王云鵬，張曉苗，謝衛(wèi)紅，張毅

1. 湖北工業(yè)大學(xué)生物工程與食品學(xué)院（武漢 430068）；2. 發(fā)酵工程教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（武漢 430068）

糖尿病是因胰島素分泌不足或胰島素抵抗引起的一種以高血糖為特征的代謝紊亂性疾病[1]。糖尿病主要有2種類型，即1型糖尿病和2型糖尿病。發(fā)病率最高的類型為2型糖尿病，占總糖尿病患者的90%。常見的決定因素包括體脂過多、飲食不良、缺乏運(yùn)動(dòng)、高血壓和家族糖尿病史。據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會(huì)統(tǒng)計(jì)，2019年全球有4.63億（18～99歲）糖尿病患者。預(yù)計(jì)2045年，這一數(shù)字將增加到7億[2]。糖尿病尚無法治愈，只能通過注射胰島素或服用降糖藥物來降低餐后血糖從而達(dá)到對(duì)糖尿病的治療效果。

臨床用于口服降血糖的藥物分為4種類型：降低胰島素抵抗的藥物，如雙胍類和噻唑烷二酮類；刺激胰島β細(xì)胞釋放胰島素的藥物，如磺脲類藥物；降低腸道葡萄糖吸收的藥物α-葡萄糖苷酶抑制劑，如阿卡波糖；腸促胰島素模擬物，如列汀類。這些藥物有些具有一定不良反應(yīng)。如二甲雙胍會(huì)導(dǎo)致部分患者腹瀉等胃腸道反應(yīng)[3]、吡格列酮會(huì)導(dǎo)致尿潴留和水腫等[4]。為避免這些不良反應(yīng)，科研人員把目光集中在具有降血糖活性的天然物質(zhì)上。鑒于此，探討天然活性多糖降血糖活性的相關(guān)機(jī)制，意在為開發(fā)多糖類具有降血糖功能產(chǎn)品提供參考。

1 降血糖多糖的來源與分類

多糖是由10個(gè)或10個(gè)以上相同或不同的單糖通過α或β糖苷鍵連接而成的高分子碳水化合物。研究發(fā)現(xiàn)，從植物、動(dòng)物、微生物中提取的天然多糖具備多種功能活性，包括抗氧化、調(diào)節(jié)免疫、降血糖、抗菌等活性[5]。其中，具有降血糖活性的多糖根據(jù)來源可分為植物多糖、動(dòng)物多糖、微生物多糖。

普遍存在于自然界植物體中的多糖包括淀粉、纖維素、果膠等，近期發(fā)現(xiàn)的具有降血糖活性的植物多糖有黑加侖果實(shí)多糖、毛酸漿多糖、龍血樹葉多糖、菊花多糖、甜玉米芯多糖、羊棲菜多糖等。

動(dòng)物多糖多存在于動(dòng)物體內(nèi)的組織器官外殼或黏液中，生活中常見的動(dòng)物多糖主要有糖原類、肝素、甲殼素、透明質(zhì)酸等。近年來發(fā)現(xiàn)的具有降血糖活性的動(dòng)物多糖包括鮑魚多糖、泥鰍多糖、文蛤多糖、牡蠣多糖、蠅蛆殼聚糖、蝦殼甲殼素等。

微生物多糖是由細(xì)菌、真菌等微生物代謝過程中產(chǎn)生的高分子聚合物，已在食品工業(yè)中應(yīng)用的有紅曲酶多糖、黃原膠、葡聚糖及環(huán)狀糊精等。近年來發(fā)現(xiàn)具有降血糖作用的真菌多糖，如香菇多糖、樟芝多糖、蜜環(huán)菌多糖、樺須菌質(zhì)多糖、變綠紅菇多糖、桑黃菌多糖等。具有降血糖功能的細(xì)菌多糖有Z0206細(xì)菌多糖、黏菌NUST06胞外多糖、地衣芽孢桿菌SN02004-01胞外多糖等。

