于金明，馬蒙蒙，趙紅，顏薇薇，陳大衛(wèi)

（1. 山東第一醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院放射腫瘤學重點實驗室，山東 濟南 250117； 2. 延安大學附屬醫(yī)院腫瘤科，陜西 延安 716000）

肺癌是世界范圍內(nèi)發(fā)病率第二、死亡率第一的惡性腫瘤，嚴重危害人類生命健康［1］。放射治療是肺癌的主要治療手段之一，從早期肺癌的根治性放療到晚期肺癌的姑息減癥放療，貫穿肺癌治療全程。近年來，在多學科綜合治療和個體化精準治療策略的指導下，肺癌放療領域進展迅速，免疫治療蓬勃發(fā)展，放療聯(lián)合免疫治療已經(jīng)成為肺癌的熱點治療模式，如早期非小細胞肺癌的放免聯(lián)合治療模式，局部晚期非小細胞肺癌的同步放化療后免疫鞏固治療模式等。放療聯(lián)合免疫治療在顯著改善肺癌患者預后的同時也面臨許多挑戰(zhàn)，如聯(lián)合治療的時機及時序、放療靶區(qū)范圍及分割模式調(diào)整、篩選治療優(yōu)勢人群、不同免疫治療藥物聯(lián)合等問題。本文對肺癌放療領域近期的重要研究進展進行綜述，以期為未來的放療臨床實踐提供借鑒，并期待隨著一系列創(chuàng)新研究的不斷推進，未來放療技術及治療模式能取得更大的突破，為千萬肺癌患者帶來更多生命的曙光。

1 非小細胞肺癌

1.1 不可手術的早期非小細胞肺癌

對于無法手術的早期非小細胞肺癌，立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy， SBRT）是目前的最佳治療選擇。尤其在當今免疫治療時代背景下，放療對免疫治療的增強作用已得到多方面的證實。放療能夠誘導腫瘤細胞發(fā)生免疫原性死亡，有效激活環(huán)鳥苷酸-腺苷酸合酶（cyclic GMPAMP synthase， cGAS）-干擾素基因刺激因子（stimulator of interferon genes， STING）通路，增強抗腫瘤免疫反應，不僅能使受照射區(qū)域的腫瘤消退，其所激活的免疫系統(tǒng)也可作用于遠處病灶從而發(fā)揮治療作用［2-4］。山東第一醫(yī)科大學研究團隊首次利用大分割放療聯(lián)合免疫治療在臨床水平證實“遠隔效應”的存在［5］。那么，在早期非小細胞肺癌中，SBRT聯(lián)合免疫治療能否發(fā)揮更大作用呢？

2022年美國放射腫瘤學會（American Society for Radiation Oncology， ASTRO）年會中報道了一項評估立體定向消融放療（stereotactic ablative radiotherapy， SABR）聯(lián)合度伐利尤單抗（Durvalumab）治療不可手術的早期非小細胞肺癌患者的安全性和有效性的前瞻性免疫治療聯(lián)合放射治療（I-SABR）Ⅱ期臨床研究［6］。結果顯示，I-SABR組1年和2年局部控制率分別為100%和93.8%，無進展生存（progression-free survival， PFS）率分別為94.4%和83.3%，總生存（overall survival， OS）率分別為94.4%和88.9%。I-SABR組2例患者（11%）出現(xiàn)3級以上的急性治療相關毒性，均為肺毒性；5例患者（28%）出現(xiàn)3級以上晚期治療相關毒性，其中4例出現(xiàn)肺毒性，1例出現(xiàn)心臟毒性。該研究顯示出SABR聯(lián)合Durvalumab治療在不可手術的早期非小細胞肺癌患者中良好的治療效果和安全性。

除此之外，多項SBRT聯(lián)合免疫檢查點抑制劑治療不可手術的早期非小細胞肺癌的Ⅲ期臨床研究正在入組：KEYNOTE-867研究旨在探索SBRT聯(lián)合帕博利珠單抗對比SBRT聯(lián)合安慰劑治療不可手術的早期非小細胞肺癌的療效及安全性；SWOG∕NRG S1914研究旨在探索SBRT聯(lián)合Atezolizumab對比SBRT單獨治療不可手術的早期非小細胞肺癌的療效及安全性；山東第一醫(yī)科大學作為中國區(qū)主要研究者牽頭開展PACIFIC4研究，探索SBRT聯(lián)合Durvalumab對比SBRT聯(lián)合安慰劑治療Ⅰ∕Ⅱ期不可手術非小細胞肺癌患者的療效和安全性。這些研究的開展將為不可手術的早期非小細胞肺癌患者接受SBRT聯(lián)合免疫治療的療效、安全性及聯(lián)合模式等提供新的證據(jù)。

