周以上,輕者表現(xiàn)為睡眠障礙、食欲欠佳、體重下降;重者表現(xiàn)為精神和軀體嚴(yán)重不適。研究顯示,腦卒中后抑郁的患病率為23%～65%[1]。抑郁不僅會影響腦卒中病人神經(jīng)功能的恢復(fù),增加腦卒中復(fù)發(fā)率,甚至可能導(dǎo)致病人自殺死亡。因此,積極防治腦卒中病人出現(xiàn)抑郁癥狀是非常必要的。目前,腦卒中后抑郁的西醫(yī)治療以藥物療法為主,但起效延遲、毒副作用大且僅對20%～30%的抑郁病人有效[2]。中醫(yī)藥治療療效顯著、個體化強、毒副作用小、可有效緩解抑郁癥狀。為更好地了解中醫(yī)藥治療腦卒中后抑郁的臨床用藥規(guī)律,本研究通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù),分析現(xiàn)代醫(yī)家治療腦卒中后抑郁的臨床用藥規(guī)律,以期為臨床治療腦卒中后抑郁的組方用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)庫檢索 檢索中國知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang Data)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)自建庫至2021年12月31日收錄的中醫(yī)藥治療腦卒中后抑郁的臨床文獻(xiàn)。數(shù)據(jù)庫以“SU=(卒中后抑郁+中風(fēng)后抑郁+PSD+抑郁)AND SU=(中醫(yī)藥+中醫(yī)+中藥)”為檢索式。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①同時符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[3]中腦卒中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》[4]中抑郁癥的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);②中醫(yī)藥治療腦卒中后抑郁的臨床研究文獻(xiàn);③治療組主要干預(yù)措施為中藥;④服用方法為內(nèi)服,服用類型包括湯劑、顆粒劑及中成藥;⑤主方相同,因兼證進(jìn)行加減的藥物不錄入;⑥研究結(jié)果提示中藥處方療效確切,癥狀明顯改善的文獻(xiàn)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①名醫(yī)經(jīng)驗、醫(yī)案報道、綜述、實驗研究等文獻(xiàn);②干預(yù)方案以針灸、心理疏導(dǎo)、西藥等為主的文獻(xiàn);③樣本量<30例;④治療組中藥治療方法為外用的文獻(xiàn);⑤中藥處方藥物組成和用藥劑量未標(biāo)明的文獻(xiàn);⑥重復(fù)收集的處方。

1.3 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)錄入 將檢索到的文獻(xiàn)導(dǎo)入NoteExpress文獻(xiàn)管理軟件進(jìn)行排序查重,刪除重復(fù)文獻(xiàn);通過閱讀文獻(xiàn)題目及摘要進(jìn)行初步篩選,刪除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn);閱讀全文完成二次篩選,篩選完成后雙人審核以減少誤差。使用Excel 2019軟件建立數(shù)據(jù)庫,采用雙人錄入、雙人審核的方法,錄入文獻(xiàn)的篇名、作者、各組中藥處方的藥物組成。

1.4 數(shù)據(jù)的規(guī)范化 參考2020年版《中華人民共和國藥典》[5]及《中藥學(xué)》[6]對中藥名稱予以規(guī)范,如“川樸”統(tǒng)一為“厚樸”,“當(dāng)歸身”“當(dāng)歸尾”統(tǒng)一為“當(dāng)歸”,“法半夏”“法夏”統(tǒng)一為“半夏”,“菖蒲”“節(jié)菖蒲”統(tǒng)一為“石菖蒲”,“酒白芍”“赤白芍”統(tǒng)一為“白芍”,“山萸肉”統(tǒng)一為“山茱萸”等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 運用Excel 2019進(jìn)行中藥頻次、頻率及功效分析來挖掘高頻藥物;運用SPSS Statistic 19對高頻藥物進(jìn)行聚類分析,挖掘治療腦卒中后抑郁的高頻藥物核心處方;運用SPSS Modeler 14.1的Apriori算法關(guān)聯(lián)模型進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,挖掘處方中的核心藥物組合。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索獲得文獻(xiàn)2 576篇,通過納入與排除標(biāo)準(zhǔn)最終獲得文獻(xiàn)175篇,收錄文獻(xiàn)納入處方174首,涉及中藥167味。

