葉蓮 梁瑞 張新軍

全球預(yù)期壽命的增長(zhǎng)使得衰老相關(guān)疾病的患病人數(shù)逐年上升。失智癥(dementia)是一種在老年人群中高發(fā)的腦部疾病綜合征,通常伴隨多種高級(jí)皮層功能紊亂,并逐漸影響病人的日?；顒?dòng),嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致病人死亡。2015年全球約4680萬(wàn)人罹患該病,預(yù)計(jì)2050年失智癥的患病人數(shù)將超過(guò)1.3億[1]。失智癥作為老年人致殘的主要原因之一[2],病程長(zhǎng)、不可逆且缺乏有效的治療手段和良好的管理方案,僅2020年在全球范圍內(nèi)就造成了約1萬(wàn)億美元的經(jīng)濟(jì)損失[1]。我國(guó)作為世界上失智病人最多的發(fā)展中國(guó)家,預(yù)計(jì)到2050年,失智相關(guān)的經(jīng)濟(jì)支出將達(dá)到1.89萬(wàn)億美元[3],給國(guó)家衛(wèi)生保健體系和病人家庭帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此,我國(guó)乃至世界都亟需摸索針對(duì)失智癥良好的管理模式,以減少病人數(shù)量和降低經(jīng)濟(jì)成本。

1 失智癥分類及分度

失智是由腦部疾病或損傷引起的2種或2種以上認(rèn)知能力的慢性、獲得性喪失。目前,國(guó)際上按病因?qū)⑹е前Y分為AD及血管性、路易體性、帕金森病性、額顳葉變性、海馬硬化性、混合性失智等類型,其中AD最為常見(jiàn),占失智病人的60%～80%[4]。為了能較好掌握病人疾病進(jìn)展情況,臨床上常借助多種量表對(duì)失智病人的癥狀變化進(jìn)行分度:如總體衰退量表[5]、功能評(píng)估分期測(cè)試量表[6]、臨床失智評(píng)定量表(CDR)[7]等,根據(jù)評(píng)分將失智分為輕度、中度和重度,以輔助制定最佳管理方案。

2 失智癥的治療進(jìn)展

失智癥治療的總體目標(biāo)是延緩認(rèn)知能力的下降,同時(shí)減少感知、情緒和思維異常等非認(rèn)知障礙(行為和心理癥狀)造成的痛苦。目前的治療方法主要包括非藥物療法和藥物療法兩大類,兩者綜合應(yīng)用可在一定程度上達(dá)到治療的總體目標(biāo)[1]。

2.1 非藥物治療 失智癥的非藥物療法多指對(duì)病人或照護(hù)人員進(jìn)行基于理論、非化學(xué)性、有針對(duì)性和可復(fù)制的干預(yù)方式[8],具有價(jià)格低廉、不良反應(yīng)小的特點(diǎn),可連續(xù)或同時(shí)采用多種非藥物療法或配合藥物治療使用,得到了廣泛的采納和認(rèn)可[9]。非藥物療法主要包括感官實(shí)踐(芳香療法、多感官刺激、強(qiáng)光療法等)、社會(huì)心理實(shí)踐(驗(yàn)證療法、回憶療法、音樂(lè)療法、寵物療法等)和結(jié)構(gòu)化護(hù)理方案(沐浴、口腔護(hù)理)等[10]。部分薈萃分析結(jié)果提示,非藥物治療在改善失智病人認(rèn)知能力方面有良好的效果,見(jiàn)表1。但由于大部分非藥物治療的研究在方法學(xué)上存在或多或少的弊端,研究的質(zhì)與量有待進(jìn)一步提升。

表1 部分非藥物療法的薈萃分析

2.2 藥物治療 目前,由FDA批準(zhǔn)用于治療失智癥的藥物較少,且主要用于治療AD(表2),尚缺乏用于其他失智癥類型的依據(jù)[1]。AD的治療藥物主要有兩大類,即膽堿酯酶抑制劑和非競(jìng)爭(zhēng)性N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑,前者包括多奈哌齊(donepezil)、卡巴拉汀(rivastigmine)、加蘭他明(galantamine),后者主要為美金剛(memantine),均可改善AD病人認(rèn)知功能、緩解認(rèn)知障礙,但在抑制AD進(jìn)展和改善疾病預(yù)后方面仍有較大的局限性。目前,針對(duì)AD的發(fā)病機(jī)制正在逐步研發(fā)疾病修飾藥物。阿杜那單抗(aducanumab)為FDA批準(zhǔn)用于治療AD的首個(gè)疾病修飾藥物,為該類藥物的后續(xù)研究奠定了應(yīng)用基礎(chǔ),其具體療效評(píng)估還需開(kāi)展更多高質(zhì)量的臨床研究和觀察。此外,研究者為規(guī)避高成本、低轉(zhuǎn)化所帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)壓力,通常將研究方向轉(zhuǎn)向已有藥物,以期發(fā)現(xiàn)其治療AD的潛力,即藥物再利用[17]。綜上,基于AD病因和發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性,藥物研發(fā)仍需進(jìn)一步探索。

