朱文雅 左漢恒 崔英華 杜春蕾 馬貝貝

272002 濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院(朱文雅);272000 濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)監(jiān)護(hù)室(左漢恒、崔英華、杜春蕾、馬貝貝)

1 病例資料

患者男性,24歲,因“咳嗽、咳痰、喘憋10余天”于2022年4月17日入院。患者10余天前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳少量白色黏痰,痰中偶有少許血絲,伴喘憋,平臥位時(shí)明顯,坐位減輕,伴右側(cè)胸壁疼痛不適。外院胸部CT提示支氣管炎,右側(cè)少量胸腔積液,少量心包積液,心影增大。給予輸液治療3 d,具體用藥不詳,效果欠佳。為進(jìn)一步治療收入我院呼吸科。既往史:銀屑病病史6年,近1年皮下注射司庫(kù)奇尤單抗注射液治療,自訴病情穩(wěn)定。否認(rèn)冠心病、糖尿病病史。生活較規(guī)律,無(wú)吸煙、飲酒史。父母均健在。母親、姐姐均有銀屑病病史,無(wú)類(lèi)似擴(kuò)張型心肌病(dilated cardiomyopathy,DCM)病史。入院查體:脈搏135次/min,血壓135/88 mmHg,神志清,精神可,全身可見(jiàn)斑片狀皮損,部分伴脫屑(圖1),聽(tīng)診雙肺呼吸音粗,未聞及干濕性啰音,心律齊,各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及雜音,腹軟,無(wú)壓痛,無(wú)反跳痛,雙下肢無(wú)水腫。初步診斷:喘憋原因待查 支氣管肺炎 心功能不全? 胸腔積液 銀屑病 睡眠呼吸暫停綜合征?入院后給予左氧氟沙星抗感染,呋塞米、螺內(nèi)酯片利尿等對(duì)癥治療,并行相關(guān)檢查。心電圖:竇性心動(dòng)過(guò)速,V1導(dǎo)聯(lián)呈QS型,V2、V3導(dǎo)聯(lián)呈rS型(圖2)。超聲心動(dòng)圖:全心擴(kuò)大 左心功能減低 主肺動(dòng)脈擴(kuò)張 二尖瓣反流(少量),三尖瓣反流(少量),心包積液(少量),左室射血分?jǐn)?shù)15%(圖3A～C)。血?dú)夥治?二氧化碳分壓34 mmHg,氧分壓63 mmHg。B型利鈉肽840 pg/ml,D-二聚體(FEU)3.16 mg/L。心肌損傷標(biāo)志物:肌酸激酶同工酶2.80 ng/ml,肌紅蛋白35.60 ng/ml,高敏肌鈣蛋白Ⅰ 0.0140 ng/ml。凝血常規(guī)、血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白結(jié)果正常。請(qǐng)心內(nèi)科會(huì)診,考慮診斷為DCM?；颊咚煲浴奥孕牧λソ呒毙约又?、DCM、心功能Ⅳ級(jí)(NYHA分級(jí))、心律失常、竇性心動(dòng)過(guò)速、銀屑病、睡眠呼吸暫停綜合征?支氣管肺炎、胸腔積液”等轉(zhuǎn)入我院心內(nèi)監(jiān)護(hù)室繼續(xù)治療。繼續(xù)完善生化檢查:游離甲狀腺素25.00 pmol/L,血尿輕鏈組合、血免疫固定電泳、貧血三項(xiàng)、抗核抗體全譜、血管炎五項(xiàng)結(jié)果均正常。患者無(wú)家族史,免疫因素未見(jiàn)異常,至此仍未能明確心臟擴(kuò)大的原因。行心臟磁共振檢查示(1)全心增大(左室增大為著)、心功能減低并左室心肌局部T1值和T2值升高、左室多發(fā)心外膜下延遲強(qiáng)化、心包積液,考慮炎癥性心肌病;(2)二尖瓣、三尖瓣反流(圖3D～F)?；颊咝呐K擴(kuò)大原因不明,有心肌活檢的指征,2022年4月26日在局麻下行心內(nèi)膜心肌活檢術(shù)并行病理學(xué)檢查。光鏡下HE染色可見(jiàn)部分心肌細(xì)胞肥大伴空泡化,糖原染色陰性;Masson染色可見(jiàn)心肌細(xì)胞中少量纖維組織生成,剛果紅染色陰性。免疫組化示CD3、CD68偶有炎癥細(xì)胞改變,半乳糖苷酶(galactosidase)、溶酶體關(guān)聯(lián)膜蛋白2(LAMP-2)、抗肌萎縮蛋白(dystrophin)無(wú)異常。電鏡下肌絲排列正常,無(wú)斷裂,線(xiàn)粒體增多且大小不等(圖4)。結(jié)合以上特點(diǎn),符合原發(fā)性DCM病理改變。給予硝普鈉、洋地黃,利尿劑,螺內(nèi)酯、纈沙坦、達(dá)格列凈、琥珀酸美托洛爾等;并予低分子肝素抗凝、氯化鉀補(bǔ)鉀、左氧氟沙星抗感染等對(duì)癥支持治療?；颊呶丛傩貝?、喘憋,復(fù)查超聲心動(dòng)圖示射血分?jǐn)?shù)22%,左心擴(kuò)大,左心功能減低,左室內(nèi)血栓形成,二尖瓣反流(少量),心包積液(少量)。因病情穩(wěn)定予以出院。出院后用藥同住院,同時(shí)加用沙庫(kù)巴曲纈沙坦、伊伐布雷定、硫酸氫氯吡格雷?；颊邿o(wú)明確DCM家族史,為排除隱匿遺傳可能性,對(duì)其父母和姐姐進(jìn)行了影像學(xué)檢查和基因檢測(cè)。心電圖和超聲心動(dòng)圖均正常(圖5A、B),無(wú)心臟擴(kuò)大的證據(jù)。家系遺傳性心臟病的基因檢測(cè)結(jié)果顯示,先證者、母親和姐姐均為肌聯(lián)蛋白基因(Titin,TTN)雜合截短變異NM_133378.4: c.64928C>A(p. Ser21643*)攜帶者,父親無(wú)該位點(diǎn)變異(圖5C)。

