林子淮 李欣明 全顯躍

南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院影像診斷科 (廣東 廣州 510220)

胃食管靜脈曲張破裂出血(gastroesophageal varices bleeding,GEVB)是肝硬化門靜脈高壓癥最嚴(yán)重的并發(fā)癥[1-3]。發(fā)生率約占門脈高壓患者的50%，6周病死率約為15-25%[4-6]，具有病情兇險(xiǎn)、死亡率高、再次出血風(fēng)險(xiǎn)大的特點(diǎn)。其中，食管靜脈曲張破裂出血為其最常見(jiàn)的類型。早發(fā)現(xiàn)、早處理急性出血、早預(yù)防再次出血，至關(guān)重要。

目前，國(guó)際指南Baveno VII推薦將電子胃鏡(esophagogastroduodenoscopy，EGD)檢查作為食管靜脈曲張破裂出血的首選篩查方法和診斷金標(biāo)準(zhǔn)[7]，對(duì)降低出血風(fēng)險(xiǎn)起重要作用。但仍存在高血壓、心肺功能不全、出血傾向患者無(wú)法接受電子胃鏡檢查，而錯(cuò)失了食管靜脈曲張最佳的干預(yù)時(shí)機(jī)。如何通過(guò)無(wú)創(chuàng)性檢查手段預(yù)測(cè)食管靜脈曲張破裂出血，特別是預(yù)測(cè)高出血風(fēng)險(xiǎn)食管靜脈曲張(high-risk varices,HRV)，為臨床需求。

近年來(lái)，中國(guó)門靜脈高壓聯(lián)盟(CHESS)團(tuán)隊(duì)[8]采用基于CT平掃影像組學(xué)模型預(yù)測(cè)食管靜脈曲張破裂出血，結(jié)果顯示CT影像組學(xué)模型具有較大的預(yù)測(cè)潛能?？偰懠t素、血清白蛋白、凝血酶原時(shí)間等實(shí)驗(yàn)室檢查對(duì)評(píng)估肝功能、預(yù)測(cè)食管靜脈曲張具有一定提示作用。故本研究通過(guò)構(gòu)建影像組學(xué)特征和血清學(xué)特征聯(lián)合模型，并用臨床病例驗(yàn)證模型的預(yù)測(cè)性能，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究由院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。本研究為單中心回顧性研究，回顧性收集2015年1月至2019年9月于南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院接受電子胃鏡的所有代償期肝硬化門靜脈高壓患者。

納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床診斷為代償期肝硬化；有電子胃鏡、血清學(xué)檢查、腹部CT掃描檢查的患者，且三類檢查的時(shí)間間隔不超過(guò)14天；年齡在18～75歲之間，且知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)為：CT圖像存在偽影導(dǎo)致感興趣區(qū)無(wú)法勾畫；既往曾接受過(guò)下列手術(shù)之一的患者：經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)、脾切除術(shù)、部分脾栓塞、逆行球囊阻塞術(shù)、經(jīng)靜脈閉塞術(shù)或肝移植；患者合并肝臟腫瘤、脾臟腫瘤、嚴(yán)重腹水或肝性腦病。

1.2 方法

1.2.1 胃鏡檢查 根據(jù)本院內(nèi)鏡室檢查前要求做好腸道準(zhǔn)備，電子胃鏡檢查由10年以上內(nèi)鏡檢查經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)師使用配備的標(biāo)準(zhǔn)機(jī)器進(jìn)行，所有鏡下發(fā)現(xiàn)都記錄在數(shù)碼照片上，最后由兩名10年以上工作經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)師根據(jù)內(nèi)鏡照片復(fù)核并最終確認(rèn)是否存在高出血風(fēng)險(xiǎn)食管靜脈曲張，內(nèi)鏡下高出血風(fēng)險(xiǎn)食管靜脈曲張的判斷標(biāo)準(zhǔn)(滿足以下任一條件)：(1)小靜脈曲張伴有紅色征(2)小靜脈曲張伴Child-Pugh評(píng)分C級(jí)(3)中-大靜脈曲張(直徑＞5mm)(參考國(guó)際指南Baveno VII)[7]。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 收集離內(nèi)鏡檢查最近一次的實(shí)驗(yàn)室血清學(xué)檢查數(shù)據(jù)，檢驗(yàn)項(xiàng)目均為臨床常規(guī)檢查，包括包括紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、血紅蛋白計(jì)數(shù)(Hb)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、血肌酐(Cr)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、白蛋白(ALB)、總膽紅素(TBIL)、凝血酶原時(shí)間(PT)、活化凝血酶時(shí)間(APTT)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)。

