侯常苗，祝益民,2

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，湖南 長沙 410000；2.湖南省人民醫(yī)院/湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院，湖南 長沙 410000）

破格救心湯創(chuàng)制于名老中醫(yī)李可，此方由《傷寒論》中的四逆湯、參附龍牡救逆湯和張錫純《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》中的來復(fù)湯，三方合方而成，因方中附子的用量遠(yuǎn)超藥典用量，故取名“破格救心湯”[1]。因其較為顯著的扶正固脫、回陽救逆的功效，臨床上多次被應(yīng)用于各種原因?qū)е碌募甭孕牧λソ?、心源性休克、心臟驟停、肺源性心臟病、膿毒性休克等急危重癥的搶救與治療之中。筆者將就破格救心湯的概述、安全性和增效機(jī)制，以及在心血管疾病中的應(yīng)用與研究展開綜述。

1 破格救心湯的概述

1.1 破格救心湯的組方與功效 破格救心湯由附子、山萸肉、干姜、炙甘草、人參、龍骨粉、牡蠣粉、活磁石粉及麝香組成。方中附子大辛大熱，是回陽救逆的第一品藥，具有擴(kuò)張血管、增加血流量、增強(qiáng)腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)的功能[2]；山萸肉收斂元?dú)猓虧?，為“救脫第一要藥”；干姜味辛性熱，回陽通脈以助附子強(qiáng)心回陽之效，兩者均具有抗氧化作用[3-4]；人參大補(bǔ)元?dú)?，滋陰和陽，益氣生津，可以增?qiáng)心肌收縮力[5]；龍骨粉、牡蠣粉為固腎潛陽、收斂元?dú)庵?，具有?zhèn)靜安神、抗驚厥藥理作用[6]；活磁石粉吸納上下，維系陰陽，具有鎮(zhèn)驚、抗炎、抗凝血作用[7]；麝香為急救醒神之要藥，開中有補(bǔ)，具有抗心肌缺血、抑制血小板的作用[8]；炙甘草可以制約附子之毒[9]，調(diào)和諸藥。此方是在四逆湯的基礎(chǔ)上加麝香以醒腦開竅，加人參以補(bǔ)固正氣，加龍骨、牡蠣、磁石以固肝腎陰陽，更是重用附子、山萸肉以增強(qiáng)回陽救逆之效。

破格救心湯主治陰陽俱脫證。癥見冷汗淋漓，四肢冰冷，面色慘白，或萎黃、灰敗，唇、舌、指甲青紫，口鼻氣冷，喘息抬肩，口開目閉，二便失禁，神志昏迷，氣息奄奄，脈象沉微細(xì)弱，50次/min以下，或120～240次/min以上[1]等緊急危重癥。

1.2 附子的強(qiáng)心作用與毒性 附子是毛茛科植物烏頭的加工側(cè)根。附子作為一種傳統(tǒng)中草藥，在中醫(yī)中已廣泛使用了2 000多年。在中醫(yī)應(yīng)用中，附子和以附子為基礎(chǔ)的方劑被用于改善四肢冰冷、脈弱、全身無力和疲勞患者的血液循環(huán)[10]。目前，常見的附子提取物有附子提取物（Radix Aconiti Lateralis Preparata extract，RAE）和附子總生物堿（fuzi total alkaloid，F(xiàn)TA）。研究[11]發(fā)現(xiàn)，RAE和FTA通過改善心肌能量代謝異常，改變磷脂水平和分布模式來穩(wěn)定心肌細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，從而發(fā)揮抗心肌梗死的保護(hù)作用。附子具有較強(qiáng)的心臟毒性和神經(jīng)毒性。附子中毒的典型癥狀包括心悸、嘔吐、惡心、心律失常、休克、頭暈、低血壓和昏迷。中毒后的救援不及時，甚至?xí)?dǎo)致死亡[12]。目前普遍認(rèn)為附子所致的心臟毒性是雙酯型二萜生物堿直接或間接作用于心臟的結(jié)果，其毒性機(jī)制與Ca2+超載、脂質(zhì)過氧化反應(yīng)、細(xì)胞凋亡及迷走神經(jīng)興奮性增高有關(guān)[13]。

