李靖鵬，付美添，龔冰瑩，李燦艷，莫運(yùn)娜，劉 騰，黃 超**

(1.云南民族大學(xué) 化學(xué)與環(huán)境學(xué)院，生物基材料綠色制備技術(shù)國(guó)家地方聯(lián)合工程研究中心，云南 昆明 650504；2.曲靖師范學(xué)院 化學(xué)與環(huán)境科學(xué)學(xué)院，云南 曲靖 655011)

喹啉骨架廣泛存在于生物堿中[1-2]，多種含喹啉結(jié)構(gòu)的生物堿已作為強(qiáng)效藥物上市銷(xiāo)售，如Bosutinib 和Lenvatinib 等(圖1).此外，喹啉衍生物具有廣泛的生物活性，如抗瘧疾、抗腫瘤、抗結(jié)核、抗艾滋病毒活性[3-6].近幾十年來(lái)，基于喹啉衍生物的重要性吸引了眾多化學(xué)工作者的注意，并建立了多種高效合成喹啉骨架的方法.盡管如此，探索綠色、可持續(xù)性的合成策略仍然具有一定的挑戰(zhàn)性[7-8].在這種情況下，進(jìn)一步發(fā)展多組分、無(wú)溶劑、串聯(lián)反應(yīng)策略實(shí)現(xiàn)喹啉衍生物的合成是高需求的[9-10].隨著綠色化學(xué)的發(fā)展，發(fā)展經(jīng)濟(jì)、實(shí)用、無(wú)過(guò)渡金屬、多組分一鍋法合成策略合成2，4-二芳基取代喹啉衍生物具有重要意義[11-12].

圖1 含有喹啉衍生物的藥物分子Fig.1 Drug molecules containing quinoline derivatives

在實(shí)驗(yàn)室多組分串聯(lián)環(huán)化合成研究基礎(chǔ)上[13-16]，我們以簡(jiǎn)單易得的芳基胺、芳香醛以及芳基烯化合物為易得的起始原料，探究多組分合成策略.首先芳基胺與芳香醛自組裝形成亞胺中間體，緊接著在FeCl3催化下與芳基烯進(jìn)行[4+2]環(huán)加成，氧化芳構(gòu)化可形成吡啶環(huán)，這為構(gòu)筑喹啉母環(huán)提供了可能性.在已報(bào)道的2，4-二芳基取代喹啉衍生物的合成方法中，多以過(guò)渡金屬催化、強(qiáng)氧化劑氧化為主，同時(shí)還需要大量反應(yīng)介質(zhì)和添加劑.然而，三組分一鍋無(wú)溶劑合成2，4-二芳基取代喹啉衍生物的合成方法鮮有報(bào)道.因此，我們開(kāi)發(fā)了一種在以芳基胺和芳香醛縮合生成亞胺為中間體，F(xiàn)eCl3為催化劑，無(wú)溶劑條件下一鍋法合成2，4-二芳基取代喹啉衍生物的新方法.如圖2 所示.

圖2 化合物4 的合成方法及底物擴(kuò)展Fig.2 Synthetic method and substrate scope of 4

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑FA1004 電子分析天平（上海天平儀器廠）；LTQ Orbitrap XL 高分辨質(zhì)譜儀（美國(guó)Thermo Fisher Scientific 公 司）；BRUKER AV Ⅲ-400 核磁共振儀（美國(guó)BRUKER 公司）；天平；GF-254 高效板薄層色譜硅膠板（青島海洋化工廠）.

苯胺衍生物、苯甲醛衍生物、苯乙烯衍生物、氯化鐵、三氟甲磺酸、乙酸、鹽酸、氯化鋁、對(duì)甲基苯磺酸、丙酮、四氫呋喃、甲苯、乙酸乙酯（EA）、石油醚（PE）、氘代氯仿(上海泰坦科技股份有限公司和上海浩鴻生物醫(yī)藥科技股份有限公司)，所用試劑均為分析純或化學(xué)純.

1.2 實(shí)驗(yàn)方法目標(biāo)化合物4a～4l 的合成.取苯胺衍生物1(1 mmol)、苯甲醛2(1 mmol)和苯乙烯3(1 mmol)置于10 mL 反應(yīng)試管中，加入FeCl3(x=10%)，加熱至100 ℃反應(yīng)2 h，TLC 監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程.反應(yīng)完成后，用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液萃取3 次，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液濃縮后加入硅膠粉，旋干，柱色譜純化(V(PE)∶V(EA)=100∶1)，制得目標(biāo)化合物4，其中含有2 個(gè)未見(jiàn)報(bào)道的化合物，分別是4j 和4k.化合物4a～4l 核磁譜圖見(jiàn)支撐文件.