表2 FDA批準(zhǔn)用于治療AD的主要藥物

3 失智癥的管理

3.1 藥物管理 AD多發(fā)生于60歲以上的老年人群,病人存在多藥使用經(jīng)歷,藥物相關(guān)問(wèn)題是該類病人住院的主要因素之一[19]。藥物相關(guān)問(wèn)題是指與藥物治療相關(guān)的不良事件或情況,包括多藥共用、藥物濫用、藥物劑量的錯(cuò)誤服用、藥物對(duì)機(jī)體的不良反應(yīng)等,可影響疾病預(yù)期的治療療效[20]。因此,將藥物治療的關(guān)鍵原則同臨床實(shí)際、社會(huì)狀況和病人目標(biāo)結(jié)合起來(lái),完善藥物管理是非常有必要的。臨床醫(yī)師可借助藥物審查工具,從源頭減少多藥共用或藥物濫用,并加強(qiáng)與病人及其照護(hù)者溝通,做到定期隨訪,以幫助病人正確識(shí)別和處理過(guò)期藥物。此外,可幫助失智病人適當(dāng)借助輔助工具(如定時(shí)提醒器),以便其能夠積極尋求幫助,及時(shí)解決問(wèn)題。照護(hù)者除協(xié)助病人用藥外,應(yīng)適時(shí)適當(dāng)給予鼓勵(lì)和支持。

3.2 安全管理 失智病人由于認(rèn)知和行為改變,疾病進(jìn)展中易出現(xiàn)安全問(wèn)題。部分研究顯示,約70%的失智病人長(zhǎng)期居家,存有走失、跌倒等安全隱患[21]。

3.2.1 走失的管理:由于失智病人定向與辨位能力出現(xiàn)障礙,時(shí)常發(fā)生走失現(xiàn)象。隨著科技進(jìn)步,幫助病人定位、報(bào)警和協(xié)助尋路的設(shè)備逐漸形成。這些設(shè)備主要通過(guò)個(gè)人定位器、室外監(jiān)控和輔助系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)[22]。個(gè)人定位器采用全球定位系統(tǒng)(global positioning system,GPS),使照顧者可于個(gè)人計(jì)算機(jī)中查看佩戴者的位置。室外監(jiān)控系統(tǒng)跟蹤失智者的位置,在其活動(dòng)范圍超出特定的區(qū)域時(shí),可通過(guò)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)告知照顧者?；谒惴ㄑ葸M(jìn),系統(tǒng)甚至可直接識(shí)別病人的異常軌跡以判斷病人是否迷路,主動(dòng)或被動(dòng)觸發(fā)報(bào)警系統(tǒng),并且輔助系統(tǒng)可在病人對(duì)路線猶豫不決時(shí),幫助其選擇最合適的線路,以語(yǔ)音、圖片或視頻的方式指導(dǎo)病人回家。在失智病人走失安全管理方面,研究者逐漸將三種系統(tǒng)融為一體,逐步實(shí)現(xiàn)智能化,例如應(yīng)用整合逐漸涌現(xiàn)的智能可穿戴設(shè)備(包括衣服、鞋墊、手環(huán)、腰帶、臂章、拐杖等)[23]。

3.2.2 跌倒的管理:失智老人隨著運(yùn)動(dòng)能力的衰退,跌倒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)逐漸升高,這在一定程度上增加了致殘、入院、死亡等風(fēng)險(xiǎn)。跌倒的管理除調(diào)整環(huán)境因素、干預(yù)疾病相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素外,也可借助相應(yīng)設(shè)備以檢測(cè)和預(yù)防跌倒[24]。此類設(shè)備可通過(guò)一個(gè)或數(shù)個(gè)傳感器監(jiān)測(cè)個(gè)人運(yùn)動(dòng)活動(dòng),然后再經(jīng)智能手機(jī)連接到應(yīng)用程序上。傳感器主要分為可穿戴式和非穿戴式兩大類?？纱┐魇絺鞲衅饕允直怼⒌鯄嫷刃问綖橹?多附著在衣服或手腕上,如“SmartStep”系統(tǒng)[25]、“Bio Immersive Risk Detection”系統(tǒng)等,可在檢測(cè)及識(shí)別到跌倒時(shí)啟動(dòng)報(bào)警裝置,避免失智者跌倒后無(wú)人發(fā)現(xiàn)而產(chǎn)生的多種風(fēng)險(xiǎn)。Kinect設(shè)備可經(jīng)情景和環(huán)境等非穿戴式傳感器分析步態(tài)和平衡變化,實(shí)現(xiàn)跌倒的預(yù)測(cè),幫助照護(hù)人員提前干預(yù)失智者的跌倒行為[26]。盡管跌倒管理技術(shù)不斷得到突破,但如何更廣泛、靈活地應(yīng)用這些設(shè)備仍存有不足,未來(lái)在實(shí)踐方面還需進(jìn)一步研究。