1.3 破格救心湯的劑量 李可老中醫(yī)創(chuàng)設(shè)破格救心湯為：附子30~200 g，干姜60 g，炙甘草60 g，高麗參10~30 g（另煎濃汁兌服），山萸肉60~120 g，龍骨粉、牡蠣粉、活磁石粉各30 g，麝香0.5 g（分次沖服）。方中大劑量的附子多是以制附子入藥。目前臨床上，根據(jù)附子的用量可將破格救心湯分為平劑（30 g）、中劑（45~90 g）和大劑（100~200 g）[14]。平劑用于表現(xiàn)以陽虛為主的患者；中劑用于出現(xiàn)格陽、戴陽的患者；出現(xiàn)亡陽垂死患者則用大劑。

2 破格救心湯的安全性和增效機(jī)制

由于附子具有大毒，且方中的附子用量遠(yuǎn)超常規(guī)，因此，此方在臨床上的應(yīng)用，頗為受限。但多年的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，正確的煎煮和配伍不僅可以減少方中附子的毒性，甚至還可以更好地發(fā)揮此方的臨床療效。

2.1 煎煮 長時間煎煮，煎煮時間2 h左右可減少附子毒性。根據(jù)病情緩急，煎煮的方法也不同。病勢緩者，加冷水2 000 mL，文火煮取1 000 mL，分5次服，1次/2 h，日夜連服1~2劑；病危急者，開水武火急煎，隨煎、隨喝，或鼻飼給藥，在24 h內(nèi)，持續(xù)喂服1~3劑。有臨床觀察[15]表明，加用破格救心湯治療嚴(yán)重心力衰竭6個月，未出現(xiàn)附子中毒癥狀，亦未見肝腎功能異常和嚴(yán)重不良反應(yīng)。說明了長期應(yīng)用破格救心湯在治療上的安全性。此外，動物實(shí)驗(yàn)研究[16]發(fā)現(xiàn)，在附子煎煮2 h后，附子的有毒生物堿和總生物堿均顯著減少，且無死亡或中毒發(fā)生。煎煮減毒的毒理學(xué)機(jī)制與減少雙酯型生物堿的成分有關(guān)，并同時增加了單酯型、無酯型生物堿等成分，達(dá)到減毒增效目的[17]。

2.2 配伍 甘草可以解附子之毒。有研究[18-19]發(fā)現(xiàn)，次烏頭堿與甘草苷、甘草次酸配伍通過降低次烏頭堿對心肌細(xì)胞的氧化損傷來減輕其毒性作用，增強(qiáng)其活力。甘草的主要有效成分甘草次酸對烏頭堿所致的大鼠心律失常具有較為明顯的減毒作用。此外，也有實(shí)驗(yàn)研究[20]表明，附子與甘草配伍可通過TLR4/NF-κB通路減輕小鼠炎癥和心室重構(gòu)。干姜水煎液可以改善心肌細(xì)胞線粒體功能損傷[21]。附子干姜水煎液可通過調(diào)節(jié)能量代謝來保護(hù)缺氧/復(fù)氧損傷的H9c2心肌細(xì)胞，濃度為0.25 mg/mL時保護(hù)作用最強(qiáng)；通過PI3K/Akt/GSK-3β信號傳導(dǎo)和抑制線粒體依賴性凋亡途徑來減輕缺血/再灌注損傷，且用藥量為2.8 g/kg時保護(hù)效果最佳[22]。大劑量的山萸肉可以很好地制約附子的毒性作用。山茱萸可能通過其所含的水溶性的有機(jī)酸、鞣質(zhì)類成分與附子的單酯型生物堿發(fā)生絡(luò)合反應(yīng)，從而有可能降低附子毒副作用[23]。此外，附子生物堿與人參總皂苷聯(lián)用后，生物堿的吸收和生物利用度均得到提高，并且停留時間延長，對急性心力衰竭大鼠的治療作用增強(qiáng)[24]?？偟膩碚f，正確的煎煮和合理的配伍都可以保證破格救心湯的安全性和有效性。