1.2.3 CT影像采集及感興趣區(qū)域勾畫 所有患者均采用Philips Brilliance 64 排螺旋CT采集圖像，參數(shù)：管電壓120kVp；管電流150 -600mAs；層厚5mm；螺距0.984。所有入組患者的腹部平掃CT圖像由我院兩名影像科醫(yī)師進(jìn)行感興趣區(qū)(Region of interest，ROI)勾畫及影像組學(xué)特征提取。ROI勾畫使用ITKSNAP 3.8.0軟件完成。選擇肝臟第一肝門層面、脾臟脾門平面分別作為該層面全肝及全脾ROI進(jìn)行勾畫。先由一名5年腹部診斷經(jīng)驗(yàn)的影像科醫(yī)師沿臟器輪廓進(jìn)行勾畫，經(jīng)另一名8年腹部診斷經(jīng)驗(yàn)的影像科醫(yī)師檢查、修改并確認(rèn)后作為最終ROI(圖1)。

圖1 圖1A:第一肝門區(qū)層面肝臟輪廓，圖1B:脾門區(qū)層面脾臟輪廓，圖1C:第一肝門區(qū)輪廓勾畫圖，圖1D:脾門區(qū)輪廓勾畫圖。圖2 LASSO算法交叉驗(yàn)證的參數(shù)（Lambda）調(diào)優(yōu)路徑圖。圖3 LASSO 算法在各組學(xué)特征系數(shù)路徑圖。圖4 HRV_Sig驗(yàn)證集的ROC曲線圖。圖5 PLT_Sig驗(yàn)證集的ROC曲線。圖6 諾莫圖。圖7 三種模型訓(xùn)練集預(yù)測(cè)效能的ROC曲線對(duì)比圖。圖8 三種模型驗(yàn)證集預(yù)測(cè)效能的ROC曲線對(duì)比圖。

1.2.4 影像組學(xué)特征提取及分析 對(duì)勾畫好的ROI數(shù)據(jù)，使用pyradiomics 1.2.0 進(jìn)行特征提取，共得到214維特征。這些手工特征可以分為3組，分別是：幾何形狀、強(qiáng)度和紋理，幾何特征描述了第一肝門層面肝臟以及脾門層面脾臟的形狀特征，強(qiáng)度特征描述了肝臟以及脾臟的體素強(qiáng)度的一階統(tǒng)計(jì)分布，紋理特征描述體素的二階以及高階空間分布。在這里，我們使用了幾種不同的方法提取紋理特征，包括灰度共生矩陣(GLCM)、灰度游程矩陣(GLRLM)、灰度尺寸區(qū)域矩陣(GLSZM)和鄰域灰度差矩陣(NGTDM)。每一個(gè)患者，將提取所有特征使用z-score正則化，使用Spearman相關(guān)系數(shù)計(jì)算特征之間的相關(guān)性，對(duì)于任意兩兩特征之間相關(guān)系數(shù)大于0.9的特征保留其一。為了最大程度上保留特征的刻畫能力，特征篩選我們使用貪心遞歸刪除策略(greedy algorithm)，即每次刪除在當(dāng)前集合中冗余度最大的特征。使用Lasso對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行10折交叉驗(yàn)證，選用最好的懲罰系數(shù)λ，篩選出系數(shù)不為0的特征(圖2)。對(duì)影像組學(xué)特征進(jìn)行最終的篩選，最后篩選出13個(gè)與高出血風(fēng)險(xiǎn)食管靜脈曲張密切相關(guān)的特征，其中有4個(gè)影像組學(xué)特征來(lái)自肝臟第一肝門區(qū)和9個(gè)影像組學(xué)特征來(lái)自脾臟脾門區(qū)(圖3)。

