鄧 耀,周冰潔,劉子秀,張科陽(yáng),李泓江,陳景超**,樊保敏
(1.云南民族大學(xué) 民族醫(yī)藥學(xué)院,云南 昆明 650500;2.云南民族大學(xué) 化學(xué)與環(huán)境學(xué)院,云南 昆明 650500)
γ-戊內(nèi)酯(γ-valerolactones)是一類(lèi)有著廣泛應(yīng)用的有機(jī)化合物.γ-戊內(nèi)酯及其衍生物[1-2]表現(xiàn)出突出的生物活性,是許多手性藥物合成中的重要中間體,也是許多天然產(chǎn)物和生物活性分子的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)組成部分之一,如:抗生素[3]、抗癌[4]和抗腫瘤[5-7]化合物(圖1).因此,γ-戊內(nèi)酯類(lèi)藥物分子的開(kāi)發(fā)受到了廣泛關(guān)注,是藥物合成中的熱點(diǎn)分子之一.同時(shí),γ-戊內(nèi)酯也是一種重要的化學(xué)工業(yè)原料,在工業(yè)原材料、醫(yī)藥中間體以及新能源材料方面有著廣泛的應(yīng)用,并且需求巨大.具有手性的γ-戊內(nèi)酯更具有應(yīng)用價(jià)值,用于制備具有光學(xué)活性γ-戊內(nèi)酯的實(shí)用和有效方法的發(fā)展引起了學(xué)術(shù)和工業(yè)實(shí)驗(yàn)室的濃厚興趣.迄今為止,已經(jīng)開(kāi)發(fā)了一些用于不對(duì)稱(chēng)合成的方法,包括氫化[8-11],硅氫化[12],不對(duì)稱(chēng)轉(zhuǎn)移氫化[13],酶催化[14]等近年來(lái)合成手性γ-戊內(nèi)酯的方法相繼被報(bào)道.這些方法中,不對(duì)稱(chēng)氫化因其具有合成效率高、立體選擇性好、操作簡(jiǎn)便、合成成本低廉、產(chǎn)物易純化等優(yōu)勢(shì),無(wú)疑是合成這類(lèi)手性分子的強(qiáng)大且實(shí)用的方法.不對(duì)稱(chēng)催化反應(yīng)一般需要手性配體或手性催化劑來(lái)控制反應(yīng)的立體選擇性,反應(yīng)的收率也主要取決于手性配體及手性催化劑的催化活性.因此,尋找新型高效的手性配體或催化劑是不對(duì)稱(chēng)催化氫化反應(yīng)研究的關(guān)鍵和核心.
自1978 年第一代 Ru-BINAP 催化劑得到開(kāi)發(fā)以來(lái),釕催化前手性酮的不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)成為了合成手性醇及其衍生物的主要方法[15-18],幾十年里,貴金屬 Rh、Ir、Pd 對(duì)酮(C=O)的不對(duì)稱(chēng)氫化等方面相繼取得了巨大進(jìn)展,其表現(xiàn)出優(yōu)異的催化活性和對(duì)映選擇性[19-23].2020 年南開(kāi)大學(xué)周其林、朱守非團(tuán)隊(duì)發(fā)展了一類(lèi)手性螺環(huán)膦氮配體和銥的絡(luò)合物催化劑,并成功將其用于多種不飽和γ-和δ-酮酸的不對(duì)稱(chēng)催化氫化,在溫和條件下獲得很高的收率和對(duì)映選擇性.同年該課題組又報(bào)道了一例銥與手性螺環(huán)配體絡(luò)合物催化的脂肪族γ-酮酸的不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng),反應(yīng)溫度溫和、催化劑載量低、收率和對(duì)映選擇性高達(dá)99%,反應(yīng)的轉(zhuǎn)化數(shù)達(dá)100 000[24-25].2019 年,Ohkuma,Lu 和Zhang 等[26-28]報(bào)道了高活性Ru(Ⅱ)催化劑催化的γ-酮酸或酮酸酯的不對(duì)稱(chēng)氫化.本課題組近年來(lái)一直致力于構(gòu)建過(guò)渡金屬/路易斯酸協(xié)同催化體系,在2021 年實(shí)現(xiàn)了使用鈀/鋅協(xié)同催化的γ-酮酸不對(duì)稱(chēng)氫化環(huán)化反應(yīng)[27],合成了具有高度光學(xué)純度的二氫呋喃-2(3H)-酮類(lèi)化合物.目前所報(bào)道的γ-酮酸或酮酸酯的不對(duì)稱(chēng)氫化都依賴(lài)于Ru、Ir、Pd 過(guò)渡金屬催化劑,然而這些金屬的儲(chǔ)量稀少、價(jià)格昂貴和毒性限制了它們?cè)诟笠?guī)模不對(duì)稱(chēng)氫化中的應(yīng)用,因此很有必要開(kāi)發(fā)儲(chǔ)量豐富、價(jià)格低廉且無(wú)害的催化劑來(lái)替代它們.
