張大慶

0 前言

動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(Atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)為主的心血管疾病是危害國(guó)人健康和生命的首要疾病[1]。近年來(lái),我國(guó) ASCVD 的疾病負(fù)擔(dān)呈繼續(xù)增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)[2]。流行病學(xué)、遺傳學(xué)和臨床研究等眾多證據(jù)充分證實(shí),低密度脂蛋白膽固醇(Low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)是 ASCVD 的致病性危險(xiǎn)因素,同時(shí),其他含有載脂蛋白 B(Apolipoprotein B,ApoB)的脂蛋白,包括富含甘油三酯的脂蛋白(Triglyceride-rich lipoprotein,TRL)及其殘粒,以及脂蛋白 (a)[Lipoprotein(a),Lp(a)],在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[3]。近年,血脂領(lǐng)域的新藥研發(fā)不斷取得突破性進(jìn)展?！敖】抵袊?guó)行動(dòng)”為國(guó)人血脂管理提出了新的要求,國(guó)家心血管病專家委員會(huì)聯(lián)合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)、內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)、糖尿病學(xué)分會(huì)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)分會(huì)及中國(guó)卒中學(xué)會(huì),多學(xué)科專家組成聯(lián)合專家委員會(huì),對(duì)《中國(guó)成人血脂異常防治指南(2016 年修訂版)》進(jìn)行更新,頒布了《中國(guó)血脂管理指南(2023 年)》,同時(shí)發(fā)表在《中華心血管病雜志》[4]、《中國(guó)循環(huán)雜志》[5],旨在指導(dǎo)臨床實(shí)踐,全面提升我國(guó)血脂管理水平,提高國(guó)人ASCVD 防治水平。本文對(duì)新版《指南》的要點(diǎn)進(jìn)行解讀。

1 新版《指南》覆蓋更廣泛人群的全生命周期的血脂管理

既往及2016版《指南》[6]適用人群為成年人,新版《指南》增加兒童和青少年人群的血脂篩查和管理,對(duì)老年群體血脂管理亦給出針對(duì)性的建議;同時(shí),新版《指南》也不再只關(guān)注血脂異常的防治,而是針對(duì)血脂異常的全面管理提出了指導(dǎo)性意見(jiàn),不同ASCVD風(fēng)險(xiǎn)人群的血脂水平、各種血脂異常的綜合管理,包括生活方式指導(dǎo)、藥物治療策略、處理流程以及新藥研發(fā)進(jìn)展等。

2 新版《指南》新增3項(xiàng)血脂常規(guī)檢測(cè)內(nèi)容,推出4類重點(diǎn)血脂篩查人群,血脂檢查納入小學(xué)、初中、高中體檢的常規(guī)項(xiàng)目

血脂檢測(cè)是發(fā)現(xiàn)血脂異常、評(píng)估ASCVD風(fēng)險(xiǎn)和確定干預(yù)策略的基礎(chǔ)。相比2016版《指南》,新版《指南》在傳統(tǒng)臨床血脂檢測(cè)的常規(guī)項(xiàng)目總膽固醇 (TC)、甘油三酯 (TG)、低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇 (HDL-C)的基礎(chǔ)上,增加了載脂蛋白A1(ApoA1)、載脂蛋白B(ApoB)、脂蛋白(a)[lp(a)]作為血脂常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目。非HDL-C 可通過(guò)計(jì)算獲得,即TC減去HDL-C,作為降脂治療的次要靶點(diǎn)。

血脂篩查是提高血脂異常早期檢出率和知曉率的有效方式。新版《指南》指出下列4類人群為血脂檢查的重點(diǎn)對(duì)象:有ASCVD病史者;存在多項(xiàng)ASCVD危險(xiǎn)因素,如高血壓、糖尿病、肥胖、吸煙等人群;有早發(fā)心血管疾病家族史者(男性一級(jí)直系親屬在55歲前或女性一級(jí)直系親屬在65歲前患ASCVD),或有家族性高脂血癥患者;皮膚或肌腱黃色瘤及跟腱增厚者。