將入組患者按4:1比例分為訓(xùn)練集和驗(yàn)證集。使用多種機(jī)器學(xué)習(xí)算法模型(LR、SVM、DT、RF、ExtraTree、XGBoost等)進(jìn)行訓(xùn)練,最后對(duì)模型進(jìn)行驗(yàn)證，得到常見(jiàn)指標(biāo)驗(yàn)證以及結(jié)果可視化。為了尋找到最佳的模型超參，在訓(xùn)練模型的過(guò)程中，我們使用了網(wǎng)格搜索的算法，對(duì)每個(gè)模型的常見(jiàn)超參進(jìn)行最佳超參。本研究將影像組學(xué)特征和血清學(xué)特征結(jié)合構(gòu)建Nomogram模型。為了能使Nomogram模型更具有臨床實(shí)用性，采用年齡、性別、有無(wú)靜脈曲張、影像組學(xué)特征、血清學(xué)特征一起繪制諾莫圖。建立三個(gè)預(yù)測(cè)模型，分別為影像組學(xué)特征模型(高出血風(fēng)險(xiǎn)食管靜脈曲張_Sig，HRV_Sig)、血清學(xué)特征模型(PLT_Sig)、影像組學(xué)聯(lián)合血清學(xué)的影像組學(xué)模型(Nomogram)用于預(yù)測(cè)高出血風(fēng)險(xiǎn)食管靜脈曲張。以高出血風(fēng)險(xiǎn)為學(xué)習(xí)目標(biāo)，對(duì)比3個(gè)不同模型的預(yù)測(cè)效能。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 25.0軟件，連續(xù)變量以(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)表述，分類變量以中位數(shù)和四分位數(shù)間距表述。以電子胃鏡結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，以受試者工作特征曲線下面積(the area under the receiver operating characteristic curves，AUC)、靈敏度(sensitive，SE)、特異度(specificity，SP)以及閾值(threshold，TH)來(lái)評(píng)估模型的預(yù)測(cè)效能。P值＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入組患者基線特征本研究共納入129例代償期肝硬化門靜脈高壓患者數(shù)據(jù)。采用年齡、性別、胃鏡結(jié)果是否有靜脈曲張及高出血風(fēng)險(xiǎn)靜脈曲張、肝硬化病因、Child-Pugh分級(jí)、PLT、ALT、AST、GGT、ALB、TBIL、INR數(shù)據(jù)繪制入組患者基線表(表1)。訓(xùn)練集與驗(yàn)證集的各項(xiàng)基線數(shù)據(jù)P值均大于0.05，訓(xùn)練集與測(cè)試集之間無(wú)明顯差異。

表1 入組患者的基線特征

2.2 HRV_Sig及PLT_Sig模型在各種機(jī)器學(xué)習(xí)方法下預(yù)測(cè)高出血風(fēng)險(xiǎn)食管靜脈曲張的效能

2.2.1 HRV_Sig預(yù)測(cè)高出血風(fēng)險(xiǎn)食管靜脈曲張的效能(表2) 表2示影像組學(xué)特征模型的AUC在0.550-0.887之間，敏感度、特異性分別在0.600-1.000、0.625-1.000之間，閾值在0.412-1.000之間。預(yù)測(cè)效能最高為L(zhǎng)ightGBM機(jī)器學(xué)習(xí)方法，AUC值為0.887。

表2 HRV_Sig預(yù)測(cè)HRV的效能

2.2.2 PLT_Sig預(yù)測(cè)高出血風(fēng)險(xiǎn)食管靜脈曲張的效能(表3) 表3顯示血清學(xué)模型的AUC在0.561-0.845之間，敏感度、特異性分別在0.454-1.000、0.400-1.00之間，閾值在0.300-1.000之間。預(yù)測(cè)效能最高為L(zhǎng)ightGBM和RandomForest機(jī)器學(xué)習(xí)方法，AUC值為0.845。