3 破格救心湯在心血管疾病治療中的作用

3.1 難治性心力衰竭 難治性心力衰竭，又稱頑固性心力衰竭，屬于晚期心力衰竭，即在休息時出現(xiàn)嚴(yán)重心衰癥狀和/或體征[25]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為慢性心力衰竭屬于本虛標(biāo)實(shí)之證，心氣虧虛是發(fā)病之本；難治性心力衰竭的中醫(yī)核心證候?yàn)闅馓撗鲎C，且多表現(xiàn)為重度的陽虛、水飲證。臨床研究[26-31]發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用破格救心湯加減結(jié)合西醫(yī)常規(guī)治療，可顯著改善難治性心力衰竭患者心功能和臨床癥狀，提高左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、心輸出量（CO）及血漿腦鈉肽（BNP），進(jìn)而改善患者生活質(zhì)量，提高臨床治療總有效率。動物研究[32]發(fā)現(xiàn)，破格救心湯使慢性心衰大鼠的腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平降低，白細(xì)胞介素-10（IL-10）水平進(jìn)一步升高，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，起到有效保護(hù)心肌、改善心功能的作用。此外，破格救心湯可能通過降低大鼠血漿中腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的激化水平特別是醛固酮（ALD）和血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）水平，進(jìn)而改善心臟后負(fù)荷[33]。破格救心湯加減可在一定程度上改善心力衰竭大鼠心肌能量代謝，促進(jìn)心功能恢復(fù)，其作用機(jī)制可能與激活SIRT1/PGC-1α信號通路相關(guān)[34]。

3.2 急性心力衰竭（AHF） AHF是指心衰癥狀和體征迅速發(fā)生或惡化的一種臨床綜合征。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為AHF屬于“喘脫”“心水”“水腫”“亡陽”等范疇。病位在心，涉及肝、脾、腎。屬本虛標(biāo)實(shí)證，以氣虛、陽虛、陰虛為主，兼有痰、瘀、濕、滯的標(biāo)實(shí)。治療上，首當(dāng)溫補(bǔ)心腎，兼以行氣、祛痰、化瘀、利水[35]。臨床研究[36]表明，破格救心湯聯(lián)合重組人BNP肽可顯著提高AHF的臨床療效，改善心腎功能，降低血清BNP、磷酸肌酸激酶同工酶（CK-MB）及肌鈣蛋白I（cTnI）水平。在常規(guī)AHF治療基礎(chǔ)上加用破格救心湯聯(lián)合無創(chuàng)輔助通氣，可有效改善患者的心功能，減緩病情，提高救治率，且降低了患者不良反應(yīng)的發(fā)生率[37]。在另一項(xiàng)臨床研究[38]中，常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用破格救心湯比加用左西孟旦更好地改善AHF患者的血流動力學(xué)指標(biāo)。因此，在心衰急性發(fā)作時，依據(jù)患者病情加用破格救心湯可以有效改善AHF病情。

3.3 肺源性心臟?。ê喎Q肺心病） 肺心病是指因肺組織、肺血管、胸廓等結(jié)構(gòu)和（或）其功能異常，遷延日久使肺動脈壓力升高，改變右心室的結(jié)構(gòu)和功能。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肺心病應(yīng)歸類為“喘病”“水腫”“水飲”等。多因咳、痰、喘等慢性肺系疾病反復(fù)日久，耗傷正氣，形成本虛的病理基礎(chǔ)，兼夾痰飲、水濕、血瘀等病理因素，故病機(jī)為虛實(shí)夾雜。臨床治療發(fā)現(xiàn)，加味破格救心湯可明顯改善肺心病陽虛水泛型患者的心肺功能，臨床療效顯著[39]。在一項(xiàng)回顧性分析[40]中發(fā)現(xiàn)，加味破格救心湯聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸可以改善肺心病患者的心功能及肺功能，降低中醫(yī)證候積分，且不良反應(yīng)較少。

