閆利春，黃文繪，賈一博，李二樂(lè)，薛亞娟*

（1. 延安大學(xué)醫(yī)學(xué)院，陜西 延安 716000； 2. 延安市人民醫(yī)院，陜西 延安 716000）

過(guò)敏性鼻炎（allergic rhinitis， AR）主要以打噴嚏、鼻塞、鼻癢和鼻漏（鼻涕）為癥狀，由免疫球蛋白E（IgE）介導(dǎo)的吸入性過(guò)敏原反應(yīng)引起［1］，與AR相關(guān)的過(guò)敏原包括花粉、霉菌和室內(nèi)過(guò)敏原（室內(nèi)塵螨和動(dòng)物過(guò)敏原），是全球常見(jiàn)的慢性疾病之一。AR的診斷是通過(guò)病史和檢查（體格檢查、鼻內(nèi)窺鏡檢查）等獲得。治療方法有避免過(guò)敏原和過(guò)敏原特異性免疫治療（allergen-specific immunotherapy，AIT）［2］等，目前發(fā)病率居高不下且不能完全治愈。腸道菌群不僅可以促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收、增強(qiáng)腸道屏障以及刺激免疫系統(tǒng)和調(diào)節(jié)等，還與過(guò)敏性疾病有密切聯(lián)系。本文就過(guò)敏性鼻炎與腸道菌群的聯(lián)系、腸道菌群治療過(guò)敏性鼻炎的可行性等展開(kāi)論述。

1 腸道菌群概述

腸道是宿主與其外部環(huán)境之間最大的接口（約200 m2），在營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝和水分吸收中的作用至關(guān)重要。腸道相關(guān)淋巴組織的免疫細(xì)胞與數(shù)萬(wàn)億細(xì)菌、古生菌和真核生物相互作用，形成腸道菌群，又稱腸道微生物。腸道菌群分泌多種代謝物以及其他病原體相關(guān)分子模式（Pathogen-associated molecular patterns，PAMP），它們通過(guò)模式識(shí)別受體（Pattern Recognition Receptors，PRR）和附著在上皮細(xì)胞上激活腸道免疫系統(tǒng)，從而影響疾病［3］。除了定植于腸道的細(xì)菌外，病毒和真菌也有助于影響區(qū)域腸道免疫系統(tǒng)，引起相應(yīng)疾病，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道、代謝等疾病。

細(xì)菌是腸道最豐富的微生物，也是腸道菌群的主要研究對(duì)象［4］。細(xì)菌對(duì)多糖的生物降解、生產(chǎn)短鏈脂肪酸、抑制腸細(xì)胞增殖和分化、合成維生素、腸道激素的產(chǎn)生、對(duì)病原體的保護(hù)以及免疫系統(tǒng)的成熟和穩(wěn)態(tài)起作用。真菌群落雖然比細(xì)菌豐度低，但在健康和疾病方面也發(fā)揮著重要作用，目前對(duì)微生物群中的真菌種群的研究仍然較少。腸道微生物群的改變（也稱為“腸道生態(tài)失調(diào)”）受到宿主、營(yíng)養(yǎng)、抗生素和炎癥的影響。許多混雜因素會(huì)導(dǎo)致微生物群落結(jié)構(gòu)的破壞，如分娩方式、出生順序和家庭規(guī)模、抗生素暴露、飲食、母乳喂養(yǎng)、室內(nèi)或室外污染、職業(yè)、居住和社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素等［5］。

2 腸道菌群與過(guò)敏性鼻炎

2.1 腸道菌群失調(diào)

腸道菌群是定植于宿主腸道，且與宿主形成復(fù)雜的共生關(guān)系的微生物菌群，如果任何環(huán)節(jié)遭到破壞，都會(huì)導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)。腸道菌群與周圍的腸道環(huán)境組成腸道微生態(tài)系統(tǒng)，其功能是維持人類和動(dòng)物正常條件下內(nèi)部環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。一旦體內(nèi)失去平衡，就會(huì)導(dǎo)致疾病的發(fā)生。宿主的飲食變化可以影響腸道菌群的組成，而腸道菌群的紊亂會(huì)引起某些代謝性疾病，如糖尿病等。有研究［6-7］顯示，腸道微生物群的不平衡是由于剖宮產(chǎn)以及抗生素使用等生態(tài)失調(diào)導(dǎo)致菌群失調(diào)，且未來(lái)過(guò)敏性疾病發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)增高。過(guò)敏性疾病可能是因?yàn)槟c道微生態(tài)失調(diào)降低腸道屏障功能，相關(guān)抗原和細(xì)菌導(dǎo)致一系列失衡反應(yīng)引起。而且有研究［8］顯示，腸道菌群生態(tài)失調(diào)可加劇過(guò)敏性鼻炎患者的鼻炎癥狀。