另外,與2016版《指南》要求20～40歲至少5年進(jìn)行血脂檢查一次相比,新版《指南》的篩查頻率有所提高。新版《指南》要求<40歲成年人每 2～5 年進(jìn)行 1 次血脂檢測(cè),≥40歲成年人每年至少應(yīng)進(jìn)行1次血脂檢測(cè);ASCVD高危人群應(yīng)根據(jù)個(gè)體化防治的需求進(jìn)行血脂檢測(cè);在上述人群接受的血脂檢測(cè)中,應(yīng)至少包括1次脂蛋白(a)的檢測(cè)。家族性高膽固醇血癥(FH)先證者的一級(jí)和二級(jí)親屬均應(yīng)進(jìn)行血脂篩查,增加家族性高膽固醇血癥的早期檢出率。

新版《指南》指出,由于膳食模式轉(zhuǎn)變、身體活動(dòng)減少以及不良生活方式,我國(guó)兒童青少年血脂異常發(fā)生率呈上升趨勢(shì),檢出率高達(dá)20.3%～28.5%[7-8]。新版《指南》推薦血脂檢測(cè)應(yīng)列入小學(xué)、初中和高中體檢的常規(guī)項(xiàng)目,說(shuō)明對(duì)血脂的監(jiān)測(cè)和心血管疾病防控的關(guān)口前移。同時(shí),新版《指南》結(jié)合血脂異常在兒童青少年的一些流行病學(xué)的證據(jù),制定出了相應(yīng)的正常值標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于兒童青少年的血脂異常,主要還是強(qiáng)調(diào)生活方式的干預(yù),加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)和飲食的管理。飲食管理的同時(shí)也會(huì)兼顧兒童青少年生長(zhǎng)發(fā)育和身體健康的需要,進(jìn)行科學(xué)正確的指導(dǎo)。對(duì)于血脂異常的兒童青少年,如果有高風(fēng)險(xiǎn)因素或者懷疑具有FH的患者,應(yīng)當(dāng)考慮給予藥物治療。

3 動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模式更適合中國(guó)人群

ASCVD總體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是血脂干預(yù)決策的基礎(chǔ)。新版《指南》繼續(xù)推薦采用以中國(guó)人群長(zhǎng)期隊(duì)列研究所建立的中國(guó)成人動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病總體發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估流程圖(見(jiàn)圖1)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[4]。與舊版不同的是,新版《指南》將總體人群依據(jù)是否具有ASCVD 區(qū)分為一級(jí)和二級(jí)預(yù)防人群,在二級(jí)預(yù)防人群中給出了超高危人群的劃分標(biāo)準(zhǔn);在一級(jí)預(yù)防人群的高危人群中增加了慢性腎臟疾病(CKD)3～4期[9]。對(duì)<55歲且ASCVD 10 年風(fēng)險(xiǎn)為中危者進(jìn)一步進(jìn)行余生風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,針對(duì)余生風(fēng)險(xiǎn)不屬于高危的個(gè)體,考慮結(jié)合“風(fēng)險(xiǎn)增強(qiáng)因素”決定干預(yù)措施。將靶器官損害、血清生物標(biāo)志物及肥胖或腹部肥胖、早發(fā)心血管疾病家族史等因素列為風(fēng)險(xiǎn)增強(qiáng)因素。患者合并有多個(gè)風(fēng)險(xiǎn)增強(qiáng)因素時(shí)更傾向按高危處理。

圖1 中國(guó)成人 ASCVD 總體發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估流程圖注:ASCVD:動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病;ACS:急性冠脈綜合征;LDL-C:低密度脂蛋白膽固醇;CABG:冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù);PCI:經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療;TC:總膽固醇;CKD:慢性腎臟病;HDL-C:高密度脂蛋白膽固醇;BMI:體重指數(shù)。1 mmHg=0.133 kPa。危險(xiǎn)因素的水平均為干預(yù)前水平。*危險(xiǎn)因素包括吸煙、低 HDL-C、年齡≥45/55 歲(男性/女性)。<40 歲的糖尿病患者危險(xiǎn)分層參見(jiàn)特殊人群糖尿病部分

