高潔 莊麗媛 王新康

2022 年12 月,國家衛(wèi)健委發(fā)布《關于進一步優(yōu)化落實新冠肺炎疫情防控措施的通知》,宣告我國三年疫情后開始全面放開。 2023 年1 月,為進一步科學、規(guī)范地做好新型冠狀病毒(簡稱新冠病毒)感染診療工作,國家衛(wèi)健委、國家中醫(yī)藥局發(fā)布《新型冠狀病毒感染診療方案(試行第十版)》。 隨著病毒的不斷變異,特別是奧密克戎毒株流行以來,病毒致病力逐漸減弱,疾病特點發(fā)生了明顯變化,大多數(shù)感染者癥狀較輕,肺炎發(fā)生率大幅降低。 在最新版診療方案中,除了將疾病名稱由“新型冠狀病毒肺炎”改為“新型冠狀病毒感染”外,還對臨床分型進行了調(diào)整,根據(jù)感染者病情嚴重程度,分為輕型、中型、重型、危重型。 學者們開始關注病毒對身體其他系統(tǒng)的影響,特別是對循環(huán)系統(tǒng)的攻擊,其主要表現(xiàn)為心肌損傷、心力衰竭、心律失常等并發(fā)癥,而對這些并發(fā)癥的病情監(jiān)測和評估將直接影響預后判斷。

作為一種簡單易行的檢查手段,心電圖可用于對心律失常、心肌損傷等進行監(jiān)測。 而心率變異性(heart rate variability,HRV)可用來評價自主神經(jīng)系統(tǒng)張力,其與心血管死亡風險相關。 HRV 是最早使用且應用最廣泛的基于動態(tài)心電圖的風險分層工具之一[1],它根據(jù)逐搏RR 間期檢測自主神經(jīng)系統(tǒng)張力。 研究表明,HRV 的降低與包括心血管死亡在內(nèi)的死亡風險相關[2]。 目前,有關新冠病毒感染臨床分型與心電圖及HRV 的相關性研究很少,本研究對此進行探討,以期為臨床提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2022 年12 月至2023 年3 月就診于福建省立醫(yī)院及其金山院區(qū)的新冠病毒感染患者為研究對象,疾病診斷及分型參照《新型冠狀病毒感染診療方案(試行第十版)》。 本研究納入符合新冠病毒感染診斷標準的住院患者共178 例,分為新冠病毒感染輕型組、中型組、重型組、危重型組;另選取新冠病毒感染的門診患者共30 例。 排除標準:臨床數(shù)據(jù)不合格或心電圖資料缺失的患者。 本研究已經(jīng)受試者知情同意并通過醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 臨床基本資料收集 記錄各組研究對象的年齡、性別及基礎疾病。

1.2.2 心電圖判讀 由兩位擁有中級以上職稱的心電診斷醫(yī)師,獨立用電子放大鏡對心電圖進行測量并判讀。 心電圖的診斷及測量依據(jù)相關指南和專家共識[3-5]。

1.2.3 HRV 指標 根據(jù)24 h 動態(tài)心電圖提取以下HRV 指標:全部正常RR 間期的標準差(SDNN)、RR 間期標準差的平均值(SDNN Index)、全程相鄰RR 間期之差的均方根值(rMSSD)、相鄰RR 間期差值＞50 ms 的個數(shù)占總竇性心搏個數(shù)的百分比(PNN50)、正常竇性心搏NN 間期的總個數(shù)除以NN間期直方圖的高度(三角指數(shù))。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0 軟件進行統(tǒng)計分析。 計量數(shù)據(jù)如符合正態(tài)分布,則以±s表示,組間均數(shù)比較采用單因素方差分析;計數(shù)資料用例數(shù)(%)表示,組間比較采用χ2檢驗。 對于期望頻數(shù)＜5 的計數(shù)資料采用Fisher 精確檢驗。 探討各因素對新冠病毒感染嚴重程度的影響時,采用有序Logistic 回歸分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基本資料