2.2 藥物頻次 對納入的174首處方進(jìn)行分析,藥物出現(xiàn)總頻數(shù)1 969次,使用頻率最高的是柴胡,共使用119次,頻率為6.04%;其次為甘草,共使用88次,頻率為4.46%;再其次為郁金,共使用87次,頻率為4.41%。其中,藥物頻次排名前10位的有柴胡、甘草、郁金、川芎、當(dāng)歸、茯苓、白芍、半夏、石菖蒲、香附。使用頻次≥20次的藥物共33味,詳見表1。

表1 使用頻次≥20次的藥物

2.3 藥物功效 將使用頻次≥20次的33味中藥進(jìn)行功效分類,計算每類藥物的使用頻次和頻率。結(jié)果顯示,共分為10類,其中,補虛藥使用頻次最高(365次),其次是理氣藥(234次)、活血化瘀藥(211次)。詳見表2。

表2 頻次≥20次的藥物功效分類

2.4 系統(tǒng)聚類 使用SPSS Statistic19對用藥頻次≥15次的高頻藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析,獲得聚類冰柱圖及聚類樹狀圖(見圖1、圖2)。通過聚類分析獲得6個聚類(見表3)。

圖1 用藥頻次≥15次的藥物聚類分析冰柱圖

圖2 用藥頻次≥15次的中藥聚類分析樹狀圖

表3 聚類分析中藥分類

2.5 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 采用SPSS Modeler 14.1的Apriori算法關(guān)聯(lián)模型對使用頻次≥20次的藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,設(shè)置最低條件支持度為15%,最小規(guī)則置信度為80%,最大前項數(shù)為5,共獲得38條藥對與藥組關(guān)聯(lián)規(guī)則(見表4)。具體規(guī)則內(nèi)涵:支持度最高的是柴胡-白芍,為41.954%;置信度最高的是柴胡-龍骨,為96.428%。置信度表示前者出現(xiàn)時,后者出現(xiàn)的概率;支持度表示兩者同時出現(xiàn)的概率,也就是當(dāng)出現(xiàn)柴胡的時候,出現(xiàn)龍骨的概率為96.428%,同時涵蓋柴胡和白芍的處方占所有處方的41.954%,并且從各藥物關(guān)聯(lián)中得出柴胡為核心藥物。藥物關(guān)聯(lián)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)見圖3。

圖3 高頻藥物間網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)圖

表4 頻次≥20次藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則

3 討 論

腦卒中后抑郁屬于中醫(yī)“中風(fēng)”“郁證”范疇,是繼發(fā)于中風(fēng)之后的一種情志異常疾病,屬于“因病致郁”[7]。現(xiàn)代醫(yī)家認(rèn)為,腦卒中后抑郁的病因病機為中風(fēng)后氣機逆亂,痰瘀內(nèi)生損及人體氣血陰陽、使腦神失養(yǎng)、神失所藏而發(fā)病[8]。其中氣郁、血瘀、痰阻的形成既是病理結(jié)果,也是導(dǎo)致中風(fēng)、抑郁等腦病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵致病因素,故治療腦卒中后抑郁常以疏肝解郁為先,佐以益氣扶正、祛瘀化痰為要[9]。