1.2 可手術的早期非小細胞肺癌

對于早期非小細胞肺癌患者，外科手術根治性切除是實現(xiàn)腫瘤治愈的重要局部治療手段。鑒于SBRT的高效且無創(chuàng)的特性，SBRT是否也適用于可手術的早期非小細胞肺癌患者？多年來手術治療與SBRT治療間反復博弈，一直存有爭論，但始終缺少強有力的證據(jù)。因缺乏患者及外科醫(yī)師的足夠支持，SBRT對比手術治療的Ⅲ期對照研究由于患者入組困難通常難以完成，全球也已關閉多項相關的隨機對照臨床試驗。

STARS研究和ROSEL研究是兩項獨立的Ⅲ期臨床試驗，對比手術切除和SABR治療可手術切除Ⅰ期非小細胞肺癌患者的療效。兩項研究中患者臨床分期為T1-T2a期（<4 cm）、無淋巴結和遠處轉(zhuǎn)移（NoMo），患者以1∶1比例隨機分配至SABR組和肺葉切除術組，這兩項研究皆因入組緩慢而提前關閉。美國MD安德森癌癥中心的張玉蛟研究［7］團隊對上述兩項研究進行了合并分析，結果顯示SABR組和手術治療組的中期隨訪時間分別40.2個月和35.4個月，可評估3年OS率為95%和79%（HR=0.14； 95%CI，0.017~1.190；P<0.05）；3年無復發(fā)生存（relapse-free survival， RFS）率為86%和80%（HR=0.69； 95%CI，0.21~2.29；P>0.05），但SABR組31%的患者5年內(nèi)發(fā)生了遠處轉(zhuǎn)移。因該分析存在入組患者例數(shù)較少，隨訪時間較短等明顯局限性，其結果存在諸多爭論。修訂版STARS研究總共納入2015-09-01~2017-01-31期間80例接受SABR治療的患者，該研究間接設置手術對照組，對照組來自美國MD安德森癌癥中心的一個前瞻性手術隊列，納入接受胸腔鏡下肺葉切除+縱隔淋巴結清掃的早期可手術非小細胞肺癌患者，從而對比兩種治療后患者的長期預后［8］。結果顯示，SABR組與匹配手術組患者的生存曲線無顯著差異（P>0.05）：SABR組5年總生存率為87%，手術組5年總生存率為84%。兩組患者的5年無進展生存率也是相似的（SABR組77%vs手術組80%；P>0.05），兩組患者的5年腫瘤特異性生存率同樣無顯著差異（SABR組92%vs手術組93%，P>0.05）。而在療效相似的基礎上，SABR治療≥2級不良事件的發(fā)生率明顯低于手術組。該研究并非一項隨機對照、直接對比兩種治療模式的研究，但也提供了重要的長期隨訪結果，證實在可手術的Ⅰ期非小細胞肺癌患者中，SABR治療的總生存率和無進展生存率并不低于標準的手術治療，且治療后患者的不良反應明顯更少。隨著多學科治療研究的不斷深入，相信肺癌患者的預后會越來越好。

