陳超峰

心房顫動(dòng)(簡(jiǎn)稱房顫)可引起生活質(zhì)量受損、抑郁、認(rèn)知下降、多臟器栓塞事件、心肌梗死、心力衰竭及死亡等,導(dǎo)致較高的致殘率和致死率[1-4]。在房顫發(fā)生的眾多風(fēng)險(xiǎn)因素中,酒精與房顫的相關(guān)性雖已較早被研究證實(shí)[5],并且越來(lái)越多的證據(jù)表明酒精攝入在房顫進(jìn)程中起到促進(jìn)作用[6-9]。但相較于高血壓[10]、糖尿病[11]、肥胖[12]等可控的危險(xiǎn)因素,兩者相關(guān)性仍有些待解難題,尤其對(duì)于適量飲酒與房顫的相關(guān)性,不同研究結(jié)論也不盡相同,難以獲得令人滿意的結(jié)論。筆者將綜述酒精與房顫這一領(lǐng)域目前存在的問(wèn)題和研究進(jìn)展。

1 酒精與房顫的相關(guān)性

Evans等[5]通過(guò)描述心電圖的變化來(lái)檢測(cè)酒精中毒引起的早期心肌損傷,共入選了20 例男性酗酒患者,平均55歲,除3例患者收縮壓輕中度升高外,均無(wú)其他病史,平素體格健壯,平均飲酒量超過(guò)“半瓶”白酒/日,年限4～20 年不等,就診原因?yàn)楹粑щy(10例)、胸痛(6例)、心悸(5 例),其胸痛特點(diǎn)與心絞痛明顯不同,如部位、性質(zhì)及勞累休息時(shí)的反應(yīng)。17例出現(xiàn)T 波畸形,表現(xiàn)為T 波窄淺倒,即酒窩T波改變,2例出現(xiàn)房顫,1例患者顯示頻發(fā)室性早搏及部分導(dǎo)聯(lián)ST 段下移。研究同時(shí)發(fā)現(xiàn),戒酒即可使2例房顫患者恢復(fù)為竇性心律,且無(wú)需添加硫胺素治療。因此文章得出結(jié)論,酗酒引起酒精性心肌病之前早期階段即可出現(xiàn)心電圖的改變,如酒窩T 波、房顫。早期識(shí)別心電圖的異常將有助于酒精性心臟病的早期診斷。

Philip等[13]入選了24名因僅以心律失常而無(wú)其他基礎(chǔ)疾患入院的患者,其中男性20 例,女性4 例,年齡25～62歲,平均43歲,均排除了明顯的心肌病。所有患者都有每天至少喝6到10杯酒的歷史,大多數(shù)患者每天都喝酒,但周末的飲酒量更高,隨訪4年。結(jié)果顯示,入院次數(shù)為32次,在周日至周二期間19次,周一最常見(10次)。對(duì)數(shù)據(jù)的進(jìn)一步研究更令人震驚,周三到周六的13次入院中,有6次發(fā)生在12月24日至1月1日之間。如果把這6次加上19次,那么在32次入院次數(shù)中就有25次,這種現(xiàn)象被稱為“假日心臟綜合征”。心律失常中最常見的是房顫(12次),其次為心房撲動(dòng)(6次)和房性早搏(4次),其他房性心動(dòng)過(guò)速3次、室性早搏6次、室性心動(dòng)過(guò)速1 次及交界性心動(dòng)過(guò)速4 次(其中1例發(fā)生了3次)。研究認(rèn)為,由于這種典型的周末或假日出現(xiàn)的心律失常,我們將其稱為“假日心臟綜合征”,機(jī)制與酒精所致的急性節(jié)律和/或傳導(dǎo)障礙有關(guān)。