2 多糖降血糖機(jī)制

2.1 調(diào)節(jié)相關(guān)信號(hào)通路

胰島素是由胰腺中胰島β細(xì)胞分泌的一種可降低血糖的激素[6]。胰島素對(duì)血糖的調(diào)控主要包括2個(gè)方面，即促進(jìn)骨骼肌、心肌及脂肪組織攝取葡萄糖和抑制肝糖原分解和糖異生的生命活動(dòng)。在體內(nèi)存在正常濃度的胰島素時(shí)，這兩方面的表現(xiàn)減弱，即胰島素?zé)o法有效促進(jìn)周圍組織進(jìn)行葡萄糖的攝取，或者不能抑制肝臟中葡萄糖的輸出、糖原的分解及糖異生的生命活動(dòng)導(dǎo)致血糖升高的現(xiàn)象，即為胰島素抵抗（IR）[7]或胰島素敏感性下降，其為糖尿病的發(fā)病基礎(chǔ)。因此，可通過抑制胰島β細(xì)胞損傷保證胰島素的正常分泌與改善胰島素抵抗使血糖降低。多糖具有促進(jìn)胰島素分泌和增強(qiáng)胰島素敏感性的能力，其機(jī)制是調(diào)節(jié)氧化應(yīng)氧化應(yīng)激與糖代謝相關(guān)信號(hào)通路。

2.1.1 調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激信號(hào)通路

氧化應(yīng)激的存在會(huì)發(fā)生IR、β細(xì)胞損傷及多種糖尿病并發(fā)癥。高血糖患者體內(nèi)由于氧化應(yīng)激會(huì)通過相關(guān)信號(hào)通路產(chǎn)生自由基或炎癥因子，其會(huì)損傷胰島β細(xì)胞及導(dǎo)致發(fā)生胰島素抵抗。因此，可通過調(diào)節(jié)控制這2種信號(hào)通路以改善上述情況的發(fā)生，從而促進(jìn)胰島素分泌，增強(qiáng)胰島素敏感性使血糖降低。

2.1.1.1 調(diào)節(jié)抗氧化信號(hào)通路

研究表明，可通過調(diào)節(jié)Nrf2/HO-1信號(hào)通路改善氧化應(yīng)激情況[8]。核因子細(xì)胞E2相關(guān)因子2（Nrf2）是誘導(dǎo)抗氧化應(yīng)激基因轉(zhuǎn)錄的重要轉(zhuǎn)錄因子，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物細(xì)胞氧化還原平衡。在正常情況下，由于Kelch樣ECH關(guān)聯(lián)蛋白1（Keap1）的存在，Nrf2被隔離在細(xì)胞質(zhì)中。在應(yīng)激條件下會(huì)激活Keap1，使Nrf2釋放到細(xì)胞核，使抗氧化反應(yīng)元件（ARE）激活，從而促進(jìn)Nrf2調(diào)控基因如血紅素氧合酶1（HO-1）、超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）的轉(zhuǎn)錄，減少丙二醛（MDA）的產(chǎn)生[9]。因此，可利用多糖調(diào)節(jié)Nrf2/HO-1信號(hào)通路，改善氧化應(yīng)激，達(dá)到治療糖尿病的效果。