用藥頻次分析發(fā)現(xiàn),使用頻數(shù)最高的前10位藥為柴胡、甘草、郁金、川芎、當(dāng)歸、茯苓、白芍、半夏、石菖蒲、香附。其中,柴胡作為用藥頻次最高的中藥,味辛、苦,微寒,歸肝、膽、肺經(jīng),具有和解表里、疏肝解郁、升陽舉陷、退熱截瘧之功效[10]?，F(xiàn)代藥理研究表明,柴胡主要有效成分三萜皂苷類化合物柴胡皂苷可以通過調(diào)控信號通路及神經(jīng)元細(xì)胞保護(hù)來發(fā)揮疏肝解郁的作用[11-12]。此外,高頻藥物中柴胡、香附可條達(dá)肝氣,能疏肝解郁,茯苓、半夏可化痰祛濕,川芎、郁金可活血化瘀,甘草、當(dāng)歸、白芍均可益氣補血,由此反映出腦卒中后抑郁病機為氣郁不暢、痰瘀交阻、正氣虧虛,這也與現(xiàn)代醫(yī)家的思想相吻合。

從藥物功效分類中得出使用補虛藥、理氣藥、活血化瘀藥頻次較高,腦卒中病人多為中老年人,年老體虛,故多選用補虛藥以益氣扶正,正盛則邪氣自除、肝郁自解。《金匱要略》有言:“夫治未病者,見肝之病,知肝傳脾,當(dāng)先實脾。”肝郁氣滯則氣機失調(diào),脾胃是氣機升降之樞紐,進(jìn)而脾氣不升、胃氣不降,因此,臨證治療腦卒中后抑郁時在疏肝的同時常重視健脾理氣[13]。補虛藥中甘草、黃芪、白術(shù)、黨參、大棗均為健脾補氣藥,黃芪甘溫,補脾肺、升清陽,為補氣要品;甘草甘平,補脾胃,益中氣。二藥相須配伍,取甘以守中,使補中益氣之力增強[14]。另外,配伍理氣藥可使抑郁病人肝氣條達(dá)。然病久必夾痰瘀,故輔以活血藥及化痰藥使痰瘀得去,氣郁得舒。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果顯示,柴胡-白芍支持度最高,為腦卒中后抑郁的常用藥對。兩藥配伍最早載于東漢張仲景《傷寒論》中,見于方劑“四逆散”內(nèi),方中以柴胡升舉陽氣、疏肝解郁為君藥,以白芍養(yǎng)血斂陰、柔肝緩急為臣藥。后世繼續(xù)沿用兩藥配伍之良效,宋代《太平惠民和劑局方》中記載“逍遙散”為疏肝解郁代表方,明代《景岳全書》中記載“柴胡疏肝散”即在四逆散基礎(chǔ)上化裁強化抗抑郁作用?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn),柴胡配伍白芍,其主要成分柴胡皂苷、芍藥苷及芍藥內(nèi)酯苷通過調(diào)節(jié)5-羥色胺(5-HT)、p38絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶5(ERK5)、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、一氧化氮合酶(NOS)/一氧化氮(NO)、環(huán)磷酸腺苷(cAMP)/環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)/鈣離子(Ca2+)信號通路影響神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)可塑性、神經(jīng)內(nèi)分泌軸發(fā)揮抗抑郁作用,且兩藥配伍后效果更明顯[13]。因此,可以將柴胡-白芍作為治療腦卒中后抑郁的核心藥對。此外,柴胡-龍骨,柴胡-牡蠣,柴胡-白芍、茯苓、甘草的置信度較高,顯示常用藥組為解表藥、補虛藥、安神藥、平肝息風(fēng)藥相互組成?！侗静萸笳妗?“龍骨功與牡蠣相同,但牡蠣咸澀入腎,有軟堅化痰清熱之功,此屬甘澀入肝,有收斂止脫鎮(zhèn)驚安魄之妙,如徐之才所謂澀可止脫,龍骨牡蠣之屬?！笨梢?龍骨與牡蠣皆有平肝潛陽、鎮(zhèn)靜安神之效,二藥常配伍應(yīng)用柴胡龍骨牡蠣湯。現(xiàn)代藥理研究顯示,柴胡加龍骨牡蠣湯有效成分可通過抑制單胺氧化酶A(MAO-A)活力、降低丙二醛(MDA)含量保護(hù)神經(jīng)元而發(fā)揮抗抑郁作用[15]。由高頻中藥的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析可知柴胡和甘草、柴胡和白芍、柴胡和郁金相互關(guān)聯(lián)最強,柴胡和茯苓、柴胡和當(dāng)歸相互連接稍次于前者,符合肝氣郁滯者用藥規(guī)律。