表3 PLT_Sig預(yù)測(cè)HRV的效能

2.2.3 HRV_Sig及PLT_Sig模型驗(yàn)證集中不同機(jī)器學(xué)習(xí)方法的ROC曲線圖(圖4-圖5) 圖4-圖5顯示HRV_Sig及PLT_Sig各自在驗(yàn)證集中表現(xiàn)不同機(jī)器學(xué)習(xí)方法預(yù)測(cè)效能的ROC曲線圖。

2.3 采用年齡、性別、有無(wú)靜脈曲張、HRV_Sig、PLT_Sig繪制Nomogram(圖6)從圖6我們可以看出評(píng)估一個(gè)患者靜脈曲張破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)有多高，可以由表中幾個(gè)因素所對(duì)應(yīng)的的分?jǐn)?shù)相加，最后得出風(fēng)險(xiǎn)數(shù)值，風(fēng)險(xiǎn)數(shù)值越高提示出血風(fēng)險(xiǎn)越高，從而提示臨床及早干預(yù)。

2.3.1 Nomogram模型HRV效能(表4) 從表4可以看出Nomogram模型在驗(yàn)證集中AUC值達(dá)到0.988，相對(duì)于表2中HRV_Sig模型的AUC值0.887以及表3中PLT_Sig模型的AUC值0.845，Nomogram模型表現(xiàn)更加優(yōu)異。

表4 Nomogram預(yù)測(cè)HRV的效能

2.3.2 Nomogram模型預(yù)測(cè)HRV效能訓(xùn)練集及驗(yàn)證集的ROC曲線圖 從表2可知LightGBM機(jī)器學(xué)習(xí)方法表現(xiàn)最好，從表3中可知LightGBM、RandomForest機(jī)器學(xué)習(xí)方法表現(xiàn)不相上下，為了保證可比性后續(xù)選用了LightGBM機(jī)器學(xué)習(xí)方法對(duì)比三種模型的預(yù)測(cè)效能，最后得出Nomogram模型預(yù)測(cè)高出血風(fēng)險(xiǎn)食管靜脈曲張效能訓(xùn)練集及驗(yàn)證集的ROC曲線圖(圖7-圖8)。從圖7-圖8可以看出融合后的Nomogram模型無(wú)論是在訓(xùn)練集還是驗(yàn)證集，對(duì)于預(yù)測(cè)高出血風(fēng)險(xiǎn)食管靜脈曲張效能均高于兩種單獨(dú)模型。

3 討論

肝硬化門靜脈高壓是指各種原因的肝硬化導(dǎo)致門靜脈系統(tǒng)壓力升高，門靜脈系統(tǒng)血流受阻或血流量增加，從而引起相關(guān)的一系列臨床癥狀，常見(jiàn)并發(fā)癥為靜脈曲張破裂出血，病情兇險(xiǎn)，病死率高。為了降低病死率，早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)食管精確曲張至關(guān)重要?，F(xiàn)臨床上常規(guī)采用電子胃鏡對(duì)肝硬化門靜脈高壓患者進(jìn)行食管胃底靜脈曲張的早期篩查，但電子胃鏡屬于侵入性檢查、患者的依從性較差，導(dǎo)致部分患者錯(cuò)過(guò)高出血風(fēng)險(xiǎn)食管靜脈曲張一級(jí)預(yù)防的最佳時(shí)機(jī)。