Zhang等[10]通過輪葉黨參多糖對(duì)高脂高糖飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗小鼠的治療干預(yù)，考察其是否可以提高胰島素敏感性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)輪葉黨參多糖可改善高糖高脂飲食導(dǎo)致的葡萄糖和胰島素耐受性受損，并且使MDA水平降低，SOD、CAT等抗氧化酶活性顯著增強(qiáng)，通過免疫印跡法發(fā)現(xiàn)其可以增強(qiáng)細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中Nrf2的表達(dá)，降低Keap1的表達(dá)，并提高Nrf2下游基因HO-1和醌氧化還原酶1（NQO1）的表達(dá)激活Nrf2這條抗氧化信號(hào)通路。結(jié)果表明，輪葉黨參多糖可通過激活抗氧化信號(hào)通路Nrf2改善小鼠的β細(xì)胞損傷及胰島素抵抗，達(dá)到降血糖的效果。Liu等[11]利用從紅網(wǎng)紋牛肝菌的菌帽中提取的一種雜多糖對(duì)糖尿病模型小鼠進(jìn)行治療，通過Western blot和實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）分別檢測(cè)核轉(zhuǎn)錄因子（NF-κB）和Nrf2/HO-1信號(hào)通路蛋白表達(dá)和mRNA水平。結(jié)果表明，這種多糖可以調(diào)節(jié)Nrf2介導(dǎo)的氧化應(yīng)激和NF-κB介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，從而改善β細(xì)胞損傷，可以作為一種潛在的防治糖尿病的藥物。

2.1.1.2 調(diào)節(jié)炎癥信號(hào)通路

研究表明，炎癥與2型糖尿病密切相關(guān)[12]。核因子NF-κB控制編碼炎癥反應(yīng)相關(guān)因子，如細(xì)胞因子、趨化因子等。高糖高脂可激活NF-κB與趨化因子白細(xì)胞介素-1（IL-1）結(jié)合，IL-1誘導(dǎo)磷酸化 NF-κB、高爾基體外周膜蛋白（P56）表達(dá)增多，從而釋放白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子（TNF-α）、C反應(yīng)蛋白（CRP）等炎癥因子，這些炎癥因子可以阻礙胰島素信號(hào)傳導(dǎo)[13]。這會(huì)導(dǎo)致?lián)p傷胰島β細(xì)胞以及胰島素抵抗。

Xiang等[14]利用黑木耳多糖對(duì)糖尿病小鼠進(jìn)行治療，取血及肝組織進(jìn)行生化分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其可降低小鼠的炎癥因子（IFN-、IL-6、TNF-α）和NF-κB，胰島素含量調(diào)節(jié)到正常水平。結(jié)果表明黑木耳多糖對(duì)炎癥因子有較好的調(diào)節(jié)作用，可下調(diào)模型小鼠的炎癥因子，抑制NF-κB，調(diào)節(jié)體內(nèi)胰島素水平。另有研究發(fā)現(xiàn)，烏飯樹葉多糖[15]能顯著降低糖尿病小鼠血糖，降低血清中膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）的含量，增加體內(nèi)血清胰島素、低密度脂蛋白的含量，減少胰腺組織中炎癥因子TNF-α、IL-6、IL-1β、NF-κB的表達(dá)及增加PPARγ的蛋白表達(dá)，起到調(diào)控糖脂代謝紊亂，增加血清胰島素含量并改善IR。

2.1.2 改善糖代謝信號(hào)通路

肝臟是葡萄糖代謝的主要器官，糖原是葡萄糖的儲(chǔ)存形式，在肝臟和肌肉中最為豐富，血糖不平衡時(shí)，可通過肝糖原的合成和分解維持機(jī)體血糖平衡。要想降低降血糖，就需要促進(jìn)糖原的合成。PI3K/AKT信號(hào)通路是胰島素調(diào)控肝臟葡萄糖代謝的主要的一條信號(hào)通路。當(dāng)PI3K/Akt信號(hào)通路被激活后，可通過上調(diào)磷脂酰肌醇激三酶（PI3K）、磷酰化蛋白激酶B（AKT）從而促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4（GLUT-4）從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜，增加葡萄糖的攝取。還可以抑制糖原合成酶激酶（GSK-3β）的磷酸化以促進(jìn)糖原合成，并且Akt的激活可通過抑制叉頭框蛋白1（FoxO1）的磷酸化抑制6-磷酸葡萄糖（G6P）和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）基因的表達(dá)，從而抑制糖異生[16]。