Larsson等[14]對(duì)酒精消費(fèi)和房顫風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了前瞻性研究,并對(duì)前瞻性研究進(jìn)行薈萃分析。在其自己的前瞻性研究中,共納入79 019名瑞典男性和女性,通過(guò)飲酒狀態(tài)和總酒精、白酒、葡萄酒和啤酒的飲用量,衡量房顫的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(RR)[(95%置信區(qū)間(CI)]。多變量模型按年齡(以月為單位)和性別分層,并根據(jù)教育程度(小學(xué)、高中、大學(xué))、吸煙狀況、體重指數(shù)(＜23.0,23.0～24.9,25.0～29.9,＞23.0 kg/m2)、60歲前心肌梗死家族史(是/否)、冠心病或心力衰竭家族史(是/否)、糖尿病家族史(是/否)、高血壓病家族史(是/否)進(jìn)行調(diào)整。排除基線時(shí)診斷為冠心病或心力衰竭的參與者。標(biāo)準(zhǔn)飲料＝12 g酒精。一杯標(biāo)準(zhǔn)飲料相當(dāng)于約40 ml白酒、80 ml濃葡萄酒、150 ml葡萄酒、330 mlⅢ類啤酒(酒精含量為3.5%)、50 mlⅡ類啤酒(2.8%至3.5%)或660 mlⅠ類啤酒(＜2.25%)。結(jié)果表明,與不飲酒者相比,每天喝1、2、3、4、5杯的RR 值分別為:1.08(95%CI:1.06～1.10)、1.17(95%CI:1.13～1.21)、1.26(95%CI:1.19～1.33)、1.36(95%CI:1.27～1.46)、1.47(95%CI:1.34～1.61)。

Larsson等隨后進(jìn)一步對(duì)包括自己的研究在內(nèi)的7項(xiàng)前瞻性研究進(jìn)行了meta分析[15-20],共12 554 例房顫患者符合納入meta分析的標(biāo)準(zhǔn)。研究特異性RR 采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并。在對(duì)所有研究的薈萃分析中,作者觀察到飲酒與房顫風(fēng)險(xiǎn)之間存在線性劑量-反應(yīng)關(guān)系,沒(méi)有證據(jù)表明其偏離線性(P＝0.85)。所有的研究都報(bào)告了正相關(guān),酒精攝入量每天增加1杯,房顫風(fēng)險(xiǎn)增加8%(6%～10%)。研究間無(wú)異質(zhì)性(P＝0.93),無(wú)發(fā)表偏倚證據(jù)(P＝0.70)。當(dāng)使用固定效應(yīng)模型合并結(jié)果時(shí),結(jié)果是相同的。作者排除自己的研究(占統(tǒng)計(jì)權(quán)重的40%),總體結(jié)果沒(méi)有變化(RR:1.08;95%CI:1.05～1.10)。在美國(guó)(RR:1.09;95%CI:1.04～1.14)和歐洲(RR:1.08;95%CI:1.06～1.10)進(jìn)行的研究結(jié)果相似。當(dāng)按性別分層時(shí),房顫的相對(duì)危險(xiǎn)度:男性(5項(xiàng)研究)為1.08(95%CI:1.06～1.11),女性(6項(xiàng)研究)為1.08(95%CI:1.03～1.13),研究間無(wú)異質(zhì)性(男性:P＝0.89;女性:P＝0.71)。與目前飲酒量＜1杯/周(12g/周)的飲酒者相比,飲 酒 量1 杯/天、2 杯/天、3 杯/天、4 杯/天、5杯/天的RR 分別為1.08(95%CI:1.06～1.10)、1.17(95%CI:1.13～1.21)、1.26(95%CI:1.19～1.33)、1.36(95%CI:1.27～1.46)、1.47(95%CI:1.34～1.61)。這 些 發(fā) 現(xiàn) 表明,即使是適量飲酒,也是房顫的一個(gè)危險(xiǎn)因素。

Dora等[21]研究了輕度飲酒與房顫的關(guān)系,該研究共納入107 845例受試者,平均年齡47.8歲,男性占比48.3%,酒精攝入量中位數(shù)為3 g/d。平均隨訪時(shí)間13.9 年,最終5 854例受試者確診為房顫。經(jīng)Cox回歸分析發(fā)現(xiàn),酒精攝入量與房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈非線性正向相關(guān)關(guān)系。與不飲酒者相比,飲酒量1杯/天(酒精攝入量12 g)、2杯/天、3杯/天時(shí)的危險(xiǎn)比(HR)分別為1.16、1.36、1.52,即意味著房顫風(fēng)險(xiǎn)分別增加16%、36%、52%。且不同的酒類均可顯著增加房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。這種相關(guān)性,各酒類之間的差異不大,但以白酒為著。