患者腹部(A)和大腿內(nèi)側(cè)(B)散在分布紫紅色紅斑,部分伴脫屑,不突出于皮膚表面,壓之不褪色

竇性心動(dòng)過(guò)速,V1導(dǎo)聯(lián)呈QS型,V2、V3導(dǎo)聯(lián)呈rS型,r波較小,順鐘向轉(zhuǎn)位,T波輕度改變

超聲心動(dòng)圖示A:左室長(zhǎng)軸切面:左心室擴(kuò)大67 mm;B:二尖瓣水平短軸切面:二尖瓣結(jié)構(gòu)、形態(tài)、啟閉運(yùn)動(dòng)無(wú)異常;C:四腔心切面:全心擴(kuò)大;心臟磁共振示D:左室心肌局部T1值升高;E:左室心肌局部T2值升高;F:釓延遲增強(qiáng)可見(jiàn)左室心外膜下延遲強(qiáng)化(箭頭所示)

光鏡示A:HE染色示心肌細(xì)胞肥大伴空泡變性,部分細(xì)胞核出現(xiàn)畸形;B:PAS染色陰性;C:Masson染色示間質(zhì)纖維化;D:剛果紅染色陰性;免疫組化示E:CD3偶見(jiàn)T細(xì)胞;F:CD68偶見(jiàn)單核巨噬細(xì)胞;G:半乳糖苷酶無(wú)缺失;H:抗肌萎縮蛋白無(wú)缺失;I、J:溶酶體關(guān)聯(lián)膜蛋白2無(wú)缺失;電鏡示K:心肌纖維排列整齊,無(wú)斷裂,肌節(jié)良好,H帶及M線(xiàn)形態(tài)清晰;L:線(xiàn)粒體增多密集,形態(tài)不一,部分進(jìn)入肌絲束的肌節(jié)內(nèi)和肌絲間內(nèi)

A:Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ分別為先證者父親、母親和姐姐的超聲心動(dòng)圖,均無(wú)異常;B:先證者父親、母親和姐姐的心電圖,均無(wú)異常;C:基因檢測(cè)示先證者、母親和姐姐均為c.64928C>A(p.Ser21643*)攜帶者(雜合性變異),箭頭所指為變異位置,而父親無(wú)此突變