玄參多糖[17]可以增加2型糖尿病大鼠的體重，改善代謝功能，降低其血糖、糖化血紅蛋白（GHb）、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（A L T）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、肌酐（CREA）、血清尿素氮（BUN）、TC、TG、LDL、MDA水平，升高HDL、空腹胰島素（FINS）、C-肽、SOD、CAT、GSH-Px水平，并通過Western blot檢測(cè)，表明玄參多糖能活化 IRS-2/PI3K/Akt 信號(hào)通路，升高過氧化物酶體增殖物激活受體-γ（PPAR-γ）、GLUT-4表達(dá)，發(fā)揮降血糖的作用。Wang等[18]利用霍山石斛提取的多糖（GXG）對(duì)STZ小鼠肝葡萄糖穩(wěn)態(tài)和胰腺β細(xì)胞功能調(diào)節(jié)進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)霍山石斛多糖上調(diào)IRS1/PI3K/Akt磷酸化，下調(diào)FoxO1/GSK3β磷酸化增強(qiáng)糖原合成和抑制糖異生，改善胰島素抵抗情況，使血糖降低。

2.2 調(diào)節(jié)相關(guān)酶活性

人類每天攝取的食物會(huì)被一些酶轉(zhuǎn)化成單糖，人體通常有幾種動(dòng)態(tài)的消化酶，其中主要為α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶。α-淀粉酶存在于唾液和胰腺中[19]，可將每天攝入的淀粉類食物分解為低聚糖，在進(jìn)一步由小腸中的α-葡萄糖苷酶轉(zhuǎn)化為單糖。因此，可通過抑制這些酶的活性從而抑制食物轉(zhuǎn)化為單糖入血吸收所導(dǎo)致的血糖升高。多糖具有抑制這些消化酶的活性，可以開發(fā)成α-葡萄糖苷酶抑制劑，并且多糖是天然活性物質(zhì)，具有低毒性的優(yōu)勢(shì)，既可以有效降低或避免胃腸道或其他毒副作用的發(fā)生，又能有效減緩每天攝入食物轉(zhuǎn)化為單糖的速度，從而降低餐后血糖。

研究表明，從木瓜籽中提取的木瓜籽多糖在體外具有良好的對(duì)α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶的抑制活性，說明在降血糖作用上具有非常大的潛力[20]。Bisht等[21]發(fā)現(xiàn)金合歡樹膠滲出液多糖對(duì)于體內(nèi)外的α-葡萄糖苷酶的活性均具有良好的抑制活性。楊兵[22]發(fā)現(xiàn)熱水提拐棗多糖，不僅具有抑制α-葡萄糖苷酶的能力，還可有效改善HepG2細(xì)胞的胰島素抵抗效果。

2.3 調(diào)節(jié)腸道菌群

腸道菌群影響體內(nèi)多種生命活動(dòng)，一旦出現(xiàn)失調(diào)，會(huì)引起各種疾病的發(fā)生，其中就包括糖尿病。高血糖患者的腸道菌群結(jié)構(gòu)和分布與正常人有顯著差異，這是由于腸道微生態(tài)中各種微生物豐度的變化所導(dǎo)致[23]。有研究發(fā)現(xiàn)高血糖患者的乳酸菌水平顯著升高，雙歧桿菌在健康人群中顯著增多。類似研究也試圖證明其相關(guān)性。普遍認(rèn)為腸道菌群可能通過參與膽汁酸代謝、短鏈脂肪酸代謝等途徑影響機(jī)體的代謝[24]。