1.3 可手術的局部晚期非小細胞肺癌術后放療

非小細胞肺癌患者接受腫瘤完全切除術后仍存在腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移的危險，且危險度隨分期的增加而增加。目前，對于Ⅰ-ⅢB期N0和N1非小細胞肺癌患者，不推薦進行術后輔助放療，但ⅢA-N2期非小細胞肺癌患者是否需要接受術后輔助放療（postoperative radiotherapy， PORT）存在爭議。針對這一爭議，Ⅲ期臨床Lung-ART研究在接受腫瘤完全切除術后的ⅢA-N2期非小細胞肺癌患者中比較了術后輔助放療與無放療的結果［9］。研究發(fā)現(xiàn)，PORT組與對照組患者的中位無病生存期（disease free survival， DFS）分別為30.5個月和22.8個月，3年的DFS率分別為47%和44%，其差異均無統(tǒng)計學意義。PORT雖然降低縱隔復發(fā)率至25%（對照組為46%），但同時將死亡率從5%提升至15%，主要的死亡原因是心肺疾病。更高的局控率并沒能轉(zhuǎn)化為DFS及OS獲益，反而帶來了更多與放療相關的死亡率和心肺毒性。另外，國內(nèi)惠周光教授等［10］完成的前瞻性單中心Ⅲ期臨床PORT-C研究也為這一臨床問題提供了重要參考。該研究將接受腫瘤完全切除術和4周期輔助化療后無進展的394例ⅢAN2期非小細胞肺癌患者隨機分為PORT組和對照組，通過長期隨訪記錄評價應用現(xiàn)代技術的PORT對患者生存的影響和安全性（最終364例患者納入分析）。研究顯示，PORT組和對照組3年DFS率分別為40.5%和32.7%，3年OS率分別為78.3%和82.8%，差異均無統(tǒng)計學意義。在安全性方面，未發(fā)現(xiàn)4~5級的放療相關不良事件。就目前結果而言，雖然兩項研究均不支持ⅢA-N2期非小細胞肺癌患者術后輔助放療，但研究本身仍存在可優(yōu)化的空間，例如提高照射技術、革新治療設備、優(yōu)化照射劑量等，也將會對結果產(chǎn)生一定的影響。

除此之外，精準篩選術后輔助放療獲益人群非常重要。2022年一項回顧性分析表明，存在放療抗性相關腫瘤基因（如KEAP1、NFE2L2、STK11或PIK3CA）突變的患者接受PORT后局部控制率低，治療獲益?。欢嬖谳^高的腫瘤突變負荷和∕或DNA損傷和修復基因（如ATM、POLE、PMS2、TP53BP1或ARID1A）突變的患者接受PORT后局部控制率極高，治療獲益明顯，更適合精準放療策略［11］。

上述研究探討了ⅢA-N2期非小細胞肺癌患者在腫瘤完全切除術后是否需要接受輔助放療的問題，為日后更多的臨床研究提供了重要參考和優(yōu)化空間。因此，未來對于此類患者進行精準分層，科學篩選可獲益人群，優(yōu)化放療技術并指導精準放療可能會為局部復發(fā)高?；颊邘慝@益。

1.4 不可手術的局部晚期非小細胞肺癌

Ⅲ期非小細胞肺癌是臨床和病理學分期及分子分型和治療預后等異質(zhì)性最強的腫瘤，大多數(shù)不可切除。針對局部晚期非小細胞肺癌，PACIFIC研究證實Durvalumab可顯著提高同步放化療（concurrent chemoradiothrapy，CCRT）后不可切除的Ⅲ期非小細胞肺癌患者的生存率［12］?；诖搜芯?，CCRT后Durvalumab免疫鞏固治療模式已成為不可手術的局晚期非小細胞肺癌的標準治療方案。

PACIFIC研究入組患者僅接受CCRT，在真實世界臨床實踐中患者的生存獲益和耐受性的平衡是臨床方案選擇的重要考量因素。因此腫瘤治療在進入后PACIFIC時代以后仍有大量問題需要研究解決：如研究的覆蓋人群不足，需更精準納入；治療模式及優(yōu)化的探索——放療聯(lián)合免疫治療的最佳劑量、時機、順序、靶區(qū)及分割方式等問題。針對這些問題，目前也有部分研究正在進行并初見成效。