2.2 過(guò)敏性鼻炎患者的腸道菌群特征

過(guò)敏性鼻炎患者的腸道菌群多樣性還沒(méi)有達(dá)成共識(shí)。采用二代測(cè)序技術(shù)，有研究［9］比較了18位AR成人和17位健康成人（Healthy controls，HC）相關(guān)的腸道微生物群組成和短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFA）的差異，結(jié)果表明與HC組相比，AR組糞便中含有較低濃度的SCFA。另一項(xiàng)研究［10］顯示，腸道細(xì)菌α和β多樣性在AR和非AR個(gè)體間存在顯著差異，AR組的α多樣性顯著高于非AR組，減輕鼻部癥狀和改善患者生活質(zhì)量相關(guān)的潛在有益細(xì)菌在AR患者中較低，而增強(qiáng)鼻部癥狀和降低患者生活質(zhì)量相關(guān)的菌群在AR患者中較高，且中度和重度的AR患者具有相似的細(xì)菌群落。此外，結(jié)果顯示腸道微生物群與不同AR患者的臨床表現(xiàn)呈正相關(guān)。這些結(jié)果表明，腸道微生物群可能在影響AR的病程和不同癥狀方面起著至關(guān)重要的作用。

為了研究過(guò)敏性鼻炎患者的腸道菌群與健康人有無(wú)差異，有研究［11］通過(guò)對(duì)2016年參與了磐城健康促進(jìn)項(xiàng)目的1 092名當(dāng)?shù)鼐用襁M(jìn)行血液樣本分析，確定了主要吸入過(guò)敏原和特異性IgE水平，并通過(guò)問(wèn)卷評(píng)估鼻部癥狀，然后采用二代測(cè)序技術(shù)對(duì)糞便樣本進(jìn)行細(xì)菌16S rRNA分析，通過(guò)比較過(guò)敏原致敏和不致敏患者的腸道微生物的多樣性指數(shù)和門∕級(jí)水平的組成。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)致敏組和未致敏組之間α多樣性指數(shù)上存在顯著差異，β多樣性指數(shù)也存在顯著差異。另一項(xiàng)研究［12］表明，健康人群與AR患者相比，擬桿菌在健康人群中更豐富，而厚壁菌門在AR患者更豐富，并且AR患者的腸道菌群多樣性也顯著高于健康人群，這可能是由于厚壁菌門內(nèi)細(xì)菌分類群的擴(kuò)展有關(guān)。

2.3 過(guò)敏性鼻炎與腸道菌群相關(guān)性研究

2.3.1 腸道菌群與過(guò)敏性鼻炎發(fā)展相關(guān) 過(guò)敏性鼻炎患者與健康人的腸道菌群有差異，且過(guò)敏性鼻炎與腸道菌群細(xì)菌多樣性減少有關(guān)［13］。衛(wèi)生條件、分娩方式、抗生素使用和過(guò)度西式飲食不僅導(dǎo)致過(guò)敏性疾病的增加，也會(huì)影響腸道微生物群，腸道菌群生態(tài)失調(diào)也可能與過(guò)敏性疾病的發(fā)作有關(guān)。腸道菌群主要由細(xì)菌組成，其組成是高度動(dòng)態(tài)的，與宿主的飲食習(xí)慣有關(guān)。腸道菌群可以產(chǎn)生活性代謝物，如氨基酸和核苷酸等，這些代謝物通過(guò)與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞的相互作用來(lái)影響宿主免疫反應(yīng)［14］，免疫紊亂也會(huì)導(dǎo)致微生物組成的變化。因此，腸道微生物群的組成可能與過(guò)敏性疾病的發(fā)展有關(guān)。

2.3.2 腸道菌群在過(guò)敏性鼻炎中的潛在作用 有研究預(yù)測(cè)了腸道菌群在AR中的潛在作用：α-亞麻酸代謝和細(xì)菌入侵上皮細(xì)胞相關(guān)的表達(dá)水平在非AR個(gè)體中比AR患者高。細(xì)菌入侵上皮細(xì)胞可以破壞黏膜屏障功能，導(dǎo)致外源性病原體的侵入。就功能而言，腸道黏膜和鼻黏膜似乎是一個(gè)單一的器官，它們共享免疫監(jiān)視和塑造宿主反應(yīng)功能。小腸固有層中T17型淋巴細(xì)胞與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞之間的平衡可以被腸道微生物群調(diào)節(jié)。腸道黏膜和腸道菌群之間的共生關(guān)系具有排斥大多數(shù)細(xì)菌的屏障機(jī)制，從而防止入侵，通過(guò)不斷接觸細(xì)菌產(chǎn)物，耐受性得到發(fā)展。在AR患者中，病原體可以入侵腸道黏膜上皮細(xì)胞，導(dǎo)致屏障功能失調(diào)。樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞可以直接或通過(guò)上皮細(xì)胞的中介作用受到病原體和代謝產(chǎn)物的影響，這是由微生物群驅(qū)動(dòng)的表觀遺傳學(xué)機(jī)制所調(diào)節(jié)的。此外，微生物的代謝產(chǎn)物可誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞以及A和B細(xì)胞的成熟，使這些細(xì)胞轉(zhuǎn)換成其免疫球蛋白的同型。例如，IgE通過(guò)激活嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞來(lái)改變腸道微生物群，而腸道黏膜可以防止外源性病原體的侵入，這是腸道菌群和免疫系統(tǒng)的相互作用。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，兒童過(guò)敏性鼻炎的易感性與腸道菌群失調(diào)及過(guò)敏原之間的相互作用有關(guān)［10］，需要進(jìn)一步研究。