各組的性別及各類病史比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。 新冠病毒感染不同臨床分型組患者的年齡比較,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。 從新冠病毒感染中型組到重型組,年齡平均增加8.92歲(95%CI2.38 ～15.45),差異有統(tǒng)計學意義(P=0.003);從重型組到危重型組,年齡平均增加11.70歲(95%CI0.14 ～23.26),差異有統(tǒng)計學意義(P=0.046)。 見表1。

表1 4 組新冠病毒感染住院患者的基本資料對比

2.2 4 組心律失常發(fā)生率比較

在新冠病毒感染危重型組中,一度房室阻滯(first degree atrioventricular block,Ⅰ° AVB)、異常Q波及左心室高電壓(left ventricular high voltage,LVHV)的發(fā)生率均高于其他3 組(P均＜0.05)。見表2。

表2 4 組新冠病毒感染住院患者的心律失常發(fā)生率比較n(%)

2.3 不同轉(zhuǎn)歸組心律失常發(fā)生率比較

在死亡組中,Ⅰ° AVB、LVHV 的發(fā)生率均高于好轉(zhuǎn)組(P＜0.05)。 見表3。

表3 不同轉(zhuǎn)歸組患者的心律失常發(fā)生率比較n(%)

2.4 各因素對疾病嚴重程度的影響

在178 例新冠病毒感染的住院患者中,采用有序Logistic 回歸進行單因素分析,結果顯示,年齡、性別、LVHV 和Ⅰ° AVB 與新冠病毒感染的嚴重程度相關。 見表4。 采用有序Logistic 回歸進行多因素分析,發(fā)現(xiàn)年齡、QTc 延長及Ⅰ° AVB 與新冠病毒感染的嚴重程度相關。 見表5。

表4 新冠病毒感染嚴重程度的單因素有序Logistic 回歸分析

表5 新冠病毒感染嚴重程度的多因素有序Logistic 回歸分析

2.5 門診與住院患者的HRV 分析

有24 h 動態(tài)心電圖記錄的新冠病毒感染住院組及門診患者共62 例,其中門診患者30 例;住院患者32 例,其中中輕型11 例,中型13 例,重型8 例。 門診患者的SDNN、三角指數(shù)均顯著高于住院組(P＜0.05)。 多重檢驗結果表明,從門診組到中型組,SDNN 平均縮短48.41 ms(95%CI9.21 ～87.61),差異有統(tǒng)計學意義(P=0.010);從門診組到重型組,SDNN 平均縮短57.99 ms(95%CI9.70 ～106.27),差異有統(tǒng)計學意義(P=0.013)。 從門診組到中型組,三角指數(shù)平均減少27.55(95%CI5.37 ～49.73),差異有統(tǒng)計學意義(P=0.010)。 見表6。