國(guó)內(nèi)學(xué)者姜江等[22]通過(guò)病例對(duì)照的方式研究了酒精攝入與房顫發(fā)病的相關(guān)性,連續(xù)納入了191例首診非瓣膜病性房顫患者,平均年齡(55.8±8.9)歲,其中男性111例;按性別相同、年齡相近(±5歲)的原則選擇同期就診的滿足相同排除標(biāo)準(zhǔn)的191例竇性心律者作為對(duì)照,平均年齡(56.7±9.6)歲,其中男性111例。參照全國(guó)高血壓抽樣調(diào)查研究方案依據(jù)每月平均酒精攝入量將受試者分為少量(純酒精量20～580克/月)、中量(純酒精量580～1 180克/月)及大量飲酒(純酒精量≥1 180 g/月)組[23],純酒精20 g≈52 度的白酒48 ml≈45度的白酒55 ml≈12度的葡萄酒208 ml≈4度的啤酒625 ml。依據(jù)受試人群整體特點(diǎn),將飲酒者按照飲酒時(shí)長(zhǎng)分為以下三組:短時(shí)間(3～10年)、中等時(shí)間(10～20年)及長(zhǎng)時(shí)間(≥20年)。對(duì)于兩組研究對(duì)象,以不飲酒組作為對(duì)照,通過(guò)計(jì)算OR 值和95%可信區(qū)間探討酒精攝入量、時(shí)長(zhǎng)與房顫發(fā)病的相關(guān)性。Logistic回歸模型在調(diào)整了高血壓和冠心病后,飲酒者相對(duì)于不飲酒者的房顫發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加(OR＝2.411,95%CI:1.486～3.912,P＜0.001)。在校正高血壓、冠心病后,少量飲酒與不飲酒相比其OR為1.546(95%CI:0.708～5.116,P＝0.274),少量飲酒與房顫發(fā)病不再具有關(guān)聯(lián)性。而中等程度以上飲酒升高房顫發(fā)病風(fēng)險(xiǎn):中量飲酒(OR:2.363,95%CI:1.081～5.164,P＝0.006),大量飲酒(OR:3.458,95%CI:1.437～8.322,P＝0.004)。在飲酒時(shí)長(zhǎng)分組中,經(jīng)Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)房顫發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與飲酒時(shí)長(zhǎng)呈正相關(guān),長(zhǎng)時(shí)間(≥20年)飲酒者的房顫發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是不飲酒者的4.258 倍(95%CI:1.668～10.868,P＝0.002),趨勢(shì)分析具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)。酒精攝入是房顫發(fā)病的危險(xiǎn)因素,房顫發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的升高與酒精攝入量及時(shí)長(zhǎng)呈正相關(guān),中等程度以上酒精攝入增加房顫發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

2 酒精導(dǎo)致房顫的機(jī)制

回顧性研究已經(jīng)觀察到,酒精相關(guān)性心律失常(主要是房顫)發(fā)生在假期或周末之后更為頻繁,由于許多患者在房顫發(fā)生前血液酒精濃度已趨于正常,因此酒精對(duì)心房電生理的急性影響并不能完全解釋心律失常的發(fā)生[24]。酒精相關(guān)性房顫似乎與長(zhǎng)期飲酒有關(guān),而在心律失常發(fā)作前飲酒僅作為觸發(fā)因素。這意味著心房結(jié)構(gòu)、機(jī)械或電生理的變化可能產(chǎn)生有利于房顫發(fā)生的基質(zhì)。Ro man等[25]報(bào)道了持續(xù)短期乙醇灌注對(duì)兔心房離子電流的影響。其研究方法為選擇體重3～4 kg的成年雌性新西蘭大白兔,分為乙醇組(ethanol group,EG,n＝4)和安慰劑組(placebo group,PG,n＝4)。通過(guò)一路血管輸注30%乙醇(乙醇組)或0.9% NaCl(安慰劑組),另一路血管反復(fù)抽血測(cè)定血液中酒精濃度。在5天輸注期間,血液酒精濃度未低于158 mg/dl。安慰劑組連續(xù)以0.8 ml·h-1·kg-1輸注0.9% NaCl,參照乙醇組,定期采集血液樣本。采用膜片鉗技術(shù)在全細(xì)胞模式下測(cè)量?jī)山M心房電流密度并進(jìn)行比較。結(jié)果顯示,乙醇輸注對(duì)短暫外向鉀電流[58.7±5.0 p A/p F(PG,n＝20)vs 53.9±5.0 p A/p F(EG,n＝24)]、持續(xù)外向鉀電流(Isus)[11.3±1.4 p A/p F(PG,n＝20)vs 10.2±1.0 p A/p F(EG,n＝24)]、內(nèi)向整流鉀電流(Ik1)[-1.6±0.3 p A/p F(PG,n＝17)vs-2.0±0.3 p A/p F(EG,n＝22)]電流密度無(wú)影響。然而,酒精輸注導(dǎo)致L型鈣電流和鈉電流顯著降低,電流密度分別為[-15.2±1.4 p A/p F(EG,n＝22)vs-28.4±1.8 p A/p F(PG,n＝20)]和INa[-35.4±4.4 p A/p F(EG,n＝21)vs-75.4±3.6 p A/p F(PG,n＝17)]。因此得出結(jié)論,持續(xù)短期灌注乙醇可改變家兔心房電流密度,酒精性心房基質(zhì)電重構(gòu)可能有利于促進(jìn)房顫的產(chǎn)生。