與貴金屬相比,地球中含量豐富的第一系列過(guò)渡金屬鐵、鈷、鎳,由于成本較低、環(huán)境友好,毒性相對(duì)較低等特點(diǎn),近年來(lái)在不對(duì)稱(chēng)加氫中逐漸越來(lái)越受到青睞.此外,鐵、鈷、鎳過(guò)渡金屬具有相對(duì)較小的離子半徑和獨(dú)特的電子特性,使其在不對(duì)稱(chēng)催化中具有不尋常的活性.其中,鎳催化受到了更多的關(guān)注,近年來(lái)鎳催化在不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)中取得了不錯(cuò)的進(jìn)展.2019 年,張萬(wàn)斌課題組[29]報(bào)道了使用金屬鎳與雙磷配體形成的絡(luò)合物催化的亞胺進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng),收率和對(duì)映選擇性最高可達(dá) 99%,得到了多種手性胺化合物.我們課題組在報(bào)道了鈀鋅協(xié)同催化對(duì)γ-酮酸的不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)之后,注意到鎳催化酮的不對(duì)稱(chēng)氫化報(bào)道很少,再考慮到鎳鈀位于同一副族,很可能對(duì)酮的不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)也有較好的催化活性.因此我們成功建立了鎳鋅協(xié)同催化體系,該催化體系被成功應(yīng)用于γ-酮酸的不對(duì)稱(chēng)氫化,最終以良好至優(yōu)秀水平的收率和對(duì)映選擇性得到了一系列高光學(xué)純度的γ-戊內(nèi)酯.
1.1 儀器和試劑電熱鼓風(fēng)干燥箱;手性色譜柱(AD-H、As-H);暗箱式紫外分析儀;奧豪斯電子天平;循環(huán)水式真空泵;低溫冷卻液循環(huán)泵;旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀;低溫控溫?cái)嚢杵?;電磁加熱攪拌器;高效液相色譜儀;VG Autospec-3000 型質(zhì)譜儀;Brucker 400 MHz核磁共振儀;熔點(diǎn)測(cè)定儀;米開(kāi)羅那真空無(wú)水無(wú)氧手套箱;旋光儀(美國(guó)魯?shù)婪蚬荆?
干燥溶劑:DCM、DCE 經(jīng)過(guò)氫化鈣加熱回流1 d后收集餾分所得.THF、MTBE、甲苯、1,4-二氧六環(huán)等醚類(lèi)溶劑是加入金屬鈉和指示劑二苯甲酮后冷凝回流直至溶劑變藍(lán)即可使用.甲醇、乙醇等溶劑則是購(gòu)買(mǎi)的超干溶劑.金屬、配體及實(shí)驗(yàn)用常規(guī)試劑購(gòu)買(mǎi)自樂(lè)妍公司、安耐吉公司、阿拉丁公司等.γ-酮酸部分購(gòu)買(mǎi)于安耐吉公司,其余由實(shí)驗(yàn)室自行合成.
1.2 合成方法手性γ-戊內(nèi)酯類(lèi)化合物 2a~2z 的合成.以γ-酮酸1a 為底物,通過(guò)改變反應(yīng)的溫度、配體、溶劑等條件對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了篩選,優(yōu)化反應(yīng)過(guò)程如下:
在米開(kāi)羅那真空無(wú)水無(wú)氧手套箱中,準(zhǔn)確稱(chēng)量Ni(OAc)4.H2O(0.01 mmol)和配體(R,R)-QuinoxP*(0.012 mmol),裝入含有磁力攪拌子的干燥耐壓反應(yīng)管中,用移液槍移取1,4-dioxane(1 mL) 加入反應(yīng)管中,室溫下在手套箱內(nèi)電磁力攪拌器攪拌30 min 后,準(zhǔn)確稱(chēng)量γ-酮酸底物(0.2 mmol)和添加劑Zn(OTf)2(0.02 mmol),最后再加入1,4-二氧六環(huán)(1 mL).將上述反應(yīng)管移出手套箱裝入高壓反應(yīng)釜中,充入氫氣并連續(xù)置換3 次,最后充入的氫氣壓為3 MPa,將充好氫氣的高壓反應(yīng)釜放入70 ℃的油浴鍋中加熱攪拌.待反應(yīng)完全后,TLC(薄層色譜法)檢測(cè),減壓濃縮除去反應(yīng)溶劑,經(jīng)石油醚-乙酸乙酯(體積比5∶1)柱層析得到產(chǎn)物.目標(biāo)化合物稱(chēng)重計(jì)算產(chǎn)率,用HPLC 手性柱測(cè)量對(duì)映選擇性,400 MHz 核磁共振儀確定目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu).最終得到手性γ-戊內(nèi)酯類(lèi)化合物2(2a~2z),其絕對(duì)構(gòu)型通過(guò)與文獻(xiàn)報(bào)道[10,24-28]對(duì)比HPLC 圖譜確定,反應(yīng)結(jié)果如圖2 所示.