Yuan等[25]發(fā)現(xiàn)羅布麻葉堿提多糖，可使糖尿病小鼠肝臟中糖原含量的降低，顯著改善氧化損傷，通過對(duì)小鼠糞便的測(cè)定發(fā)現(xiàn)，用藥后短鏈脂肪酸含量明顯增高，并且通過增加異味桿菌屬、厭氧支原體屬、毛螺旋菌屬和腸桿菌屬的豐度，降低腸球菌屬、克雷伯菌屬和氣球菌屬的豐度調(diào)節(jié)腸道菌群。Li等[26]建立糖尿病大鼠模型，利用茶多糖進(jìn)行干預(yù)治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)茶多糖可有效降低大鼠的血糖水平；對(duì)治療后大鼠腸道菌群的變化進(jìn)行基因測(cè)序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)毛螺旋菌屬、食物谷菌屬、羅氏菌屬及李時(shí)珍菌屬的相對(duì)豐度明顯增加。李霞等[27]發(fā)現(xiàn)水提堿提西番蓮果皮多糖可以通過促進(jìn)短鏈脂肪酸的生成等，促進(jìn)大鼠的腸道蠕動(dòng)，降低其腸道內(nèi)的酸堿度，為益生菌提供良好的生存環(huán)境，促進(jìn)體內(nèi)短鏈脂肪酸（乙酸、丙酸、異丁酸等）的含量增加并且降低血糖。

2.4 誘導(dǎo)肝細(xì)胞產(chǎn)生胰島素

研究發(fā)現(xiàn)，都源于前腸末端內(nèi)胚層的胰腺和肝臟具有同源性[28]。所以一些干細(xì)胞及成體的肝源性細(xì)胞可在體外誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化為胰島素分泌細(xì)胞，把這些細(xì)胞進(jìn)行體內(nèi)移植，可提高體內(nèi)的胰島素含量，開發(fā)了治療糖尿病的新方法。但轉(zhuǎn)化還存在一些問題，如轉(zhuǎn)化率低、致畸致癌、免疫排斥等。因此，可以尋找一種低毒性并且在體內(nèi)就可以完成誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化的藥物。

研究發(fā)現(xiàn)[29]，糖尿病小鼠經(jīng)過油茶質(zhì)過多糖的治療后，對(duì)其肝臟進(jìn)行免疫學(xué)及Western Blot檢測(cè)結(jié)果表明，油茶肉質(zhì)果多糖能夠在體內(nèi)誘導(dǎo)肝細(xì)胞生產(chǎn)胰島素，且可以上調(diào)其肝內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子胰十二指腸同源盒基因（PDX-1）的表達(dá)。其中，PDX-1是誘發(fā)肝源細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)闉橐葝u素分泌細(xì)胞的重要因素，這很可能是誘發(fā)肝細(xì)胞向胰島素分泌細(xì)胞轉(zhuǎn)化的根源。

3 結(jié)語與展望

本文主要介紹了天然多糖的來源與分類及降血糖的機(jī)制。其機(jī)制主要包括調(diào)節(jié)相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路以促進(jìn)胰島素分泌與改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)腸道菌群及代謝酶的活性使血糖降低，如圖1所示。天然多糖具有來源廣泛、低毒性的特點(diǎn)，更適合長(zhǎng)期服用，在醫(yī)藥和功能食品領(lǐng)域具有很好的發(fā)展前景。但在降血糖活性研究中主要集中在機(jī)制方面，在多糖結(jié)構(gòu)上研究較少。這是因?yàn)樘烊欢嗵堑慕Y(jié)構(gòu)十分復(fù)雜，其結(jié)構(gòu)、分子量及單糖組成等會(huì)影響其降血糖活性。并且，在天然物質(zhì)中，直接提取產(chǎn)出的多糖種類并不均一，需要進(jìn)行分離純化。由于其結(jié)構(gòu)復(fù)雜且分離純化工作及其繁瑣，因此限制了多糖的開發(fā)。在未來的研究中可優(yōu)化提取方案，選擇合適快速的分離純化的方法，降低成本，減少結(jié)構(gòu)的破壞，充分發(fā)揮其活性。有研究發(fā)現(xiàn)多糖具有提高口服生物利用度及跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的能力[30]，這也為探索與其他藥物聯(lián)用治療糖尿病實(shí)現(xiàn)高效降血糖提供可能。

圖1 多糖降血糖機(jī)制分析圖