2 討論

DCM是非缺血情況下以心室擴(kuò)張和心功能下降為主要特征的一系列心肌病[1]。根據(jù)《中國(guó)擴(kuò)張型心肌病診療和治療指南》,DCM可分為原發(fā)性(家族性、獲得性、特發(fā)性)和繼發(fā)性(非遺傳性和自身免疫性)兩大類(lèi)[2],其中家族遺傳性DCM最常見(jiàn)。

TTN基因突變是家族遺傳性DCM最常見(jiàn)原因,在25%的特發(fā)性DCM和18%的散發(fā)性DCM中出現(xiàn)[3]。TTN基因位于染色體2q13,由364個(gè)外顯子組成,為常染色體顯性遺傳,其編碼的肌聯(lián)蛋白是人類(lèi)最大的蛋白質(zhì),長(zhǎng)度在27 000～330 000個(gè)氨基酸之間,是橫紋肌的重要組成部分[4]。在結(jié)構(gòu)上肌聯(lián)蛋白橫跨肌節(jié)的一半,將Z盤(pán)和M線(xiàn)連接起來(lái),起生物彈簧的作用[4]。TTN突變導(dǎo)致DCM的機(jī)制尚不明確,多數(shù)研究認(rèn)為有兩種機(jī)制:(1)“毒肽”機(jī)制,突變導(dǎo)致的截短TTN參與肌節(jié)的形成,可直接導(dǎo)致肌節(jié)功能障礙[5];(2)單倍體不足機(jī)制,突變導(dǎo)致TTN等位基因表達(dá)減少,降低了心臟對(duì)中鏈和長(zhǎng)鏈脂肪酸的代謝,從而增加代謝應(yīng)激,使心肌細(xì)胞發(fā)生代償性改變[6-7]。

本例發(fā)現(xiàn)的NM_133378.4: c.64928C>A(p.Ser21643*)突變位于TTN第275號(hào)外顯子上,堿基C突變?yōu)閴A基A,導(dǎo)致編碼的第21643號(hào)氨基酸由絲氨酸變異為終止密碼子,我們推測(cè)該位點(diǎn)的突變發(fā)生了無(wú)義介導(dǎo)的mRNA降解。TTN突變通常遵循常染色體顯性遺傳的模式,但眾多研究顯示該突變同時(shí)存在著不完全外顯及年齡依賴(lài)性的外顯,并且可能有性別之分。研究發(fā)現(xiàn),TTN突變存在于2%～20%的無(wú)癥狀人群中[8], Franaszczyk等[9]研究了72例DCM先證者,在其親屬中發(fā)現(xiàn)了29例突變攜帶者,其中11例未發(fā)病,并且當(dāng)排除了40歲以下未受影響的親屬后,疾病外顯率(62.1%)仍不完全。該研究還發(fā)現(xiàn),發(fā)生心臟不良事件的攜帶者中男性多于女性,男性預(yù)后也較女性更差。Herman等[3]還發(fā)現(xiàn),突變?cè)?0歲以上的受試者中外顯率>95%,突變發(fā)生不良事件的男性年齡早于女性,且男性多于女性,Akinrinade等[10]的報(bào)道顯示,70歲時(shí)TTN截?cái)嗤蛔兛蛇_(dá)100%。以上研究解釋了該突變存在不完全外顯及年齡依賴(lài)性,并且嚴(yán)重程度可能與性別有關(guān)。

DCM發(fā)病在性別上的區(qū)別可能與性激素受體差異表達(dá)有關(guān),但仍需進(jìn)行大量的臨床及基礎(chǔ)研究明確其機(jī)制[11]。這也解釋了該患者母親和姐姐未發(fā)病可能與不完全外顯、年齡及性別有關(guān)。而同樣作為攜帶者的先證者卻在生命早期患病,且心功能極差,存在附壁血栓形成,我們猜想可能與同時(shí)合并銀屑病有關(guān)。