2.3.3 目前主要的研究方向 先前的研究［15］表明腸道微生物群組成與過(guò)敏性疾病的發(fā)展之間存在潛在聯(lián)系，兒童過(guò)敏性鼻炎與腸道菌群失調(diào)有關(guān)［16］。因此，需要去進(jìn)一步研究?jī)烧唛g具體的關(guān)聯(lián)及過(guò)敏性鼻炎的治療。

許多腸道微生物已被證實(shí)與肥胖有關(guān)，它們通過(guò)增加宿主能量吸收和中樞食欲及脂肪儲(chǔ)存、促進(jìn)慢性炎癥、調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律等誘導(dǎo)肥胖的發(fā)生和發(fā)展［17］。腸道菌群在肥胖中具有非常重要的調(diào)節(jié)作用［18］；而研究證實(shí)肥胖通過(guò)瘦素和白細(xì)胞介素（IL）-1β導(dǎo)致兒童的持續(xù)性過(guò)敏性鼻炎［19］。我們猜想，腸道菌群、肥胖和過(guò)敏性鼻炎，三者之間是否有聯(lián)系。因此，我們希望在未來(lái)開(kāi)展一項(xiàng)研究，以確認(rèn)三者之間的關(guān)系。

2.4 過(guò)敏性鼻炎的治療

過(guò)敏性鼻炎的治療方式主要為避免過(guò)敏原、藥物治療、針灸、免疫療法和光療［20］。雖然新的抗組胺藥和局部類固醇已被使用并具有良好的效果，但在某些情況下，癥狀無(wú)法完全緩解。此外，這些藥物的使用在特殊患者中存在爭(zhēng)議，如孕婦和哺乳期婦女。有研究［21］表明，AR患者補(bǔ)充益生菌可以改善AR癥狀，提高患者生活質(zhì)量，且有研究發(fā)現(xiàn)了益生菌在過(guò)敏性疾病中的有益作用［22］。此外，用益生菌菌株治療，如補(bǔ)充副干酪乳桿菌、嗜酸乳桿菌后AR患者的癥狀有所減輕［23］，而且用含有特定菌株的益生菌（動(dòng)物雙歧桿菌亞種LACTIS BB12和屎腸球菌L3）治療的兒童和青少年，AR癥狀的發(fā)生率明顯降低［24］，這表明益生菌用于過(guò)敏性鼻炎的治療有顯著效果。

研究［25］發(fā)現(xiàn)，乳酸菌和雙歧桿菌共生會(huì)抑制過(guò)敏原致敏，而擬桿菌可能促進(jìn)過(guò)敏原致敏。變應(yīng)性鼻炎的典型益生菌是乳酸桿菌和雙歧桿菌，可以影響鼻腔癥狀［26］，乳酸菌菌株對(duì)AR癥狀有顯著的正面影響，且有研究［27］顯示益生菌攝入量與季節(jié)性過(guò)敏患者的癥狀改善有關(guān)，可有效地減輕AR患者的癥狀，因此益生菌治療適用于AR患者，但是需要進(jìn)一步研究益生菌治療在鼻炎患者中的潛在機(jī)制，更安全地應(yīng)用于臨床。在臨床中，糞便微生物群移植（Fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）是一種在疾病期間改變腸道微生物組成的方法，以恢復(fù)原來(lái)健康腸道環(huán)境的理念來(lái)治療疾?。?8］。盡管FMT在變應(yīng)性鼻炎中的應(yīng)用可能比較困難，但我們相信在未來(lái)的過(guò)敏性鼻炎治療中是可以實(shí)現(xiàn)的。

3 小結(jié)與展望

腸道微生物群位于人體胃腸道中，在維持宿主健康方面起著重要作用，與多種疾病關(guān)系非常密切，包括過(guò)敏性鼻炎的發(fā)生和發(fā)展。

腸道菌群影響腸道免疫系統(tǒng)和過(guò)敏性鼻炎的具體機(jī)制尚未闡明。將腸道菌群干預(yù)作為過(guò)敏性鼻炎診斷和治療的研究方向，必須將一些問(wèn)題予以解決。首先弄清楚過(guò)敏性鼻炎患者與腸道菌群之間的聯(lián)系以及與過(guò)敏性鼻炎高度相關(guān)的特定腸道菌群；其次，需要改進(jìn)調(diào)節(jié)腸道菌群的方法。目前使用的FMT和益生菌對(duì)過(guò)敏性鼻炎在一定程度上是有效的，但是它們不能通過(guò)精確地控制腸道菌群來(lái)維持健康和控制疾病。很多研究也證明過(guò)敏性鼻炎患者與正常人的腸道菌群有顯著差異，但是尚未詮釋清晰，還有很多問(wèn)題亟待解決，需要進(jìn)一步研究以便為通過(guò)腸道菌群治療過(guò)敏性鼻炎提供更有力的理論依據(jù)，獲得更好的療效。