圖2 底物適用性研究Fig.2 Scope of substrates
(S)-5-苯基二氫呋喃-2(3H)-酮(2a):無(wú)色液體,31 mg,收率:96%,92%ee;=-13.33(c=0.14,CH2Cl2).1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.49~7.30(m,5H),5.58~5.46(m,1H),2.77~2.59(m,3H),2.20(ddd,J=12.8,8.2,5.2 Hz,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:176.9,139.4,128.8,128.5,125.3,81.3,31,29.0.ee值用高效液相通過(guò)手性柱AS-H(25 cm ×?0.46 cm ID)測(cè)定,條件為:V(正己烷)/V(異丙醇)=70/30,1.0 mL/min,λ=254 nm;tminor=11.0 min,tmajor=13.0 min.
(S)-5-(4-氟苯基)二氫呋喃-2(3H)-酮(2b):無(wú)色液體,33 mg,收率:96%,90%ee;=-12.22(c=0.12,CH2Cl2) .1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.29~7.21(m,2H),7.05~6.96(m,2H),5.41(dd,J=8.3,6.0 Hz,1H),2.64~2.53(m,3H),2.16~2.03(m,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:175.7,161.6,134.1,126,114.7,79.7 30.0,28.0;19F NMR(376 MHz,CDCl3)δ:-113.4.ee值用高效液相通過(guò)手性柱 AS-H(25 cm ×?0.46 cm ID)測(cè)定,條件為:V(正己烷)/V(異丙醇)=70/30,1.0 mL/min,λ=254 nm;tminor=16.7 min,tmajor=19.7 min.
(S)-5-(4-氯苯基)二氫呋喃-2(3H)-酮(2c):無(wú)色液體,38 mg,收率:95%,90%ee;=-5.08(c=0.059,CH2Cl2).1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.40~7.34(m,2H),7.31~7.25(m,2H),5.48(dd,J=8.1,6.1 Hz,1H),2.74~2.60(m,3H),2.22~2.06(m,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:176.6,137.9,134.3,129.0,126.7,80.5,31.0,28.9.ee值用高效液相通過(guò)手性柱 AS-H(25 cm ×?0.46 cm ID)測(cè)定,條件為:V(正己烷)/V(異丙醇)=80/20,1.0 mL/min,λ=254 nm;tminor=15.3 min,tmajor=18.1 min.
(S)-5-(4-溴苯基)二氫呋喃-2(3H)-酮(2d):白色固體,45.6 mg,收率:95%,90%ee,=-8.91(c=0.131,CH2Cl2).1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.56~7.51(m,2H),7.24~7.19(m,2H),5.47(dd,J=7.9,6.4 Hz,1H),2.71~2.61(m,3H),2.18~2.09(m,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:176.5,138.5,132.0,127.0,122.4,80.4,30.9,28.8.ee值用高效液相通過(guò)手性柱 AS-H(25 cm ×?0.46 cm ID)測(cè)定,條件為:V(正己烷)/V(異丙醇)=70/30,1.0 mL/min,λ=254 nm;tminor=11.5 min,tmajor=13.8 min.
(S)-5-(3-氟苯基)二氫呋喃-2(3H)-酮(2e):無(wú)色液體,31 mg,收率:81%,77%ee;=-13.75(c=0.16,CH2Cl2).1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.36(td,J=7.9,5.9 Hz,1H),7.11(d,J=7.7 Hz,1H),7.08~7.00(m,2H),5.50(dd,J=9.8,4.8 Hz,1H),2.74~2.63(m,3H),2.24~2.11(m,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:176.5,163.0(d,J=248.46 Hz),142.0(d,J=7 Hz),130.5(d,J=8 Hz),120.8(d,J=3 Hz) 115.4(d,J=21 Hz),112.5(d,J=22 Hz),80.3,30.9,28.7;19F NMR(376 MHz,CDCl3)δ:-112.0,-112.0,-112.0.ee值用高效液相通過(guò)手性柱 AS-H(25 cm×?0.46 cm ID)測(cè)定,條件為:V(正己烷)/V(異丙醇)=70/30,1.0 mL/min,λ==210 nm;tminor=7.4 min,tmajor=8.5 min.
(S)-5-(3-氯苯基)二氫呋喃-2(3H)-酮(2f):無(wú)色液體,38 mg,收率:78%,85%ee;=-54.17(c=0.016,CH2Cl2).1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.36~7.29(m,3H),7.22(ddd,J=5.5,3.3,1.2 Hz,1H),5.50~5.45(m,1H),2.73~2.62(m,3H),2.23~2.09(m,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:176.5,141.5,134.8,130.2,128.6,125.5,123.4,80.2,30.9,28.8.ee值用高效液相通過(guò)手性柱 AS-H(25 cm ×?0.46 cm ID)測(cè)定,條件為:V(正己烷)/V(異丙醇)=70/30,1.0 mL/min,λ=254 nm;tminor=10.8 min,tmajor=12.9 min.
(S)-5-(4-(三氟甲基)苯基)二氫呋喃-2(3H)-酮(2g):無(wú)色液體,45 mg,收率:82%,85%ee,=-15.04(c=0.133,CH2Cl2).1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.66(d,J=8.2 Hz,2H),7.47(d,J=8.2 Hz,2H),5.60~5.54(m,1H),2.79~2.62(m,3H),2.23~2.11(m,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:176.4,143.5,130.7,125.7,122.5,80.2,30.9,28.7;19F NMR(376 MHz,CDCl3)δ:-62.6.ee值用高效液相通過(guò)手性柱 AD-H(25 cm ×?0.46 cm ID)測(cè)定,條件 為:V(正己烷)/V(異丙醇)=85/15,1.0 mL/min,λ=254 nm;tminor=19.9 min,tmajor=25.5 min.