趙淵源等[26]采用胰蛋白酶及Ⅱ型膠原酶提取并培養(yǎng)150只新生SD 大鼠原代心房肌細(xì)胞,并采用免疫熒光法進(jìn)行肌鈣蛋白Ⅰ鑒定。采用細(xì)胞計(jì)數(shù)套件-8(CCK-8)法分別測(cè)定200～800 mmol/L 乙醇及50～500μmol/L 乙醛處理24 h后細(xì)胞的生存率,以確定導(dǎo)致新生SD 大鼠原代心房肌細(xì)胞凋亡所需的乙醛及乙醇濃度。建立以最大非凋亡濃度(200 mmol/L)的乙醇處理24 h及相應(yīng)劑量(100μmol/L)乙醛處理24 h 的新生SD 大鼠原代心房肌細(xì)胞模型。采用Western blot法檢測(cè)乙醇處理組、乙醛處理組及對(duì)照組心房肌細(xì)胞Kir3.1蛋白的表達(dá)情況,并對(duì)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果:①成功培養(yǎng)新生SD 大鼠原代心房肌細(xì)胞,細(xì)胞免疫熒光鑒定所培養(yǎng)細(xì)胞為心肌細(xì)胞,且90%以上細(xì)胞肌鈣蛋白Ⅰ染色陽(yáng)性;②CCK-8法測(cè)定顯示400 mmol/L 以上的乙醇處理組的心肌細(xì)胞生存率明顯低于對(duì)照組(P＜0.05),而200 mmol/L及以下的乙醇處理組心肌細(xì)胞生存率與對(duì)照組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);400μmol/L 以上的乙醛處理組的心肌細(xì)胞生存率明顯低予對(duì)照組(P＜0.05),而350μmol/L 及以下的乙醛處理組心肌細(xì)胞生存率與對(duì)照組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);③Western blot檢測(cè)200 mmol/L乙醇及100μmol/L的乙醛處理24 h的新生SD 大鼠原代房心肌細(xì)胞Kir3.1蛋白表達(dá)分別高于對(duì)照組[(44.52±23.07)%、(45.04±22.01)%,P＜0.01],而乙醇組與乙醛組之間Kir3.1蛋白表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。得出結(jié)論急性乙醇及乙醛處理均能夠明顯上調(diào)乙酰膽堿敏感型鉀通道Kir3.1蛋白的表達(dá)。乙酰膽堿敏感性鉀通道數(shù)量上調(diào)縮短心房動(dòng)作電位,從而利于房顫的發(fā)生及維持[22]。