若在放療前先給予免疫治療，則可能通過促進腫瘤浸潤淋巴細胞浸潤進一步增強抗腫瘤效果。KEYNOTE-799研究嘗試將免疫治療前移，與CCRT同步應用，評估其在不可手術的局晚期非小細胞肺癌患者中的療效與安全性［13］。該研究將納入的不可手術的局晚期非小細胞肺癌患者分為A隊列（n=112，鱗癌和非鱗癌）和B隊列（n=102，非鱗癌），在給予帕博利珠單抗+化療誘導治療1個周期后，行帕博利珠單抗聯(lián)合CCRT，接著行帕博利珠單抗鞏固治療。2022年美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年會上，KEYNOTE-799研究發(fā)布了最新生存數(shù)據(jù)［14］。A隊列和B隊列的客觀緩解率（objective response rate，ORR）分別為71.4%和75.5%，2年PFS率分別為55.3%和60.6%，2年OS率分別為64.3%和71.2%。在安全性方面，A組和B組發(fā)生3級及以上肺炎的概率分別為8.0%和6.9%?？傮w而言，這種治療模式顯示出了與PACIFIC模式相當?shù)挠行?，安全可行?/p>

PACIFIC研究顯示，放療結束后14 d內(nèi)給予Durvalumab治療的亞組患者的PFS和OS更好，但最佳開始時間尚未確定。2022年ASCO年會報道的一項前瞻性、單臂、多中心、Ⅱ期臨床試驗DATE研究［15］，旨在探討不可手術的局部晚期非小細胞肺癌患者CCRT后立即應用Durvalumab的療效和安全性。結果顯示，1年PFS率為75%，達到了主要終點，且相對于PACIFIC研究，本研究中未出現(xiàn)額外或非預期的毒性。該研究表明，對于不可手術的局部晚期非小細胞肺癌患者，CCRT后立即使用Durvalumab鞏固治療是安全有效的。

上述研究均在PACIFIC基礎上展開，但PACIFIC研究僅針對CCRT患者，而在真實世界臨床實踐中，諸多患者因體能狀態(tài)不佳、合并癥、高齡等原因被認為不適用于CCRT，而被建議選擇序貫放化療（sequential chemoradiotherapy， SCRT）。GEMSTONE-301研究探索了Sugemalimab對比安慰劑用于CCRT或SCRT后未出現(xiàn)疾病進展的不可手術的局晚期非小細胞肺癌患者鞏固治療的效果和安全性［16］。2022年世界肺癌大會（World Conference on Lung Cancer， WCLC）公布了該研究的最終PFS分析［17］。與安慰劑組相比，Sugemalimab組顯著改善了患者的PFS，兩組患者中位PFS分別為10.5個月和6.2個月（HR=0.65，P<0.001）。CCRT亞組中，Sugemalimab組與安慰劑組患者中位PFS分別為15.7個月和8.3個月（HR=0.71）。SCRT亞組中，Sugemalimab組與安慰劑組患者中位PFS分別為8.1個月與4.1個月（HR=0.57）。雖然CCRT聯(lián)合Sugemalimab相較SCRT聯(lián)合Sugemalimab在PFS上更具優(yōu)勢，但SCRT聯(lián)合Sugemalimab組與單純SCRT組相較，PFS有更加明顯的提高，免疫鞏固治療可更好地改善SCRT組的療效而非CCRT組。目前OS數(shù)據(jù)尚未成熟，現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，Sugemalimab組患者有獲益趨勢：Sugemalimab組和安慰劑組患者中位OS分別未達到與25.9個月（HR=0.69）。SCRT亞組中，Sugemalimab組患者中位OS未達到，安慰劑組患者中位OS為24.1個月（HR=0.60）；CCRT亞組中，Sugemalimab組患者中位OS未達到，安慰劑組患者中位OS為32.4個月（HR=0.75）。在安全性方面，Sugemalimab組與安慰劑組3級及以上治療相關不良反應事件發(fā)生率分別為11.4%和5.6%。因此，這項針對我國人群的治療方案具有優(yōu)越的療效和良好的安全性。另一項國際多中心的Ⅱ期臨床PACIFIC-6研究［18］，評估了SCRT后使用Durvalumab的安全性和耐受性。研究結果表明，SCRT后使用Durvalumab治療具有良好的安全性和有效性。因此，對于不能耐受CCRT的患者，SCRT聯(lián)合Durvalumab可以作為一種合理的替代治療策略。