表6 門診組和住院組的HRV 指標比較±s

表6 門診組和住院組的HRV 指標比較±s

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3 討論

新冠病毒感染患者可能會出現(xiàn)多種心律失常及心電圖改變。 該病毒會引起高炎癥狀態(tài),導致血管炎癥、心臟損傷、斑塊不穩(wěn)定、高凝血性和心肌抑制等。新冠病毒病原體為嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2),作為一種RNA 病毒,它利用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)受體通過受體介導的內(nèi)吞作用進入細胞[6]。 ACE2 受體位于肺、心臟、腎臟、胃腸道、血管和皮膚等多個組織中,被超過7.5%的心肌細胞所表達[7]。 雖然ACE2 受體的存在可以解釋新冠病毒感染導致的心臟損傷,但新冠病毒對心血管系統(tǒng)可能有多種影響機制。 本研究發(fā)現(xiàn),在新冠病毒感染危重患者中,房室阻滯、異常Q 波及LVHV的發(fā)生率均較高。 李藝等[8]對武漢新冠病毒感染患者的研究發(fā)現(xiàn),在各種類型的心律失常中,以房室及室內(nèi)阻滯的發(fā)生率最高,超過房性及室性心律失常,且ICU 組患者心電圖的異常Q 波發(fā)生率更高,與本研究結果相近。 與SARS-CoV-2 感染相關的心肌損傷可能表現(xiàn)為病理性Q 波,而傳導阻滯的發(fā)生機制考慮與以下兩個因素有關:一是病毒感染導致的炎癥因子損傷;二是患者服用了對心臟有負性傳導作用的藥物,如β 受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑等。 在嚴重炎癥階段,新冠病毒感染患者可能會發(fā)展為嚴重的低氧血癥和水電解質(zhì)紊亂,導致發(fā)生心律失常(可能與鉀障礙有關)[9]。 此外,在新冠病毒感染危重患者中,也有短暫的完全性房室阻滯的報道[10-11],這類患者很可能發(fā)生心肌炎或肺動脈壓力升高。 一項針對新冠病毒感染與房室阻滯關系的研究表明,新冠病毒感染和新發(fā)房室阻滯之間存在聯(lián)系,但無法確定直接的因果關系;與未發(fā)生房室阻滯的患者相比,新發(fā)房室阻滯患者新冠病毒感染的發(fā)生率和死亡率差異無統(tǒng)計學意義[12],與本研究結果不一致。 除兩項研究的新冠病毒毒株不同、研究人群不同外,本文研究對象的房室阻滯出現(xiàn)在發(fā)病前,而這類患者通常有潛在的合并癥(如高血壓、冠狀動脈疾病、心力衰竭、阻塞性睡眠呼吸暫停等)、手術史(支架或搭橋手術等)和腦血管疾病(如腦卒中、腦出血等),可能導致新冠病毒感染加重。而上述研究提及的新發(fā)房室阻滯的發(fā)生機制可能是多因素的:一方面,ACE2 是致病冠狀病毒SARSCoV-2 的宿主受體,在包括心肌細胞在內(nèi)的多個肺外組織中表達,導致心臟傳導系統(tǒng)的損傷,產(chǎn)生炎癥水腫,從而可能引發(fā)短暫的房室阻滯。 另一方面,病毒感染引起的心肌纖維化會使患者易發(fā)生心律失常,且纖維化愈合可能導致永久性的傳導系統(tǒng)損傷[13],但相關理論尚需進一步驗證。 由于心臟儲備減少時的代謝需求增加,因此,被病毒感染后原有的心血管問題將進一步惡化。 這種儲備與需求之間的不平衡,加上炎癥反應的加重和心肌損傷,可能增加心律失常發(fā)生風險[14]。 SHI 等[15]在武漢的一項小型橫斷面隊列研究表明,伴有傳導異常的新冠病毒感染患者,其死亡率和插管率更高。 多個病例報道也提示,新冠病毒感染患者出現(xiàn)了不同程度的房室阻滯,而這些傳導阻滯反復發(fā)作,甚至是持續(xù)的(此類患者可能需要植入永久性心臟起搏器)[16-17];發(fā)病機制除直接的病毒組織損傷外,細胞因子風暴對心肌細胞造成的缺血損傷也可能影響心臟傳導系統(tǒng),因此,進一步研究SARS-CoV-2 是否傾向于侵入傳導系統(tǒng)本身及其對心臟的長期影響很有臨床意義。

本研究結果提示,LVHV 與新冠病毒感染的嚴重程度及轉(zhuǎn)歸密切相關。 心電圖中LVHV 常常提示左心室肥大,且由于電活動先于機械活動,因此,心臟彩超所示的結構改變往往落后于心電改變。持續(xù)性的壓力超負荷會引起左心室結構改變,尤其是左心室厚度和質(zhì)量的增加。 而高血壓引起的LVHV 十分常見,合并高血壓的患者除了有潛在的心血管風險外,新冠病毒感染引起心臟損傷的確切機制仍不清楚,可能包括由ACE2 介導的直接心肌受累、細胞因子風暴引起的心肌細胞凋亡、T 輔助細胞亞型之間的不平衡反應,以及缺氧誘導的細胞內(nèi)鈣負荷過高[18-19]。 受感染的心肌細胞最終將發(fā)生裂解,并發(fā)展為左心室功能障礙[20],而LVHV 很可能加速了這一進程,但尚待進一步的研究驗證。