聚類分析是將相似藥物進(jìn)行歸聚分類的一種方法,本研究通過對高頻藥物的聚類樹狀圖分析獲得6個聚類方。C1包括龍骨、牡蠣、桂枝、大棗、黃芩、大黃、黨參、生姜、茯苓、半夏,為經(jīng)方柴胡加龍骨牡蠣湯加減,全方共奏平肝安神、清熱祛痰之功,可用于治療肝郁痰擾型腦卒中后抑郁。動物實驗研究表明,柴胡加龍骨牡蠣湯可明顯縮短小鼠強迫游泳時間,提示其具有抗抑郁作用[16]。C2包括梔子、牡丹皮,兩藥清熱活血、疏肝除煩,主要用于肝郁火旺、氣郁化火的腦卒中后抑郁病人。C3包括柴胡、白芍、甘草、當(dāng)歸、白術(shù)、茯神、酸棗仁,為逍遙散加減,作為疏肝名方,既有柴胡疏肝解郁,又有當(dāng)歸、白芍養(yǎng)血柔肝;且當(dāng)歸芳香甘緩,為肝郁血虛之要藥,諸藥配伍,肝脾同治,氣血兼顧,多用于肝氣郁滯兼有血虛脾弱者。研究表明,逍遙散可通過激活大鼠磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/核因子E2相關(guān)因子2(Nrf2)信號通路進(jìn)而上調(diào)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平發(fā)揮抗抑郁作用[17-18]。C4包括黃芪、地龍、桃仁、紅花、赤芍,為補陽還五湯加減,方中黃芪補氣扶正;地龍祛瘀通絡(luò);桃仁、紅花一升一降、一散一收,擅活血祛瘀[19];輔以赤芍強化祛瘀之功,全方共奏益氣活血、祛瘀通絡(luò)之功,可用于腦卒中后抑郁氣虛血瘀之證。C5包括枳實、竹茹、陳皮、石菖蒲、膽南星、郁金、遠(yuǎn)志、丹參,為導(dǎo)痰湯合菖蒲郁金湯加減,全方共奏化痰開竅之效,可用于腦卒中后抑郁痰蒙清竅者。C6包括川芎、枳殼、香附、合歡皮,研究表明,香附醇提取物的乙酸乙酯和正丁醇部位可以通過提高小鼠額葉皮質(zhì)中5-HT和多巴胺(DA)含量發(fā)揮抗抑郁作用[20]?？梢?現(xiàn)代醫(yī)家治療腦卒中后抑郁的藥物主要以疏肝理氣為主,兼有化痰祛濕、疏肝降火、活血化瘀、益氣補血藥物,反映出痰濁、瘀血、正虛是腦卒中后抑郁的關(guān)鍵致病因素。

綜上所述,本研究通過總結(jié)中醫(yī)藥治療腦卒中后抑郁的臨床用藥規(guī)律,得出現(xiàn)代醫(yī)家治療腦卒中后抑郁主要從肝著手,以理氣開郁為主要治則。腦卒中后抑郁在發(fā)展過程中相繼出現(xiàn)痰濁、濕邪、瘀血、化火等兼證,久病又正氣虧虛。因此,需根據(jù)其兼證遣方用藥,靈活治以疏肝解郁、化痰祛瘀、益氣扶正等法。但臨床研究的真實性及文獻(xiàn)質(zhì)量問題有待驗證,因此尚需參考更多大樣本臨床研究來驗證。