4 血脂異常病因分類

新版《指南》指出,血脂異常以原發(fā)性為主,主要包括高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥,是由于單一基因或多個(gè)基因突變所致,具有家族聚集性,有明顯的遺傳傾向,特別是單一基因突變者,故臨床上又稱為遺傳性或家族性高脂血癥。新版《指南》針對(duì)繼發(fā)性(獲得性)血脂異常的病因進(jìn)行總結(jié),包括生活習(xí)慣:攝取富含飽和脂肪酸和膽固醇的飲食可引起膽固醇水平升高,酒精過(guò)量可導(dǎo)致高 TG 血癥;引起血脂異常的疾病:肥胖、糖尿病、腎病綜合征、甲狀腺功能減退癥、腎功能衰竭、肝臟疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖原累積癥、骨髓瘤、脂肪萎縮癥、急性卟啉病、多囊卵巢綜合征等。藥物可引起繼發(fā)性血脂異常:糖皮質(zhì)激素、雌激素、維甲酸、環(huán)孢素、抗抑郁藥物、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑、芳香化酶抑制劑等。

5 新版《指南》針對(duì)血脂干預(yù)靶點(diǎn)及管理進(jìn)行推薦

LDL-C仍然是ASCVD風(fēng)險(xiǎn)干預(yù)首要靶點(diǎn)(IA),非HDL-C(IB)和apoB(IIa C)是糖尿病、代謝綜合征、高TG 及極低LDL-C 患者的ASCVD風(fēng)險(xiǎn)干預(yù)靶點(diǎn);另外,高TG作為他汀類藥物治療后高危ASCVD患者的管理指標(biāo);Lp(a)作為高危ASCVD患者的管理指標(biāo)。

針對(duì)不同ASCVD風(fēng)險(xiǎn)分層人群,新版《指南》結(jié)合最新的降脂領(lǐng)域的循證證據(jù),結(jié)合人群特點(diǎn)及降脂的成本效益,基于ASCVD不同風(fēng)險(xiǎn)給出了不同的LDL-C目標(biāo)水平:低危人群<3.4 mmol/L;中、高危人群<2.6 mmol/L;極高危<1.8 mmol/L,且較基線降低幅度>50%;超高危人群<1.4 mmol/L,且較基線降低幅度>50%;非HDL-C的目標(biāo)水平=LDL-C水平+0.8 mmol/L。

6 新版《指南》降脂達(dá)標(biāo)策略:以中等強(qiáng)度他汀類藥物為基礎(chǔ),聯(lián)合降脂、長(zhǎng)期達(dá)標(biāo)

新版《指南》降脂達(dá)標(biāo)策略包括生活方式和藥物治療的策略,并強(qiáng)調(diào)長(zhǎng)期達(dá)標(biāo)、降脂藥物聯(lián)合的重要性[10]。新版《指南》降脂治療中首先推薦健康生活方式,包括合理膳食、適度增加身體活動(dòng)、控制體重、戒煙和限制飲酒等,針對(duì)不同類型的血脂異常進(jìn)行了針對(duì)性的生活方式推薦(見(jiàn)表1)。由于受多種混雜因素影響,膳食膽固醇與心血管事件之間的關(guān)系,目前尚存在一定爭(zhēng)議。新版《指南》推薦,在中國(guó)心臟健康膳食模式基礎(chǔ)上,對(duì) ASCVD 中高危人群和高膽固醇血癥患者應(yīng)特別強(qiáng)調(diào)減少膳食膽固醇的攝入,每天膳食膽固醇攝入量應(yīng)在 300 mg 以下[11]。