(S)-5-(2-(三氟甲基)苯基)二氫呋喃-2(3H)-酮(2h):無(wú)色液體,43 mg,收率:83%,70%ee,=-17.56(c=0.093,CH2Cl2).1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.68(d,J=7.8 Hz,1H),7.63(dd,J=4.6,3.7 Hz,2H),7.50~7.42(m,1H),5.88(dd,J=10.9,4.0 Hz,1H),2.79~2.67(m,3H),2.07(ddt,J=10.8,8.8,7.2 Hz,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:176.7,138.6,132.6,128.4,126.8,126.1,125.5,122.8,77.5,31.9,28.8;19F NMR(376 MHz,CDCl3)δ:-58.6.ee值用高效液相通過(guò)手性柱 AS-H(25 cm ×?0.46 cm ID)測(cè)定,條件為:V(正己烷)/V(異丙醇)=60/40,1.0 mL/min,λ=210 nm;tminor=6.1 min,tmajor=6.9 min.
(S)-5-(4-甲氧基苯基)二氫呋喃-2(3H)-酮(2i):白色固體,34.5 mg,收率:90%,30%ee,=+5.75(c=0.029,CH2Cl2),熔點(diǎn)144~146℃.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.27~7.22(m,2H),6.90(t,J=5.7 Hz,2H),5.44(dd,J=8.2,6.2 Hz,1H),3.80(s,3H),2.67~2.55(m,3H),2.22~2.12(m,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:177.0,159.8,131.2,127.0,114.1,81.4,55.3,30.9,29.2.HRMS(ESI) C11H12O3,[M+H]+m/z:193.085 9,實(shí)測(cè):193.0860.ee值用高效液相通過(guò)手性柱 AS-H(25 cm ×?0.46 cm ID)測(cè)定,條件為:V(正己烷)/V(異丙醇)=70/30,1.0 mL/min,λ=254 nm;tminor=20.2 min,tmajor=25.6 min.
(S)-5-(5,6,7,8-四氫萘-2-基)二氫呋喃-2(3H)-酮(2j):無(wú)色液體,13.2 mg,收率:34%,72%ee,=-0.82(c=0.122,CH2Cl2).1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.10~7.06(m,1H),7.05~7.02(m,2H),5.47~5.42(m,1H),2.76(t,J=6.4 Hz,4H),2.68~2.57(m,3H),2.26~2.14(m,1H),1.83~1.77(m,4H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:177.1,137.6,136.4,129.5,126.1,122.5,81.4,77.4,77.0,76.7,30.9,29.4,29.1,23.1.HRMS(ESI) C14H16O2,[M+H]+m/z:217.122 3,實(shí)測(cè):217.1224.ee值用高效液相通過(guò)手性柱 AS-H(25 cm ×?0.46 cm ID)測(cè)定,條件為:V(正己烷)/V(異丙醇)=70/30,1.0 mL/min,λ=254 nm;tminor=10.6 min,tmajor=14.6 min.
(S)-5-([1,1′-聯(lián)苯基]-4-基)二氫呋喃-2(3H)-酮(2k):白色固體,47.9 mg,收率:95%,90%ee,=-6.25(c=0.032,CH2Cl2).1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.64~7.57(m,4H),7.48~7.34(m,5H),5.57(dd,J=9.2,4.9 Hz,1H),2.75~2.65(m,3H),2.29~2.20(m,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:176.9,141.5,140.5,138.3,128.9,127.6,127.1,125.8,81.1,31.0,29.0.ee值用高效液相通過(guò)手性柱 AS-H(25 cm ×?0.46 cm ID)測(cè)定,條件為:V(正己烷)/V(異丙醇)=70/30,1.0 mL/min,λ=254 nm;tminor=10.8 min,tmajor=21 min.
(S)-5-(4′-甲基-[1,1′-聯(lián)苯基]-4-基)二氫呋喃-2(3H)-酮(2l):白色固體,49 mg,收率:99%,87%ee,=-14.38(c=0.102,CH2Cl2).1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.64~7.57(m,2H),7.49(d,J=8.1 Hz,2H),7.39(d,J=8.2 Hz,2H),7.27(s,1H),5.59~5.53(m,1H),2.74~2.64(m,3H),2.29~2.20(m,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:177.0,137.5,134.4,131.7,130.3,130.0,128.2,124.4,124.2,120.7,81.2,31.0,29.1.HRMS(ESI) C17H16O2,[M+Na]+m/z:275.104 3,實(shí)測(cè):275.1039.ee值用高效液相通過(guò)手性柱 AS-H(25 cm ×?0.46 cm ID)測(cè)定,條件為:V(正己烷)/V(異丙醇)=70/30,1.0 mL/min,λ=254 nm;tminor=11.1 min,tmajor=13.3 min.