2，4-二苯基喹啉(4a) 黃色油狀液體;收率92%；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.33～8.30(m,1H),8.29～8.23(m,2H),8.12～7.96(m,1H),7.87(s,1H),7.77～7.75(m,1H),7.59(d,J=1.6 Hz,3H),7.58～7.54(m,4H),7.54～7.51(m,1H),7.51～7.48(m,1H).13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ：155.8,148.0,147.7,138.5,137.3,129.0,128.5,128.4,128.2,127.7,127.5,127.3,126.5,125.2,124.6,124.5,118.2;HRMS(ESI-TOF)m/z: C21H16N [M+H]+,計(jì)算值282.127 7;實(shí)測(cè)282.127 4.

6-甲氧基-2，4-二苯基喹啉(4b) 黃色油狀液體;收率86%；1H NMR(400 MHz,DMSO)δ：8.32(d,J=7.1 Hz,2H),8.07(d,J=8.5 Hz,2H),7.98(s,2H),7.67～7.48(m,10H),2.45(s,3H);13C NMR(100 MHz,DMSO)δ：154.8,147.9,146.7,138.6,137.7,136.3,131.9,129.5,129.4,128.8,128.7,128.5,127.2,125.0,123.9,118.8,21.4;HRMS(ESI-TOF)m/z:C22H18N [M+H]+,計(jì)算值296.143 4;實(shí)測(cè) 296.143 5.

5-甲氧基-2，4-二苯基喹啉(4c) 黃色油狀液體;收率85%；1H NMR(400 MHz,DMSO)δ：8.39～8.27(m,2H),8.02(s,1H),7.61～7.45(m,9H),7.43～7.31(m,1H),7.25(d,J=7.8 Hz,1H),4.04(s,3H).13C NMR(100 MHz,DMSO)δ：155.7,154.1,148.4,140.0,138.8,137.9,129.5,129.4,128.7,128.6,128.5,127.3,126.9,126.1,119.0,116.7,108.8,55.9;HRMS(ESI-TOF)m/z: C22H18NO [M+H]+,計(jì)算值312.138 3 實(shí)測(cè) 312.138 2.

4-苯基-2-(間甲苯基)喹啉(4d) 黃色油狀液體;收率86%；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：8.15(d,J=8.1 Hz,1H),7.93(s,1H),7.86～7(m,2H),7.69(s,1H),7.60～7.58(m,1H),7.46～7.25(m,7H),7.15(d,J=7.5 Hz,1H),2.35(s,3H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ：155.9,147.9,147.7,138.5,137.4,137.3,129.1,129.0,128.5,128.4,127.6,127.5,127.3,127.2,125.2,124.6,124.5,123.6,118.4,20.5;HRMS(ESITOF)m/z: C22H18N [M+H]+,計(jì)算值296.143 4;實(shí)測(cè)296.143 5.

4-苯基-2-(對(duì)甲苯基)喹啉(4e) 黃色油狀液體;收率88%;1H NMR(400 MHz,DMSO)δ：8.23～8.19(m,3H),7.98(s,1H),7.86～7.73(m,2H),7.67～7.51(m,6H),7.34(d,J=8.0 Hz,2H),2.38(s,3H);13C NMR(100 MHz,DMSO)δ：155.7,148.5,148.1,139.3,137.7,135.8,129.7,129.6,129.5,129.4,128.7,128.5,127.2,126.6,125.2,124.9,118.5,20.9;HRMS(ESI-TOF)m/z: C22H18N [M+H]+，計(jì)算值296.143 4,實(shí)測(cè)296.143 2.

2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基喹啉(4f) 黃色油狀液體;收率89%；1H NMR(400 MHz,DMSO)δ：8.31(d,J=8.8 Hz,2H),8.12(d,J=8.4 Hz,2H),7.99(s,2H),7.84～7.74(m,2H),7.67～7.49(m,6H),7.09(d,J=8.8 Hz,2H),3.84(s,3H).13C NMR(100 MHz,DMSO)δ：160.7,155.4,148.4,148.1,137.6,130.9,129.7,129.2,128.8,128.7,128.5,126.3,125.2,124.8,118.3,114.2,55.3;HRMS(ESI-TOF)m/z: C22H18NO[M+H]+,計(jì)算值312.138 3;實(shí)測(cè) 312.138 2.