PACIFIC模式是CCRT 聯(lián)合一種免疫藥物的模式，能否在PACIFIC基礎上聯(lián)合具有互補作用的免疫治療藥物以克服免疫治療單藥的耐藥問題，進一步提升療效、擴大獲益人群，也是研究熱點。COAST研究探索了Durvalumab單獨或聯(lián)合抗CD73單克隆抗體Oleclumab或抗NKG2A單克隆抗體Monalizumab作為不可手術的局晚期非小細胞肺癌患者CCRT后鞏固治療的效果［19］。結果顯示，Durvalumab單藥組、Durvalumab聯(lián)合Oleclumab組、Durvalumab聯(lián)合Monalizumab組的ORR分別為17.9%、30.0%、35.5%，12個月PFS率分別為33.9%、62.6%、72.7%，3級及以上不良事件發(fā)生率分別為39.4%、40.7%、27.9%。總體而言，雙免聯(lián)合較Durvalumab單藥均可延長PFS，增加ORR，為CCRT后未進展的不可切除的局晚期非小細胞肺癌患者提供額外臨床獲益，且兩種組合安全性相似。

Ⅱ期臨床BTCRCLUN16-081研究［20］旨在評估CCRT后納武利尤單抗單獨或聯(lián)合伊匹木單抗在不可手術的局晚期非小細胞肺癌患者中的療效和安全性。所有入組患者接受CCRT后按1∶1隨機分為納武利尤單抗單獨應用組（A組）或納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗組（B組）接受至多24周的免疫鞏固治療。研究結果顯示，A組和B組18個月PFS率分別為62.3%和67%，中位PFS分別為25.8個月和25.4個月。兩組均未達到中位OS，A組的18個月和24個月的預估OS率分別為82.1%與76.6%，B組分別為85.5%與82.8%。A、B組3級及以上治療相關不良反應發(fā)生率分別為38.9%和52.9%。現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，即使治療時間只有6個月，與歷史對照組相比，CCRT序貫納武利尤單抗或納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗均表現(xiàn)出良好的PFS和OS改善，而安全性與先前類似。

以上各項在PACIFIC研究基礎上優(yōu)化策略的探索，以標準CCRT或SCRT治療為核心，探討了如何優(yōu)化免疫聯(lián)合治療的時序及模式、針對不同人群進行個體化治療以提高治療效果的問題，為使患者最大程度地獲益提供了客觀的臨床證據(jù)。

1.5 晚期非小細胞肺癌

對于驅(qū)動基因陰性的晚期非小細胞肺癌，免疫治療在顯著改善患者生存預后的同時仍存在較高的獲得性耐藥率及較低的總體應答率［21］。因此，目前對晚期非小細胞肺癌的研究主要聚焦于放療（尤其是SBRT）與免疫治療的聯(lián)合應用。

荷蘭的PEMBRO-RT研究［22］和美國的MDACC研究［23］都致力于探索放療聯(lián)合免疫治療在晚期非小細胞肺癌患者中的療效。雖然兩項試驗的主要終點均顯示聯(lián)合治療組有潛在的生存獲益，但由于樣本量較少，差異均無統(tǒng)計學意義。為了更好地評估臨床療效，山東第一醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院研究人員將上述兩項研究進行匯總分析［5］。本研究納入148例患者數(shù)據(jù)，其中帕博利珠單抗單藥組76例，聯(lián)合組72例，中位隨訪時間33個月。最常照射的部位是肺轉(zhuǎn)移灶、胸內(nèi)淋巴結和肺原發(fā)灶。研究結果顯示，聯(lián)合組和單藥組最佳遠隔病灶緩解率（abscopal response rate， ARR）分別為41.7%與19.7%，最佳遠隔病灶控制率（abscopal control rate， ACR）分別為65.3%與43.4%，中位PFS分別為9.0個月與4.4個月，中位OS分別為19.2個月與8.7個月。因此，在帕博利珠單抗免疫治療的基礎上加用放療可顯著改善晚期非小細胞肺癌患者的應答和生存結局。

2022年WCLC中公布的一項回顧性研究對比了晚期非小細胞肺癌患者一線使用程序性死亡受體-1（programmed cell death-1， PD-1）抑制劑+化療聯(lián)合或不聯(lián)合放療的效果和安全性［24］。研究共納入了135例一線接受PD-1抑制劑聯(lián)合化療的晚期非小細胞肺癌患者，根據(jù)是否接受過放療分為免疫化療聯(lián)合放療（immunochemotherapy combined with radiotherapy， ICRT）組和免疫化療（immunochemotherapy， ICT）組。局部放療部位包括腦轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移以及肺部原發(fā)病灶等，放療技術包括適形調(diào)強放療、全腦放療、立體定向放療等。結果顯示，ICRT組和ICT組的中位PFS分別為16.5個月和10.4個月，ICRT組的中位OS未達到，ICT組的中位OS為21個月。兩組患者耐受性良好且安全性相似。因此，晚期非小細胞肺癌化療聯(lián)合免疫治療基礎上聯(lián)合放療可顯著改善患者生存預后，安全可行。