(S)-5-(4′-乙基-[1,1′-聯(lián)苯基]-4-基)二氫呋喃-2(3H)-酮(2m):白色固體,51.9 mg,收率:98%,95%ee,=-10(c=0.12,CH2Cl2),熔點(diǎn)113~115℃.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.63~7.59(m,2H),7.54~7.49(m,2H),7.39(d,J=8.1 Hz,2H),7.28(d,J=8.3 Hz,2H),5.58~5.54(m,1H),2.73~ 2.65(m,5H),2.29~ 2.20(m,1H),1.29(d,J=7.6 Hz,3H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:176.9,143.8,141.5,137.9,128.4,127.3,127.0,125.8,81.1,31.0,29.0,28.5,15.6.HRMS(ESI) C18H18O2,[M+Na]+m/z:289.119 9,實(shí)測(cè):289.1198.ee值用高效液相通過(guò)手性柱 AS-H(25 cm ×?0.46 cm ID)測(cè)定,條件為:V(正己烷)/V(異丙醇)=90/10,1.0 mL/min,λ=254 nm;tminor=22.5 min,tmajor=25 min.
(S)-5-(4′-氟-[1,1′-聯(lián)苯基]-4-基)二氫呋喃-2(3H)-酮(2n):白色固體,45.2 mg,收率:88%,92%ee,=-10.80(c=0.108,CH2Cl2),熔點(diǎn) 163~165 ℃.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.59~7.51(m,4H),7.40(d,J=8.2 Hz,2H),7.18~7.10(m,2H),5.60~5.52(m,1H),2.75~2.65(m,3H),2.28~2.19(m,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:169.6,142.4,137.6,136.0,134.0,128.4,127.7,126.7,126.2,123,58.3,52.0,20.5,20.2;19F NMR(376 MHz,CDCl3)δ:-115.2.HRMS(ESI) C16H13FO2,[M+Na]+m/z:279.079 2,實(shí)測(cè):279.0785.ee值用高效液相通過(guò)手性柱 AS-H(25 cm ×?0.46 cm ID)測(cè)定,條件為:V(正己烷)/V(異丙醇)=80/20,1.0 mL/min,λ=254 nm;tminor=25.1 min,tmajor=31.5 min.
(S)-5-(4′-氯-[1,1′-聯(lián)苯基]-4-基)二氫呋喃-2(3H)-酮(2o):白色固體,53.5 mg,收率:98%,90%ee,=-10.85(c=0.126,CH2Cl2),熔點(diǎn)170~172 ℃.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.51(d,J=38.1 Hz,8H),5.60(s,1H),2.73(s,3H),2.27(s,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:177.0,139.0,134.0,129.3,128.6,127.6,126.1,81.2,31.2,29.2.HRMS(ESI) C16H13ClO2,[M+H]+m/z:273.067 7,實(shí)測(cè):273.0678.ee值用高效液相通過(guò)手性柱 AS-H(25 cm ×?0.46 cm ID)測(cè)定,條件為:V(正己烷)/V(異丙醇)=70/30,1.0 mL/min,λ=254 nm;tminor=16.0 min,tmajor=20.2 min.
(S)-5-(4′-溴-[1,1′-聯(lián)苯基]-4-基)二氫呋喃-2(3H)-酮(2p):白色固體,50.7 mg,收率:80.2%,96%ee,=-7.22(c=0.12,CH2Cl2),熔點(diǎn)201~203 ℃.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.62~7.55(m,4H),7.48~7.39(m,4H),5.56(dd,J=9.2,5.2 Hz,1H),2.80~2.59(m,3H),2.30~2.11(m,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:140.3,132.0,128.7,127.3,125.9,80.9,77.3,77.0,76.7,29.0.HRMS(ESI)C16H13BrO2,[M+Na]+m/z:338.999 1,實(shí)測(cè):338.9996.ee值用高效液相通過(guò)手性柱 AS-H(25 cm ×?0.46 cm ID)測(cè)定,條件為:V(正己烷)/V(異丙醇)=70/30,1.0 mL/min,λ=254 nm;tminor=14.8 min,tmajor=18.5 min.
(S)-5-(2′-溴-[1,1′-聯(lián)苯基]-4-基)二氫呋喃-2(3H)-酮(2q):無(wú)色液體,46.3 mg,收率:73.3%,94%ee,=-5.97(c=0.134,CH2Cl2).1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.67(dd,J=8.0,1.1 Hz,1H),7.48~7.15(m,8H),5.59~5.54(m,1H),2.70(qd,J=7.5,3.8 Hz,3H),2.32~ 2.23(m,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:176.8,141.8,141.3,138.7,133.2,131.2,129.8,129.0,127.5,125.0,122.5,81.0,30.8,29.0.HRMS(ESI) C16H13BrO2,[M+H]+m/z:317.017 2,實(shí)測(cè):317.0171.ee值用高效液相通過(guò)手性柱 AS-H(25 cm ×?0.46 cm ID)測(cè)定,條件為:V(正己烷)/V(異丙醇)=70/30,1.0 mL/min,λ=254 nm;tminor=14.3 min,tmajor=16.1 min.