表1 生活方式對(duì)血脂的影響

他汀類藥物在ASCVD各類人群中的應(yīng)用均取得堅(jiān)實(shí)的循證證據(jù)[12],目前仍是降膽固醇治療的基礎(chǔ)。然而,由于他汀類藥物劑量增倍,LDL-C 降低效果只增加 6%,以及國(guó)人對(duì)他汀類藥物的耐受性較低,具有更高的風(fēng)險(xiǎn),如肝功能損害、肌病及新發(fā)糖尿病等潛在副作用,結(jié)合國(guó)人急性冠脈綜合征強(qiáng)化降脂研究(China Intensive Lipid Lowering with Statins in Acute Coronary Syndrome,CHILLAS)提示他汀類藥物增加劑量并未帶來(lái)額外的心血管獲益[13]。并且,基于最近亞洲人群研究證據(jù),與使用高強(qiáng)度他汀類藥物比較,中等強(qiáng)度他汀類藥物聯(lián)合依折麥布在ASCVD 患者中可實(shí)現(xiàn)更高的 LDL-C 達(dá)標(biāo)率,并具有更好的耐受性,且 ASCVD 事件有降低趨勢(shì)[14]。新版《指南》明確推薦降脂藥物使用策略為以常規(guī)劑量或中等強(qiáng)度他汀類藥物為基礎(chǔ)聯(lián)合非他汀類藥物。同時(shí),新版《指南》針對(duì)超高危患者,針對(duì)LDL-C基線較高或LDL-C≥ 4.9 mmol/L以及服用他汀類藥物患者但LDL-C ≥ 2.6 mmol/L患者,預(yù)計(jì)他汀類藥物聯(lián)合膽固醇吸收抑制劑不能使 LDL-C達(dá)標(biāo)時(shí),可考慮直接采用他汀類藥物聯(lián)合前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素 9(PCSK9) 抑制劑,以保證患者 LDL-C 早期快速達(dá)標(biāo)。

考慮到大量流行病學(xué)研究支持TG升高與ASCVD風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān),新版《指南》針對(duì)高TG的管理策略進(jìn)行了明確的推薦:強(qiáng)調(diào)運(yùn)動(dòng)、控制飲食和限制飲酒是基礎(chǔ);TG水平>5.6 mmol/L,可直接選擇降低 TG 的藥物,主要包括貝特類藥物[15]及高純度 ω-3 多不飽和脂肪酸、煙酸類藥物[16],以降低胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)。新版《指南》依據(jù)降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的循證證據(jù)給出了不同的推薦級(jí)別,ASVCD患者及高危人群接受中等劑量他汀類藥物治療后如TG>2.3 mmol/L,應(yīng)考慮大劑量二十碳五烯酸乙酯(2g/次,2次/d)治療以降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)[17]的推薦級(jí)別為IIa,而ω-3 多不飽和脂肪酸和非諾貝特、苯扎貝特的推薦級(jí)別為IIb。

針對(duì)血脂達(dá)標(biāo),新版《指南》強(qiáng)調(diào)長(zhǎng)期達(dá)標(biāo)的重要性,為此進(jìn)行降脂療效的監(jiān)測(cè)具有重要價(jià)值,新版《指南》對(duì)此進(jìn)行了明確的推薦:對(duì)采取飲食控制等非藥物治療者,開(kāi)始的 3～6 個(gè)月應(yīng)復(fù)查血脂水平,如血脂控制達(dá)到建議目標(biāo)值,則繼續(xù)非藥物治療,但仍需每 6 個(gè)月至1年復(fù)查1次,長(zhǎng)期達(dá)標(biāo)者可每年復(fù)查1次。首次服用降脂藥物者,應(yīng)在用藥 4～6 周內(nèi)復(fù)查血脂、肝酶和肌酸激酶。如血脂參數(shù)能達(dá)到目標(biāo)值,且無(wú)藥物不良反應(yīng),逐步改為每 3～6 個(gè)月復(fù)查 1 次。如治療 1～3 個(gè)月后,血脂仍未達(dá)到目標(biāo)值,需及時(shí)調(diào)整降脂藥物劑量或種類或聯(lián)合應(yīng)用不同作用機(jī)制的降脂藥物。每次調(diào)整降脂藥物種類或劑量時(shí),都應(yīng)在治療 4～6 周內(nèi)復(fù)查。