Yu等[27]對(duì)連續(xù)入選122例癥狀性陣發(fā)性房顫患者[年齡(55.4±9.4)歲,男性占73.8%]進(jìn)行分組,根據(jù)美國(guó)國(guó)家酒精濫用和酒精中毒研究所的定義,記錄每位患者的每日飲酒史,并將其分為戒酒者、適度飲酒者和重度飲酒者。戒酒者、適度飲酒者和重度飲酒者分別有70例(57.4%)、13例(10.6%)和39例(32.0%)。在射頻消融肺靜脈電隔離后竇性心律下對(duì)左房進(jìn)行了電壓基質(zhì)標(biāo)測(cè),低壓區(qū)予以半定量估計(jì),并表示為低電壓指數(shù),共有44例(36.1%)患者出現(xiàn)低電壓區(qū)。每日飲酒量可以獨(dú)立預(yù)測(cè)低電壓區(qū)的存在(OR值為1.097;95%置信區(qū)間為1.001～1.203;P＝0.047)。所有患者消融后均被要求戒酒。平均隨訪(20.9±5.9)個(gè)月,10例患者失訪,在其余112例患者中,40例(35.7%)在單次環(huán)肺靜脈隔離手術(shù)后發(fā)生房顫復(fù)發(fā)。戒酒者、適度飲酒者和重度飲酒者的成功率分別為81.3%、69.2%和35.1%(P＜0.001)。多因素分析顯示,飲酒和低電壓區(qū)是房顫復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素(危險(xiǎn)比為1.579;95%CI:1.085～2.298;P＝0.017;危險(xiǎn)比為2.188;95%CI:1.582～3.026;P＜0.001)。中介效應(yīng)分析顯示,低電壓區(qū)在酒精攝入對(duì)房顫消融結(jié)果的影響中起部分中介作用[28]。文章得出結(jié)論,每日飲酒與心房基質(zhì)重構(gòu)相關(guān),重度飲酒有房顫消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)的基質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)。

3 戒酒改善房顫的預(yù)后

上述Yu等[27]對(duì)入選患者在肺靜脈隔離后平均隨訪[20.9±5.9(12～30)個(gè)月],40例(35.7%)在單次肺靜脈隔離手術(shù)后發(fā)生房顫復(fù)發(fā)。戒酒者、適度飲酒者和重度飲酒者的成功率分別為81.3%、69.2%和35.1%(P＜0.001)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),戒酒者的成功率略高于中度飲酒者(log rank,P＝0.356),而重度飲酒者的成功率顯著低于中度飲酒者(log rank,P＝0.032),提示飲酒對(duì)陣發(fā)性房顫射頻消融結(jié)果的影響可能是劑量依賴性的,戒酒及減少飲酒量可以明顯改善射頻消融術(shù)預(yù)后。

Rajeev等[29]連續(xù)入選281 例房顫消融患者,其中149例體重指數(shù)≥27 kg/m2及≥1項(xiàng)心臟危險(xiǎn)因素(高血壓、糖耐量異常/糖尿病、高脂血癥、阻塞性睡眠呼吸暫停、吸煙或酗酒)。根據(jù)美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)指南進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)因素管理(risk factor management,RFM),即積極控制以上可以改變的風(fēng)險(xiǎn)因素,以期改善導(dǎo)管消融的無(wú)心律失常生存率。149例患者消融后初始均建議進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)因素管理,同意者入組風(fēng)險(xiǎn)因素管理組(61例),拒絕者入組對(duì)照組(88例),每3～6個(gè)月通過(guò)臨床回顧和7天動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)進(jìn)行評(píng)估。測(cè)定房顫嚴(yán)重程度量表評(píng)分的變化?；€狀態(tài)風(fēng)險(xiǎn)因素之酒精過(guò)量(＞30克/周)方面,對(duì)照組24例,RFM 組11例,P＝0.2。均提供書面和口頭建議咨詢,并定期進(jìn)行隨訪,以將酒精減少至＜30克/周。在RFM 組中,9名(81.8%)患者成功地將飲酒量減少到＜30 克/周,而對(duì)照組15 名(62.5%)患者實(shí)現(xiàn)了這一目標(biāo),P＜0.05。兩組患者的基線特征、手術(shù)次數(shù)和隨訪時(shí)間均無(wú)差異(P＝NS)。隨訪時(shí),與對(duì)照組相比,RF M 組房顫頻率、持續(xù)時(shí)間、癥狀和癥狀嚴(yán)重程度下降更多(均P＜0.001)。與對(duì)照組相比,RFM 組患者的無(wú)心律失常生存率更高(P＜0.001)。

總之,酒精攝入在房顫消融候選者中普遍存在,這與不良心房重構(gòu)的存在和程度相關(guān)。此外,酒精消費(fèi)與肺靜脈隔離后較差的消融結(jié)果相關(guān),尤其是重度飲酒者。這些觀察結(jié)果可能有助于電生理學(xué)家識(shí)別復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)患者,并為這些患者制定適當(dāng)?shù)南诓呗砸愿玫乜刂菩穆伞?/p>