4 失智癥的預(yù)防

失智的預(yù)防措施主要分為早期危險(xiǎn)因素篩查、失智早期階段的干預(yù)和加強(qiáng)保護(hù)因素等。

4.1 危險(xiǎn)因素 流行病學(xué)證據(jù)顯示,對(duì)可改變的危險(xiǎn)因素進(jìn)行干預(yù)可能會(huì)延遲或阻止失智的發(fā)生,實(shí)現(xiàn)一級(jí)預(yù)防。Livingston等[27]的報(bào)道中提出,全球約40%的失智病例可歸咎于12種可改變的危險(xiǎn)因素,預(yù)防的潛力巨大;可改變的危險(xiǎn)因素主要與心血管疾病因素(糖尿病、高血壓等)、生活習(xí)慣(吸煙、酗酒、缺乏社會(huì)交流、缺乏體育鍛煉等)和生活環(huán)境(空氣污染)相關(guān)[28]。盡管增齡也是失智最密切的危險(xiǎn)因素之一,但年齡特異性失智的發(fā)病率正在逐年下降,這可能是源于心血管疾病的危險(xiǎn)因素得到了較好的控制[29]。因此,從童年開(kāi)始并延續(xù)一生,減少個(gè)體和人群受這些可能改變的危險(xiǎn)因素影響的程度,可促進(jìn)個(gè)人和人群遵循更有利于健康的生活方式,以減少失智的發(fā)生。

4.2 早期干預(yù) 隨著對(duì)失智認(rèn)識(shí)的加深,研究者們已經(jīng)意識(shí)到對(duì)失智前驅(qū)期或早期階段實(shí)施二級(jí)預(yù)防的必要性。研究顯示,AD的病理生理過(guò)程始于臨床失智診斷前的幾年或幾十年,即臨床前階段。該階段以淀粉樣病變和神經(jīng)退行性變的積累為特征,伴隨細(xì)微的認(rèn)知能力下降,可通過(guò)敏感的神經(jīng)心理測(cè)試和認(rèn)知主訴測(cè)驗(yàn)以識(shí)別[30]。截至2018年,已開(kāi)展8個(gè)臨床前AD預(yù)防試驗(yàn)[31],即A4、API、Novartis API、Amgen 二代雜合子E4攜帶者、EARLY、顯性遺傳性AD網(wǎng)絡(luò)、TOMMORROW、EPAD試驗(yàn),目的是為了在功能表現(xiàn)正常的個(gè)體中發(fā)現(xiàn)有臨床意義的改變,以制定敏感措施應(yīng)對(duì)早期AD。盡管部分功能測(cè)試在識(shí)別臨床前階段也表現(xiàn)出了前景,但其靈敏度是否足夠還有待觀察[32]。

4.3 保護(hù)因素 失智的發(fā)生和發(fā)展涉及增齡、遺傳以及環(huán)境等多因素的作用,但在機(jī)體的整個(gè)生命周期中,某些保護(hù)因素也能延遲或阻礙失智的發(fā)生。在部分經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的國(guó)家,不同年齡階段的失智癥發(fā)病率較前開(kāi)始下降,這可能與教育、營(yíng)養(yǎng)、衛(wèi)生保健的改善密切相關(guān)。Kremen等[33]認(rèn)為,若要加強(qiáng)個(gè)體認(rèn)知儲(chǔ)備、降低其晚年認(rèn)知能力下降和罹患失智的風(fēng)險(xiǎn),需從提供入學(xué)機(jī)會(huì)及提升教育質(zhì)量開(kāi)始。研究顯示,較高的兒童教育水平和終生較高的教育成就可降低患失智癥的風(fēng)險(xiǎn)[34-35]。此外,飲食也可成為失智的另一保護(hù)因素。研究發(fā)現(xiàn),長(zhǎng)期堅(jiān)持預(yù)防高血壓的飲食模式、地中海飲食模式或延遲神經(jīng)退行性飲食模式,可降低人群的認(rèn)知衰退速度,改善失智病人的認(rèn)知障礙[36-37]。

綜上,失智人群可早期經(jīng)初篩識(shí)別,在尋找可能的繼發(fā)因素后,及時(shí)進(jìn)行恰當(dāng)?shù)母深A(yù)治療,實(shí)現(xiàn)早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)的管理策略。