新版《指南》強(qiáng)調(diào)降脂藥物聯(lián)合應(yīng)用在血脂管理中的重要價(jià)值。致動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白的多樣性以及各脂蛋白代謝的復(fù)雜性決定了針對(duì)不同靶點(diǎn)的降脂藥物聯(lián)合應(yīng)用的合理性。目前針對(duì)降脂藥物的聯(lián)合使用已在系列臨床研究中得到證實(shí),包括他汀類藥物聯(lián)合膽固醇吸收抑制劑[18]、PCSK9抑制劑[19]以及多不飽和脂肪酸[17]等。新版指南針對(duì)不同作用機(jī)制的降脂藥物聯(lián)合應(yīng)用,在聯(lián)合方案、降脂療效以及心血管終點(diǎn)事件和安全性方面均給出了詳細(xì)推薦(見(jiàn)表2)。

表2 降脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用推薦建議

7 特定人群的血脂管理

新版《指南》考慮到特定人群的血脂代謝狀態(tài)及對(duì)藥物治療的反應(yīng)具有一定的特殊性,針對(duì)臨床上合并高血壓、糖尿病、CKD、腦卒中等臨床情況,以及妊娠狀態(tài)、兒童和高齡老年人制定了個(gè)體化的血脂管理策略。

7.1 糖尿病人群血脂管理 糖尿病是 ASCVD 的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素,糖尿病患者的血脂異常特點(diǎn)為 TG 升高,HDL-C 降低,LDL-C正常或輕度升高。糖尿病患者推薦采用 LDL-C 和非 HDL-C 同時(shí)作為降脂目標(biāo),其中糖尿病合并ASCVD患者的LDL-C和非 HDL-C 水平應(yīng)控制在1.4 mmol/L以下。

7.2 高齡患者(75歲以上)血脂管理 考慮到75歲以上老年人?；加卸喾N慢性疾病,需服用多種藥物,且有不同程度的肝腎功能減退,要注意藥物間的相互作用和不良反應(yīng),降脂藥物劑量的選擇需要個(gè)體化,起始劑量不宜太大,應(yīng)根據(jù)治療效果調(diào)整降脂藥物劑量并監(jiān)測(cè)肝腎功能和肌酶;考慮到尚無(wú)在高齡老年患者進(jìn)行他汀類藥物治療靶目標(biāo)的臨床隨機(jī)對(duì)照研究,對(duì)高齡老年人他汀類藥物治療的靶目標(biāo)不作特別推薦。

7.3 卒中患者的血脂管理 對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)合并明確冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)或外周血管疾病(PAD)患者,建議LDL-C水平<1.4 mmol/L;非HDL-C水平<2.2 mmol/L;對(duì)于單純動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性腦卒中或TIA 患者,建議LDL-C水平<1.8 mmol/L;非HDL-C水平<2.6 mmol/L;對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性腦卒中或TIA,推薦他汀類藥物作為首選治療。

7.4 CKD患者的血脂管理 合并CKD的心血管疾病(CVD)患者死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增高,CKD 3～4 期患者直接歸于ASCVD高危人群,亦是ASCVD超高危人群的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。CKD患者的血脂特點(diǎn):TG水平升高、HDL-C水平降低及sdLDL顆粒和Lp(a)水平明顯升高。貝特類藥物可升高肌酐水平,中重度 CKD 患者與他汀類藥物聯(lián)用時(shí),可能增加肌病風(fēng)險(xiǎn)。推薦他汀類藥物聯(lián)合膽固醇吸收抑制劑針對(duì)CKD 3～5期非透析和透析依賴的ASCVD患者的血脂管理;但非ASCVD的透析依賴CKD患者不建議使用他汀類藥物。

8 新型降脂藥物受到關(guān)注

近年結(jié)合分子生物學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展,針對(duì)不同脂蛋白代謝的新型降脂藥物的研發(fā)進(jìn)入了新的時(shí)代,包括針對(duì)血管生成素樣蛋白3[20]、載脂蛋白 C3[21 ]、apo(a)[22]以及PCSK9的小干擾RNA[23]或寡義反核苷酸類靶向干預(yù)的藥物不斷問(wèn)世,針對(duì)家族性乳糜血癥、高TG血癥、高膽固醇血癥以及Lp(a)的管理、防控ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的臨床研究正在進(jìn)行中,為未來(lái)致動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白的全面管理提供新的方法。