2-(4-氟苯基)-4-苯基喹啉(4g) 黃色油狀液體;收率85%；1H NMR(400 MHz,DMSO)δ：8.42～8.23(m,2H),8.17(d,J=8.4 Hz,1H),8.06(s,1H),7.90～7.79(m,2H),7.68～7.55(m,6H),7.38(t,J=8.8 Hz,2H);13C NMR(100 MHz,DMSO)δ：154.7,148.7,148.0,137.4(d,J=1.4 Hz),135.0,130.0,129.9,129.6,128.7,ff128.6,126.8,125.2,124.9,118.6,115.8,115.6;HRMS(ESI-TOF)m/z: C21H15FN[M+H]+,計(jì)算值300.118 3;實(shí)測(cè) 300.118 4.

4-(4-甲氧基苯基)-2-苯基喹啉(4h) 黃色油狀液體;收率87%；1H NMR(400 MHz,DMSO)δ：8.37～8.29(m,2H),8.17(d,J=8.3 Hz,1H),8.00(s,1H),7.93(d,J=8.0 Hz,1H),7.86～7.75(m,6H),7.64～7.46(m,2H),7.17(d,J=8.7 Hz,1H),3.87(s,3H).13C NMR(100 MHz,DMSO)δ：159.6,155.7,148.2,148.3,138.6,130.9,129.7,129.6,128.8,127.3,1 266,125.3,125.2,118.6,114.2,55.3;HRMS(ESI-TOF)m/z: C22H18NO [M+H]+,計(jì)算值312.138 3;實(shí)測(cè)312.138 2.

4-(4-氯苯基)-2-苯基喹啉(4i) 黃色油狀液體;收率82%;1H NMR(400 MHz,DMSO)δ：8.34(d,J=7.3 Hz,2H),8.18(d,J=8.3 Hz,1H),8.06(s,1H),7.83(t,J=8.4 Hz,2H),7.71～7.64(m,4H),7.61～7.50(m,4H).13C NMR(100 MHz,DMSO)δ：155.7,148.1,147.3,138.4,136.3,133.5,131.4,129.9,129.8,129.7,128.8,128.7,127.3,126.9,125.0,124.8,118.9;HRMS(ESI-TOF)m/z: C21H15ClN [M+H]+,計(jì)算值316.088 8;實(shí)測(cè) 316.088 7.

5-甲氧基-4-苯基-2-(鄰甲苯基)喹啉(4j) 黃色油狀液體;收率87%;1H NMR(400 MHz,DMSO)δ：7.62～7.48(m,8H),7.42(dd,J=8.4,0.8 Hz,1H),7.38～7.32(m,3H),7.26(d,J=7.6 Hz,1H),4.00(s,3H),2.44(s,3H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ：157.4,155.7,147.6,140.2,139.7,137.7,135.7,130.7,129.9,129.5,128.6,128.5,128.4,126.9,125.9,125.5,122.5,116.6,108.6,55.9,20.3;HRMS(ESI-TOF)m/z: C23H20NO [M+H]+，計(jì)算值326.153 9,實(shí)測(cè)326.153 8.

2-(3,4-二甲基苯基)-6-甲氧基-4-苯基喹啉(4k) 黃色油狀液體;收率86%;1H NMR(400 MHz,DMSO)δ：8.14(s,1H),8.05(d,J=7.8 Hz,1H),7.86(d,J=1.2 Hz,1H),7.77～7.70(m,1H),7.66～7.52(m,6H),7.35～7.18(m,2H),3.97(d,J=1.1 Hz,3H),2.35(s,3H),2.31(s,3H).13C NMR(100 MHz,DMSO)δ：160.3,156.0,149.9,148.3,138.0,137.8,136.6,136.1,129.9,129.4,128.7,128.5,128.7,126.9,126.4,124.7,119.9,119.1,116.4,107.8,55.5,19.3,19.2;HRMS(ESI-TOF)m/z: C24H22NO[M+H]+，計(jì)算值340.169 6,實(shí)測(cè)340.169 5.

4-苯基-2-(噻吩-2-基)喹啉(4l) 黃色油狀液體;收率83%；1H NMR(400 MHz,DMSO)δ：8.11～8.10(m,3H),7.85～7.71(m,3H),7.67～7.34(m,6H),7.26～7.17(m,1H).13C NMR(100 MHz,DMSO)δ：151.6,148.5,147.8,144.7,137.3,130.0,129.7,129.5,128.9,128.7,128.6,127.5,126.5,125.4,125.1,117.6;HRMS(ESI-TOF)m/z: C19H14NS[M+H]+,計(jì)算值288.084 1;實(shí)測(cè) 288.084 2.