KALIYAPERUMAL 等[21]對新冠病毒感染與迷走神經(jīng)活動的關系進行研究,指出HRV 提示的自主神經(jīng)失衡有助于早期診斷新冠病毒感染,而連續(xù)監(jiān)測HRV 可用于評估病情,早期發(fā)現(xiàn)炎癥,從而把握治療時機,改善患者預后。 MOL 等[22]通過HRV 監(jiān)測迷走神經(jīng)活動發(fā)現(xiàn),HRV 較高的新冠病毒感染患者,其生存率更高。 HRV 的降低已被證實與新冠病毒感染及其嚴重程度相關[23],與本研究結果相近。MAGEED 等[24]研究提出,在新冠病毒感染和膿毒癥患者中,HRV 分析具有預后預測價值。 HIRTEN等[25]研究表明,使用可穿戴式設備進行HRV 監(jiān)測可以提高新冠病毒感染早期診斷率,使患者得到及時治療,進而改善預后。 心肌電穩(wěn)定性在很大程度上取決于迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)活動的平衡,而這種平衡會影響HRV。 TAMAN 等[26]研究證實,新冠病毒感染患者的HRV 較低,特別是在合并心肌損傷的患者中,提示病毒感染與自主神經(jīng)功能障礙之間存在很強的相關性。 新冠病毒感染發(fā)生機制、免疫系統(tǒng)反應和自主神經(jīng)系統(tǒng)活動之間的關系錯綜復雜。SARS-CoV-2 可以激活先天及適應性免疫反應,使被感染者產(chǎn)生炎癥反應,可能導致局部甚至系統(tǒng)性損害[27]。 自主神經(jīng)功能障礙可能由病毒本身介導,在細胞因子風暴發(fā)生期間,迷走神經(jīng)刺激誘導抗炎反應,而交感神經(jīng)激活誘導促炎細胞因子的釋放。 本研究的結論與上述研究一致,提示相較于住院患者,門診患者的SDNN、三角指數(shù)顯著升高,但新冠病毒感染不同嚴重程度的住院患者之間,其HRV 指標差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。 本研究中,HRV指標均采用24 h 動態(tài)心電圖記錄12 導聯(lián)進行測量和分析,比上述研究采用的5 min 心電圖Ⅱ?qū)?lián)記錄的準確性更高。 現(xiàn)有文獻中極少見到三角指數(shù)與新冠病毒感染嚴重程度的相關性研究,本研究提示,新冠病毒感染住院患者的三角指數(shù)降低。 三角指數(shù)可用來評價自主神經(jīng)張力,其降低程度與心肌梗死部位有關。 H?MMERLE 等[28]研究提示,三角指數(shù)對于心肌梗死后發(fā)生室性心律失?；颊叩念A后,及心房顫動患者的心血管事件風險都有重要預測價值。

綜上,不同臨床分型的新冠病毒感染患者的心律失常發(fā)生率不同,特別是房室阻滯與LVHV 的心電圖表現(xiàn)提示與新冠病毒感染死亡密切相關,而HRV 指標會隨著感染嚴重程度及病程長短而改變,特別是SDNN 降低與感染的嚴重程度、住院率相關。因此,心電圖的異常改變和HRV 指標均與新冠病毒感染嚴重程度及結局有一定相關性,可充分利用上述檢查的無創(chuàng)、便捷及可重復性,對新冠病毒感染患者進行密切的隨訪和管理。

本研究的局限性在于研究對象來自同一地區(qū)的醫(yī)院,樣本量較小,加之動態(tài)心電圖未被列為新冠病毒感染的常規(guī)檢查項目,所以獲取的HRV 數(shù)據(jù)有限。 下一步通過對好轉(zhuǎn)患者進行中長期隨訪,可進一步了解本研究相關指標與再住院率、未來心血管疾病及其并發(fā)癥發(fā)生率之間的相關性。