采用非侵入性方法預(yù)測(cè)食管靜脈曲張破裂出血是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)、難點(diǎn)[9]。影像組學(xué)從放射影像圖像中提取大量的影像學(xué)特征，采用自動(dòng)或半自動(dòng)分析方法將影像學(xué)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為具有高分辨率的、可挖掘的數(shù)據(jù)，進(jìn)而用于疾病診斷、預(yù)后預(yù)測(cè)及療效評(píng)價(jià)，以指導(dǎo)治療方式的選擇、實(shí)現(xiàn)個(gè)性化和精準(zhǔn)化治療[10-12]。本研究是在國(guó)內(nèi)CHESS團(tuán)隊(duì)提出的基于CT平掃影像組學(xué)評(píng)估高出血風(fēng)險(xiǎn)食管靜脈曲張的基礎(chǔ)上，建立一個(gè)聯(lián)合血清特征的CT影像組學(xué)模型用于預(yù)測(cè)高出血風(fēng)險(xiǎn)食管靜脈曲張，為高出血風(fēng)險(xiǎn)食管靜脈曲張患者的臨床診治給予及時(shí)指導(dǎo)，從而提高生存率和改善預(yù)后。為了尋找更優(yōu)化的預(yù)測(cè)效能，我們用目前多種主流的機(jī)器學(xué)習(xí)方式對(duì)建立的模型進(jìn)行訓(xùn)練。在本研究中我們所建立的影像組學(xué)模型是由13個(gè)影像組學(xué)特征組成，其中有4個(gè)影像組學(xué)特征來(lái)自肝臟第一肝門區(qū)和9個(gè)影像組學(xué)特征來(lái)自脾臟脾門區(qū)。CHESS團(tuán)隊(duì)提出的高出血風(fēng)險(xiǎn)食管靜脈曲張影像組學(xué)預(yù)測(cè)模型的AUC值為0.831(95% CI:0.685-0.978)，本研究中HRV_Sig預(yù)測(cè)模型的AUC值為0.887(95%CI:0.759-1.000)，兩者結(jié)果相差不多。根據(jù)以往文獻(xiàn)報(bào)道，影像組學(xué)特征與血清學(xué)特征結(jié)合能進(jìn)一步優(yōu)化影像組學(xué)模型的預(yù)測(cè)效能[13]，根據(jù)國(guó)際權(quán)威指南Baveno VI，肝臟硬度＜20 kPa且血小板計(jì)數(shù)＞150,000的患者發(fā)生靜脈曲張需要治療的風(fēng)險(xiǎn)非常低，因此我們建立一個(gè)血小板特征的特征模型并驗(yàn)證它的診斷效能，最后結(jié)果是PLT_Sig驗(yàn)證集的預(yù)測(cè)效能可以達(dá)到0.845(95%CI:0.691-1.000)，與CHESS團(tuán)隊(duì)提出的高出血風(fēng)險(xiǎn)食管靜脈曲張影像組學(xué)預(yù)測(cè)模型效能以及本研究中HRV_Sig在驗(yàn)證集的預(yù)測(cè)效能相比較，血清學(xué)特征模型一定程度上可以與影像組學(xué)特模征型的結(jié)果相近，證明血清學(xué)特征模型在一定程度上可以起到預(yù)測(cè)高出血風(fēng)險(xiǎn)食管靜脈曲張的作用。本研究中將影像組學(xué)特征與血清學(xué)特征相結(jié)合構(gòu)建Nomogram模型預(yù)測(cè)高出血風(fēng)險(xiǎn)食管靜脈曲張的AUC值為0.988(95%CI:0.959-1.000)，由此可見(jiàn)Nomogram對(duì)于預(yù)測(cè)高出血風(fēng)險(xiǎn)食管靜脈曲張的效能有比較大的提升。

本研究中的不足：本研究為回顧性、單中心、小樣本研究，開(kāi)展前瞻性、多中心、擴(kuò)大樣本量的研究為下一步計(jì)劃。

綜上所述，基于機(jī)器學(xué)習(xí)CT影像組學(xué)特征聯(lián)合血清學(xué)特征預(yù)測(cè)高出血風(fēng)險(xiǎn)食管靜脈曲張的Nomogram模型，相對(duì)于HRV_Sig及PLT_Sig有著更高的預(yù)測(cè)效能，有潛力作為評(píng)估高出血風(fēng)險(xiǎn)食管靜脈曲張的補(bǔ)充性輔助預(yù)測(cè)工具。