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件的篩選優(yōu)化在2，4-二芳基取代喹啉衍生物的合成中，以苯胺1a、苯甲醛2a 和苯乙烯3a 作為模板反應(yīng)，對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行初步優(yōu)化，結(jié)果見(jiàn)表1.首先，在90 ℃下無(wú)溶劑無(wú)催化劑反應(yīng)2 h，TLC 監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)沒(méi)有目標(biāo)產(chǎn)物點(diǎn)生成.加入酸后監(jiān)測(cè)到有目標(biāo)產(chǎn)物點(diǎn)，其中FeCl3作為催化劑監(jiān)測(cè)到的產(chǎn)率最高為87%.其次，對(duì)溶劑進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)加入溶劑后反應(yīng)產(chǎn)率出現(xiàn)下降，無(wú)溶劑時(shí)產(chǎn)率最佳.然后，升溫至100 ℃后產(chǎn)率提升至92%，繼續(xù)升溫產(chǎn)率沒(méi)有明顯增加.最后，為了驗(yàn)證氧氣參與氧化芳構(gòu)化過(guò)程，我們?cè)诙栊詺夥障路磻?yīng)未捕獲到產(chǎn)物（序號(hào)15）.同時(shí)也調(diào)整了反應(yīng)時(shí)間，發(fā)現(xiàn)加熱2 h 和2.5 h 得到的4a 的量相等.最終確定的最佳反應(yīng)條件為：苯胺1a(1 mmol)、苯甲醛2a(1 mmol)和苯乙烯3a(1 mmol)，無(wú)溶劑，F(xiàn)eCl3為催化劑，100 ℃下反應(yīng)2 h，以92%的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物4a.

表1 合成2，4-二芳基取代喹啉衍生物4a 條件篩選aTab.1 Optimization of reaction conditions for the synthesis of 4aa

2.2 反應(yīng)底物的擴(kuò)展在上述優(yōu)化后的最佳反應(yīng)條件下，通過(guò)改變3 個(gè)組分芳環(huán)上不同取代基對(duì)合成2，4-二芳基取代喹啉衍生物3a 的反應(yīng)進(jìn)行普適性研究.結(jié)果表明，當(dāng)R1，R2，R3為供電子基團(tuán)時(shí)，對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率沒(méi)有明顯影響.同時(shí)研究了空間位阻對(duì)反應(yīng)的影響，當(dāng)鄰位、間位、對(duì)位取代時(shí)也能以良好的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物.同時(shí)，R2上取代基為吸電子基團(tuán)(F)時(shí)，能以85%的收率得到目標(biāo)化合物.當(dāng)R3為鹵素取代(Cl)時(shí)亦有良好的反應(yīng)性，且產(chǎn)率能達(dá)到82%.此外，當(dāng)苯胺為間位取代、苯甲醛為鄰位取代時(shí)能得到目標(biāo)產(chǎn)物，反應(yīng)產(chǎn)率并沒(méi)有降低.最后，研究了苯胺上間位取代和苯甲醛雙取代的三取代衍生物，雜環(huán)類(lèi)噻吩-2-甲醛，均兼容性良好.

2.3 機(jī)理以苯胺1a、苯甲醛2a 和苯乙烯3a 作為反應(yīng)原料，在最佳反應(yīng)條件下合成化合物4a.對(duì)該反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行探討(圖3).首先，苯胺1a 和2a在FeCl3催化下，脫水形成亞胺中間體4，再與苯乙烯3a 進(jìn)行[4+2]環(huán)加成形成未芳構(gòu)化的中間體6，經(jīng)過(guò)分子內(nèi)氧化芳構(gòu)化生成目標(biāo)產(chǎn)物4a.

圖3 可能的反應(yīng)機(jī)理Fig.3 Possible mechanisms

3 結(jié)語(yǔ)

本文發(fā)展了一種以Lewis 酸FeCl3為催化劑催化芳基胺、芳香醛與芳基乙烯三組分一鍋法無(wú)溶劑合成2，4-二芳基取代喹啉類(lèi)衍生物的方法.該反應(yīng)以易得反應(yīng)原料為起始物，實(shí)現(xiàn)了三組分一鍋法無(wú)溶劑制備目標(biāo)化合物，反應(yīng)條件綠色、路線簡(jiǎn)潔、產(chǎn)率良好且原子經(jīng)濟(jì)性高、底物普適應(yīng)性強(qiáng)等特點(diǎn)，為喹啉衍生物的合成提供了新思路.該方法與傳統(tǒng)的喹啉合成策略相比有較大的改進(jìn)和提高.