上述研究結果初步顯示了放療聯(lián)合免疫治療在晚期非小細胞肺癌患者中良好的療效和安全性。晚期非小細胞肺癌患者病情的復雜性決定了個體化精準治療的必要性，未來需要更多的臨床研究進一步探索最佳獲益人群、放療劑量、分割模式、放療時機等問題，為個體化治療提供更多可靠的臨床證據(jù)，以求實現(xiàn)治療效果的最優(yōu)化。

2 小細胞肺癌

2.1 局限期小細胞肺癌

小細胞肺癌是一種惡性程度極高的腫瘤，腫瘤細胞倍增時間短，生長速度快，易出現(xiàn)侵襲和轉(zhuǎn)移，大多數(shù)患者確診時已有全身擴散，只有少數(shù)患者仍處于局限期，而手術治療僅適用于局限期患者中的極少數(shù)。CCRT是目前局限期小細胞肺癌最主要的治療手段，但胸部放射治療的最佳劑量和時間表尚未建立。

針對這一問題，我院研究人員回顧性分析了2009年12月至2017年12月接受每日兩次胸部放射治療和同步化療的112例局限期小細胞肺癌患者的臨床記錄［25］。根據(jù)放療劑量將患者分為調(diào)強放療（intensity-modulated radiotherapy， IMRT）組和同步推量IMRT（simultaneous integrated boost IMRT，SIB-IMRT）組。經(jīng)分析，IMRT組和SIB-IMRT組的中位PFS分別為17.54個月和34.92個月（P<0.05）；中位OS分別為38.52個月和63.41個月（P>0.05）。該研究表明，SIB-IMRT可在不增加治療相關毒性的基礎上使患者PFS獲益，但未能顯著改善OS。

2023年ASCO會議上報告的一項多中心、開放標簽、隨機Ⅲ期臨床研究，探索了局限期小細胞肺癌高劑量胸部放療對比標準劑量放療的療效和安全性［26］。該研究將224例局限期小細胞肺癌患者分別納入標準劑量組（45 Gy∕30f∕BID）和高劑量組（54 Gy∕30f∕BID），中位隨訪45個月，結果顯示，54 Gy組和45 Gy組患者的中位PFS分別為30.5個月和16.7個月，中位OS分別為62.4個月和43.1個月，且安全性相當。因此，在同步放化療期間，相比標準劑量放療，高劑量放療顯示出了良好的安全性和更好的療效。

近年來，免疫治療的出現(xiàn)為局限期小細胞肺癌提供了新的治療選擇。2022年發(fā)表在Eur J Cancer上的一項單臂Ⅱ期臨床研究［27］探索了CCRT聯(lián)合Durvalumab治療局限期小細胞肺癌的療效和安全性。入組的51例患者接受4個周期的依托泊苷、順鉑和Durvalumab治療。從第3個化療周期開始給予同步胸部放療。CCRT后予以Durvalumab鞏固治療。最終50例患者納入完整分析，數(shù)據(jù)表明，中位隨訪了26.6個月，中位PFS14.4個月，24個月PFS率為42.0%；中位OS未達到，24個月OS率為67.8%。與2013年歷史對照數(shù)據(jù)（PFS率24%，OS率56%）相比，CCRT后免疫鞏固治療提高了患者的PFS率和OS率，展現(xiàn)出良好的臨床療效和安全性，給局限期小細胞肺癌帶來了希望，值得進一步驗證。