(S)-5-(3′-溴-[1,1′-聯(lián)苯基]-4-基)二氫呋喃-2(3H)-酮(2r):白色固體,53.3 mg,收率:84.3%,81%ee,=-3.76(c=0.062 CH2Cl2),熔點(diǎn)49~51℃.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.64(t,J=1.8 Hz,1H),7.52~7.47(m,2H),7.44~7.38(m,2H),7.33(d,J=8.2 Hz,2H),7.22(t,J=7.9 Hz,1H),5.47(dd,J=9.3,5.1 Hz,1H),2.65~2.57(m,3H),2.13(dddd,J=10.3,7.2,4.4,1.7 Hz,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:175.8 141.5,138.9,138.0,129.4,129.1,126.5,124.8,121.9,79.9,29.9,27.9.HRMS(ESI) C16H13BrO2,[M+H]+m/z:317.017 2,實(shí)測(cè):317.0175.ee值用高效液相通過(guò)手性柱 AS-H(25 cm ×?0.46 cm ID)測(cè)定,條件為:V(正己烷)/V(異丙醇)=70/30,1.0 mL/min,λ=254 nm;tminor=16.2 min,tmajor=17.9 min.
(S)-5-(4-芐基苯基)二氫呋喃-2(3H)-酮(2s):無(wú)色液體,44.5 mg,收率:89%,94%ee,=-7.02(c=0.095,CH2Cl2).1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.31~7.15(m,9H),5.46(dd,J=7.7,6.4 Hz,1H),3.98(s,2H),2.67~2.55(m,3H),2.24~2.10(m,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:176.9,141.6,140.7,137.1,129.3,128.9,128.5,126.2,125.6,81.2,77.4,77.1,76.7,41.6,30.9,29.0.HRMS(ESI) C17H16O2,[M-H]-m/z:251.107 8,實(shí)測(cè):251.1079.ee值用高效液相通過(guò)手性柱 AS-H(25 cm ×?0.46 cm ID)測(cè)定,條件為:V(正己烷)/V(異丙醇)=70/30,1.0 mL/min,λ=254 nm;tminor=13.4 min,tmajor=17.9 min.
(S)-5-(4-(4-氯芐基)苯基)二氫呋喃-2(3H)-酮(2t):無(wú)色液體,41 mg,收率:72%,92%ee,=-5.18(c=0.103,CH2Cl2).1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.25(dd,J=8.3,2.5 Hz,4H),7.18(d,J=8.1 Hz,2H),7.10(d,J=8.3 Hz,2H),5.47(dd,J=7.9,6.2 Hz,1H),3.94(s,2H),2.67~2.58(m,3H),2.17(ddd,J=13.6,8.0,4.9 Hz,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:176.9,141.0,139.2,137.4,132.1,130.3,129.2,128.7,125.9,81.1,40.9,30.9,29.0.HRMS(ESI) C17H15ClO2,[M-H]-m/z:285.068 8,實(shí)測(cè):285.0692.ee值用高效液相通過(guò)手性柱 AS-H(25 cm ×?0.46 cm ID)測(cè)定,條件為:V(正己烷)/V(異丙醇)=70/30,1.0 mL/min,λ=254 nm;tminor=15.9 min,tmajor=24.3 min.
(S)-5-(4-苯氧基苯基)二氫呋喃-2(3H)-酮(2u):白色固體,37 mg,收率:94%,87%ee,=-10.86(c=0.135,CH2Cl2),熔點(diǎn)125~127℃.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.38~7.28(m,4H),7.15~7.10(m,1H),7.04~6.98(m,4H),5.51~5.45(m,1H),2.69~2.59(m,3H),2.26~2.15(m,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:176.8,157.6,156.8,133.8,129.9,127.1,123.7,119.2,118.8,81.1,30.9,29.1.HRMS(ESI) C16H14O3,[M-H]-m/z:253.087 3,實(shí)測(cè):253.0877.ee值用高效液相通過(guò)手性柱 AS-H(25 cm ×?0.46 cm ID)測(cè)定,條件為:V(正己烷)/V(異丙醇)=70/30,1.0 mL/min,λ=254 nm;tminor=25.2 min,tmajor=33.8 min.
(S)-5-(3,4-二氯苯基)二氫呋喃-2(3H)-酮(2v):無(wú)色液體,31.2 mg,收率:69%,73%ee,=-18.52(c=0.117,CH2Cl2).1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.26(t,J=1.8 Hz,1H),7.17~7.14(m,2H),5.37(dd,J=9.6,4.9 Hz,1H),2.66~2.56(m,3H),2.12~2.04(m,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:176.0,142.9,135.6,128.6,123.7,79.4,30.7,28.6.ee值用高效液相通過(guò)手性柱 AS-H(25 cm ×?0.46 cm ID)測(cè)定,條件為:V(正己烷)/V(異丙醇)=99/1,1.0 mL/min,λ=210 nm;tminor=15.5 min,tmajor=21.7 min.