銀屑病是一種免疫介導(dǎo)的慢性炎癥性疾病,主要是T細(xì)胞抗原提呈和細(xì)胞因子增加所致[12]。相同的炎癥反應(yīng)途徑和遺傳危險(xiǎn)因素使銀屑病和DCM相關(guān)聯(lián)[13]。2008年以色列一家大型醫(yī)院做了一項(xiàng)回顧性研究,Eliakim-Raz等[14]在2 292例銀屑病患者中發(fā)現(xiàn)了10例患者同時(shí)合并DCM,并認(rèn)為慢性炎癥和細(xì)胞因子持續(xù)分泌可能是銀屑病患者發(fā)生DCM的潛在途徑。Pietrzak等[15]和Zhao等[16]均報(bào)道了嚴(yán)重銀屑病合并DCM的病例。Prakash A和Deepshikha[17]也報(bào)道了1例患有銀屑病10年的25歲男性,突發(fā)呼吸困難,超聲心動(dòng)圖提示左心室擴(kuò)張,射血分?jǐn)?shù)32%,最終診斷為銀屑病合并DCM?？上н@些病例都未對(duì)患者進(jìn)行心內(nèi)膜心肌活檢,盡管關(guān)于銀屑病合并DCM的報(bào)道越來(lái)越多,但對(duì)其病理生理過(guò)程的了解仍有限。

本例先證者的心肌活檢組織,在電鏡下可見(jiàn)心肌纖維排列整齊,無(wú)斷裂,心肌細(xì)胞肌節(jié)良好,H帶及M線(xiàn)形態(tài)清晰可見(jiàn)。但肌纖維周?chē)梢?jiàn)線(xiàn)粒體增多,密集,且形態(tài)不一,部分進(jìn)入肌絲束的肌節(jié)內(nèi)和肌絲間內(nèi),這符合DCM終末期心力衰竭時(shí)心肌能量代謝異常的表現(xiàn)[18]。高倍鏡下可見(jiàn)部分心肌細(xì)胞肥大伴空泡變性,部分細(xì)胞核出現(xiàn)畸形。Masson染色心肌間質(zhì)顯示藍(lán)色,為間質(zhì)纖維化表現(xiàn),呈非特異性。PAS染色和剛果紅染色均為陰性,同時(shí)也分別與糖原貯積病、心肌淀粉樣變性相鑒別。免疫組化染色顯示CD3、CD68為偶見(jiàn)陽(yáng)性,提示無(wú)明顯T細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞浸潤(rùn),這與銀屑病慢性炎癥反應(yīng)過(guò)程不相符。半乳糖苷酶、溶酶體關(guān)聯(lián)膜蛋白2、抗肌萎縮蛋白均無(wú)缺乏,排除了法布里病(Fabry病)、Danon病及抗肌萎縮蛋白病。以上組織病理學(xué)特征均未提示銀屑病與DCM有相關(guān)性,同時(shí)我們檢索到一項(xiàng)國(guó)外關(guān)于銀屑病與非缺血性DCM之間關(guān)系的大規(guī)模人群橫斷面研究,該研究以2017年美國(guó)32 807例患銀屑病的人群為樣本進(jìn)行多因素分析,結(jié)果表明銀屑病與非缺血性DCM之間沒(méi)有關(guān)系,銀屑病不能被認(rèn)為是DCM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[19]。

綜上所述,本研究發(fā)現(xiàn)的c.64928C>A(p.Ser21643*)無(wú)義突變,在人群中是首次報(bào)道,通過(guò)對(duì)其臨床表型及遺傳特征分析,認(rèn)定其為致病性突變。先證者母親和姐姐均攜帶相同變異,卻未罹患該病,可能與該位點(diǎn)不完全外顯、年齡依賴(lài)外顯有關(guān),且發(fā)病與否和疾病嚴(yán)重程度可能與性別、免疫因素一定程度上相關(guān)。本文不僅驗(yàn)證了患者DCM與銀屑病無(wú)關(guān),還進(jìn)一步為該家系突變攜帶者分析了患病風(fēng)險(xiǎn)。不僅為臨床醫(yī)生提供了指導(dǎo)證據(jù),同時(shí)為臨床醫(yī)生精確診斷DCM提供了理論依據(jù)。

利益沖突：無(wú)