在雙免聯(lián)合方面，Ⅱ期臨床STIMULI研究［28］探索了納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗在維持治療中的有效性和安全性。研究結果顯示，雙免聯(lián)合組和對照組中位PFS分別為10.7個月和14.5個月，1年PFS率分別為52.8%和48.1%，2年PFS率分別為43.2%和40.3%，差異均無統(tǒng)計學意義。而兩組3級及以上不良反應發(fā)生率分別為61.5%和25.3%，且雙免聯(lián)合組中約半數(shù)患者因治療相關不良反應終止治療。該研究未達到其主要終點PFS。CCRT聯(lián)合雙免維持治療并沒有為局限期小細胞肺癌患者帶來生存獲益，反而增加了治療的毒性。因此，疾病治療手段并非多多益善，要精準有效地做好加法。

2.2 廣泛期小細胞肺癌

免疫治療的蓬勃發(fā)展給廣泛期小細胞肺癌患者帶來新希望，化療聯(lián)合免疫治療已成為廣泛期小細胞肺癌的一線治療方案。但放療在廣泛期小細胞肺癌治療中的地位和作用仍十分模糊，值得探討。

2023年ASCO會議上，山東第一醫(yī)科大學研究團隊更新了阿得貝利單抗（SHR-1316）聯(lián)合放化療一線治療廣泛期小細胞肺癌的療效和安全性數(shù)據(jù)［29］。本研究是一項Ⅱ期臨床研究，其研究背景是該團隊從分子層面鑒定出了小細胞肺癌新的衰老相關亞型，且發(fā)現(xiàn)這一類型的廣泛期小細胞肺癌在放療的介入下會通過升高細胞程序性死亡配體1（programmed death-ligand 1， PD-L1）的表達介導免疫抑制微環(huán)境。該研究納入的廣泛期小細胞肺癌患者接受了4~6個周期的SHR-1316聯(lián)合順鉑∕卡鉑+依托泊苷化療，序貫SHR-1316聯(lián)合胸部放療，然后進入維持治療階段，直至疾病進展或不可耐受。目前該研究已納入63例患者，其中33例已完成胸部放療。55例患者至少接受1次治療后的腫瘤評估，41例患者達到部分緩解（partial response，PR），12例患者達到疾病穩(wěn)定（stable disease， SD）?？陀^緩解率（ORR）和疾病控制率（disease control rate， DCR）分別為74.5%和96.4%。中位PFS為7個月。安全性方面，55.6%的患者出現(xiàn)3~4級不良事件，包括中性粒細胞減少、白細胞減少、淋巴細胞減少、肺炎、貧血和血小板減少。這項研究是一個從基礎向臨床轉(zhuǎn)化的范例，體現(xiàn)出我國國產(chǎn)PD-L1抑制劑聯(lián)合化療序貫胸部放療一線治療廣泛期小細胞肺癌良好的療效和可接受的安全性，值得進一步臨床探索。

上述研究探討了小細胞肺癌放化療聯(lián)合免疫治療策略，有獲益，也有不足，未來需要更多研究來探討最佳放療劑量、聯(lián)合治療策略以及克服免疫治療耐藥等問題。同時，如何利用新的放射治療技術、降低放療毒性、延長患者生存期也需要更多嚴謹?shù)呐R床研究提供更多客觀公正的依據(jù)。

3 展望

放療是肺癌的主要治療手段之一，貫穿肺癌全程治療。隨著免疫治療的不斷發(fā)展，放療聯(lián)合免疫治療已經(jīng)成為肺癌的熱點治療模式。早期非小細胞肺癌的放免聯(lián)合模式安全可行，局部晚期不可手術非小細胞肺癌的放化療后免疫鞏固治療模式成為新的臨床實踐并不斷優(yōu)化，局限期小細胞肺癌放免聯(lián)合治療初露崢嶸。但是，放療聯(lián)合免疫治療面臨的挑戰(zhàn)亦非常多，如聯(lián)合治療的時機及時序問題、放療靶區(qū)范圍及分割模式是否需要調(diào)整的問題、如何選擇聯(lián)合治療的優(yōu)勢人群、不同免疫治療藥物聯(lián)合問題等，還有大量的未知領域需要進一步探索。除此之外，非小細胞肺癌術后輔助放療的選擇等傳統(tǒng)問題仍未解決。肺癌領域取得的每一點進步都牽動著數(shù)千萬患者的生存和希望。路雖遠，行則將至，隨著更多臨床試驗的開展，必將為肺癌患者帶來更多的生存獲益。