(S)-5-(3-氯-5-甲基苯 基)二氫呋 喃-2(3H)-酮(2w):白色固體,20.4 mg,收率:90%,30%ee,=-4.35(c=0.023,CH2Cl2),熔點(diǎn)65~67℃.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.29(d,J=8.3 Hz,1H),7.24~7.17(m,2H),5.68~5.62(m,1H),2.72~2.62(m,3H),2.32(s,3H),2.12~2.01(m,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:176.7,136.1,133.8,130.6,126.5,125.7,78.3,29.6,28.6,18.8.HRMS(ESI)C11H11ClO2,[M+H]+m/z:211.052 0,實(shí)測(cè):211.0519.ee值用高效液相通過(guò)手性柱 AD-H(25 cm ×?0.46 cm ID)測(cè)定,條件為:V(正己烷)/V(異丙醇)=99.5/0.5,1.0 mL/min,λ=254 nm;tminor=10.8 min,tmajor=11.6 min.
(R)-5-(萘-2-基)二氫呋喃-2(3H)-酮(2x):無(wú)色液體,27.4 mg,收率:65%,61%ee,=-62.86(c=0.175,CH2Cl2).1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.90(dd,J=7.1,2.3 Hz,1H),7.84(dd,J=7.6,2.4 Hz,2H),7.59~7.45(m,4H),6.26(t,J=7.0 Hz,1H),2.94~2.84(m,1H),2.75~2.60(m,2H),2.34~2.24(m,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:177.2,135.0,133.8,129.5,129.2,128.8,126.6,125.9,125.4,122.5,121.6,78.6,30.0,28.3.ee值用高效液相通過(guò)手性柱AS-H(25 cm ×?0.46 cm ID)測(cè)定,條件為:V(正己烷)/V(異丙醇)=70/30,1.0 mL/min,λ=254 nm;tminor=27.6 min,tmajor=24.7 min.
(S)-5-(8-溴萘-2-基)二氫呋喃-2(3H)-酮(2y):白色固體,47.3 mg,收率:82%,93%ee,=-3.57(c=0.112,CH2Cl2),熔點(diǎn)133~135℃.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:8.02(d,J=1.7 Hz,1H),7.80(d,J=8.6 Hz,2H),7.72(d,J=8.7 Hz,1H),7.60(dd,J=8.7,1.9 Hz,1H),7.44(dd,J=8.6,1.7 Hz,1H),5.70~5.65(m,1H),2.77~2.69(m,3H),2.32~2.24(m,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:176.9,137.5,134.4,131.7,130.3,129.9,128.2,124.4,124.2,120.7,81.2,31.0,29.1.HRMS(ESI) C14H11BrO2,[M+H]+m/z:291.001 5,實(shí)測(cè):291.0013.ee值用高效液相通過(guò)手性柱 AS-H(25 cm ×?0.46 cm ID)測(cè)定,條件為:V(正己烷)/V(異丙醇)=70/30,1.0 mL/min,λ=254 nm;tminor=17.9 min,tmajor=22.4 min.
(S)-5-苯乙基二氫呋喃-2(3H)-酮(2z):無(wú)色液體,27.3 mg,收率:72%,60%ee,=+57.89(c=0.095,CH2Cl2).1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.33~7.25(m,2H),7.21(t,J=6.8 Hz,3H),4.51~4.43(m,1H),2.87~2.69(m,2H),2.57~2.50(m,2H),2.36~2.26(m,1H),2.05(dtd,J=14.1,8.7,5.5 Hz,1H),1.97~1.81(m,2H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:177.2,140.7,128.5,126.19,79.93,37.4,31.6,28.8,27.9.ee值用高效液相通過(guò)手性柱 AS-H(25 cm ×?0.46 cm ID)測(cè)定,條件為:V(正己烷)/V(異丙醇)=85/15,1.0 mL/min,λ=254 nm;tminor=16.4 min,tmajor=18.7 min.
2.1 合成
2.1.1 反應(yīng)條件篩選 使用γ-酮酸 1a 作為模板底物,氫氣作為氫源對(duì)不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)條件進(jìn)行探索(圖3).首先以Ni(OAc)2·4H2O 和(R)-Duanphos為手性催化劑、Zn(OTf)2為共催化劑、甲苯為溶劑,在 130 ℃反應(yīng),能以98%收率和61%ee得到不對(duì)稱(chēng)氫化產(chǎn)物 2a(表1 中序號(hào)1).接下來(lái),我們考察了常用的手性配體對(duì)反應(yīng)的影響,從實(shí)驗(yàn)結(jié)果來(lái)看,具有富電子基的雙膦配體(R,R)-Quinox P*、(2R,3R)-dppe 和(R,R)-Me-BPE 具有較為優(yōu)異的對(duì)映選擇性(序號(hào) 2~4,80%~85%).而當(dāng)使用噁唑啉系列配體時(shí)反應(yīng)基本不發(fā)生(序號(hào) 5),二茂鐵(序號(hào) 6)和螺環(huán)類(lèi)配體(序號(hào) 7)反應(yīng)不發(fā)生.使用(R)-Binap 配體只能得到 40% 收率,反應(yīng)沒(méi)有立體選擇性(序號(hào) 8).因此,我們最終確定(R,R)-Quinox P*和(R)-Duanphos 為相對(duì)比較理想的配體,進(jìn)一步優(yōu)化反應(yīng)條件.