3.4 心源性休克（CS） CS指在血管內(nèi)容量及左心室充盈壓正常的情況下，由于心功能不全，導(dǎo)致的持續(xù)性低血壓及組織灌注不足。臨床上發(fā)現(xiàn)加用破格救心湯能有效減緩應(yīng)用多巴胺無效的CS的危急癥狀，更好地維持血壓、心率水平和幫助其它各項(xiàng)生命體征的好轉(zhuǎn)[41]。一項(xiàng)臨床研究[42]指出，加用破格救心湯可以顯著改善急性心肌梗死伴心源性休克患者的臨床癥狀，改善患者的心肌酶指標(biāo)水平和心功能，降低血清腦鈉肽（BNP）、一氧化痰合酶（NOS）水平。

3.5 心臟驟停 破格救心湯可挽垂絕之陽，救暴脫之陰（包括一切循環(huán)衰竭）。在臨床上發(fā)現(xiàn)破格救心湯結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)救治心臟驟?；颊?，可以縮短患者的自主循環(huán)恢復(fù)（ROSC）時間，提高ROSC率和格拉斯哥昏迷量表評分（GCS），改善機(jī)體氧化應(yīng)激水平和血清S100b、TNF-α、IL-8水平，延長院內(nèi)生存時間[43-44]。動物實(shí)驗(yàn)研究[45-46]發(fā)現(xiàn)，腎上腺素聯(lián)合破格救心湯能夠抑制心臟驟停家兔復(fù)蘇后心肌細(xì)胞的凋亡，減少心肌再灌注造成的損傷，同時提高心臟驟停家兔的平均動脈壓（MAP），降低中心靜脈壓（CVP），從心臟前后負(fù)荷整體狀態(tài)方面來促使血流動力學(xué)更平穩(wěn)，改善心功能。

3.6 其他重癥疾病 加用破格救心湯可以抑制膿毒性心肌病中的炎癥反應(yīng)，保護(hù)心肌，改善預(yù)后[47]，也可以顯著降低膿毒癥休克患者的血乳酸、急性生理和慢性健康狀況評分（APACHE Ⅱ），提高全身感染相關(guān)器官功能衰竭評分（SOFA），降低TNF-α、IL-6、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、降鈣素原（PCT）[48]。

4 總結(jié)

破格救心湯兼具人參四逆湯的扶正回陽，龍牡救逆湯和來復(fù)湯的滋陰潛陽、救逆固脫之效。該方治療的心血管急危重癥多屬循壞衰竭病癥，循環(huán)衰竭最根本的病理生理改變是微循環(huán)的功能障礙。筆者通過文獻(xiàn)整理發(fā)現(xiàn)，破格救心湯對心血管急危重癥的救治，主要是通過強(qiáng)心作用增加組織灌流，通過抗炎和改善血流動力學(xué)水平來減輕微循環(huán)障礙，通過改善心肌代謝和心功能更好地強(qiáng)心護(hù)心。在已發(fā)現(xiàn)的作用機(jī)制或通路中，RAAS系統(tǒng)是心衰病理生理中極其重要的部分，降低RAAS系統(tǒng)激活水平可以減少液體潴留，降低心肌肥大、間質(zhì)纖維化和不良心臟重塑等并發(fā)癥發(fā)生；激活PGC-1α/SIRT3信號通路可以上調(diào)線粒體生成的關(guān)鍵調(diào)控因子PGC-1α上調(diào)NAD+依賴的去乙?；福⊿IRT3）的上調(diào)。進(jìn)而發(fā)揮重要的心肌和心血管保護(hù)作用[49]。

由此筆者認(rèn)為，破格救心湯可以充分發(fā)揮方中各藥物功效，多系統(tǒng)多靶點(diǎn)協(xié)同作用，以有效減緩心血管疾病的危急證候，改善臨床癥狀，提高臨床療效和治愈率。因此，破格救心湯作為急危重癥的經(jīng)驗(yàn)方，在對急危重癥患者救治中起到的整體臨床療效，值得進(jìn)一步去研究發(fā)現(xiàn)破格救心湯的作用機(jī)制，以期為臨床治療提供更好的方案和思路。