表1 配體篩選Tab.1 Screening of Ligand
接下來(lái),我們對(duì)反應(yīng)溫度進(jìn)行考察.從實(shí)驗(yàn)結(jié)果(表2)可以看出從130 ℃ 至50 ℃ 過(guò)程中,(R,R)-Quinox P*作為配體,70 ℃ 反應(yīng)時(shí)對(duì)映選擇性有所降低.為了進(jìn)一步提高反應(yīng)的對(duì)應(yīng)選擇性,我們又考察了三氟甲磺酸類(lèi)的添加劑,F(xiàn)e(OTf)3、AgOTf 對(duì)映選擇性能達(dá)到良好水平(序號(hào)5~6),但收率偏低.當(dāng)使用Al(OTf)3時(shí),反應(yīng)收率和對(duì)映選擇性都能達(dá)到良好的水平(序號(hào) 7),而使用Cu(OTf)2、ZnI2或不加入添加劑反應(yīng)都不能發(fā)生(序號(hào) 8~10).對(duì)不同溶劑的考察表明(序號(hào)11~14),除了DCE、1,4-二氧六環(huán)以外,當(dāng)前反應(yīng)在其他的有機(jī)溶劑中都不能發(fā)生.其中DCE、1,4-二氧六環(huán)是當(dāng)前反應(yīng)最佳溶劑,得到 2a 的產(chǎn)率為96%,對(duì)映選擇性為 92%.
表2 溫度、添加劑、溶劑優(yōu)化結(jié)果Tab.2 Optimization of temperature,additives and solvents
2.1.2γ-酮酸上不同取代基和位阻效應(yīng)對(duì)反應(yīng)的影響 當(dāng)確定了最優(yōu)反應(yīng)條件后,我們研究了含有不同取代基的γ-酮酸在當(dāng)前反應(yīng)中的普適性(圖4).令我們高興的是,所有底物都能被順利氫化并完全轉(zhuǎn)化,得到相應(yīng)的γ-戊內(nèi)酯,收率高達(dá)99%,對(duì)映選擇性高達(dá)98%.在苯基的對(duì)位有吸電子基(F、Cl、Br、CF3)時(shí),得到的γ-戊內(nèi)酯的對(duì)映選擇性(77%~92%)和收率(81%~96%)都較高(2a~2e),鄰位和間位具有吸電子基團(tuán)(F、Cl、CF3)的γ-酮酸的反應(yīng)結(jié)果也很理想(2f~2h).一般來(lái)說(shuō),在苯環(huán)上帶有給電子取代基的芳基底物可以提供比帶有吸電子取代基的芳基底物更高的對(duì)映選擇性.但當(dāng)苯環(huán)上含有甲氧基時(shí)(2i)對(duì)映選擇性只有30%ee,含有環(huán)己基時(shí)(2j)收率只有34%.當(dāng)使用含有聯(lián)苯基結(jié)構(gòu)的γ-酮丁酸時(shí),無(wú)論苯環(huán)上含有吸電子基還是供電子基,反應(yīng)的對(duì)映選擇性(81%~98%)和收率(72%~99%)都較理想(2k~2r).當(dāng)γ-酮酸連接二苯甲烷或二苯醚時(shí),對(duì)映選擇性和收率也比較理想(2s~2u),當(dāng)使用苯基上同時(shí)含有2 個(gè)取代基時(shí),反應(yīng)的收率和對(duì)映選擇性有所下降(2v,2w).含有萘基取代的γ-酮酸和脂肪族的γ-酮酸在當(dāng)前反應(yīng)條件下也能以中等的收率和對(duì)映選擇性得到目標(biāo)γ-戊內(nèi)酯(2x~2z).
圖4 可能的反應(yīng)機(jī)理Fig.4 Possible mechanism
2.2 機(jī)理根據(jù)過(guò)渡金屬催化γ-酮羧酸的氫化相關(guān)文獻(xiàn)[14-15],提出可能的反應(yīng)機(jī)理如圖4 所示.首先,手性鎳配合物與氫反應(yīng)得到手性鎳二氫化,與1a 配位得到中間體A.隨后,通過(guò)將Ni—H 遷移插入進(jìn)入羰基中,由中間體A 得到中間體B,然后,中間體B 接受1 個(gè)質(zhì)子得到中間體C,緊接著C 被氫化和脫質(zhì)子得到中間體D,中間體D 與1 的配體交換反應(yīng)得到中間體E 并再生成中間體A,最后,E的內(nèi)酯化得到手性γ-戊內(nèi)酯2a.
我們開(kāi)發(fā)了一種廉價(jià)、高效的制備手性γ-戊內(nèi)酯的方法.該方法以氫氣為氫源,在鎳-鋅協(xié)同催化體系下,對(duì)市售γ-芳基酮酸進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng),獲得了一系列手性γ-戊內(nèi)酯衍生物.該催化體系具有良好的底物適用性,收率高達(dá) 99%,對(duì)映選擇性高達(dá) 98%,為獲得有價(jià)值手性γ-戊內(nèi)酯提供了一種高效、經(jīng)濟(jì)的方法,當(dāng)前方法在有機(jī)合成和制藥工業(yè)中具有重要的潛在應(yīng)用價(jià)值.