張逸 盛鋼程 張尊敬

[摘要]?目的?通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘分析中醫(yī)藥治療肺結(jié)節(jié)的用藥規(guī)律，為新藥研發(fā)提供參考。方法?通過(guò)采集臨床醫(yī)案數(shù)據(jù)，采用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析法、聚類分析法、改進(jìn)的互信息法等數(shù)據(jù)挖掘方法，統(tǒng)計(jì)分析用藥組成特點(diǎn)，對(duì)用藥頻次、四氣五味、歸經(jīng)、藥物分類及組方規(guī)律、用藥組合進(jìn)行分析。結(jié)果?研究共納入165個(gè)病例，涉及藥物221味。其中麥冬、陳皮、白花蛇舌草等13味藥物應(yīng)用頻次超過(guò)50%，陳皮-麥冬等為常用藥對(duì)；苦、甘、辛為高頻性味，肺經(jīng)、胃經(jīng)、脾經(jīng)為高頻歸經(jīng)，補(bǔ)虛藥、清熱藥為高頻藥物類別；中藥藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析顯示白花蛇舌草-石見穿關(guān)聯(lián)度最高；基于聚類分析得到5首新處方和白花蛇舌草、蒼術(shù)、石見穿等10種藥物核心組合。結(jié)論?治療肺結(jié)節(jié)主張?jiān)诜稣幕A(chǔ)上散濁氣，清毒結(jié)，化痰積，為進(jìn)一步的科學(xué)研究及臨床應(yīng)用提供數(shù)據(jù)支撐。

[關(guān)鍵詞]?肺結(jié)節(jié)；組方規(guī)律；臨證經(jīng)驗(yàn)；數(shù)據(jù)挖掘

[中圖分類號(hào)]?R256.1??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.13.015

An?analysis?of?medication?rule?of?traditional?Chinese?medicine?in?treating?pulmonary?nodules?based?on?data?mining

ZHANG?Yi1，2，?SHENG?Gangcheng1，?ZHANG?Zunjing2

1.Third?Clinical?Medical?School?of?Zhejiang?Chinese?Medical?University，?Hangzhou?310051，?Zhejiang，?China;?2.Department?of?Respiratory?Medicine，?Lishui?Traditional?Chinese?Medical?Hospital?Affliated?Zhejiang?Chinese?Medical?University，?Lishui?323000，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?Data?mining?was?used?to?analyze?the?medication?rules?of?traditional?Chinese?medicine?in?the?treatment?of?pulmonary?nodules，?providing?reference?for?the?research?and?development?of?new?drugs.?Methods?Collect?data?through?clinical?medical?records，?use?association?rule?analysis，?cluster?analysis，?improved?mutual?information?and?other?advanced?data?mining?methods?to?statistically?analyze?the?characteristics?of?medication?composition，?and?drug?frequency，?four?nature?of?drugs?and?five?flavours，?channel?tropism，?drug?classification?and?prescription?rules，?and?drug?combination?were?analyzed.?Results?A?total?of?165?cases?were?included?in?the?study，?involving?221?drugs.?Among?them，?the?frequency?of?application?of?13?kinds?of?drugs?such?as?dwarf?lilyturf?tuber，?dried?tangerine?peel，?hedyotis?were?more?than?50%?and?dried?tangerine?peel-dwarf?lilyturf?tuber?was?commonly?used?drugs?pair.?Bitter，?sweet?and?pungent?were?high-frequency?flavors，?lung?meridian，?stomach?meridian，?and?spleen?meridian?were?high-frequency?channel?tropism，?tonifying?drugs?and?clearing?heat?drugs?were?high-frequency?medicines?classes.?The?analysis?of?association?rules?of?traditional?Chinese?medicine?pairs?showed?that?hedyotis-Chinese?sage?herb?had?highest?coorelation.?Based?on?cluster?analysis，?we?obtained?five?new?prescriptions?and?drug?combinations?like?hedyotis，?atractylodes?rhizome，?Chinese?sage?herb，?etc.?Conclusion?The?treatment?of?pulmonary?nodules?advocates?dispersing?turbidized?qi，?clearing?toxic?knots?and?eliminating?phlegm?accumulation?on?the?basis?of?strengthening?vital?qi，?providing?further?scientific?research?and?clinical?provision?data?support.

[Key?words]?Pulmonary?nodule;?Composing?principle;?Clinical?experience;?Data?mining

隨著胸部CT檢查的廣泛應(yīng)用，越來(lái)越多的無(wú)癥狀肺結(jié)節(jié)患者被發(fā)現(xiàn)。肺結(jié)節(jié)是指邊界清楚、影像學(xué)不透明、直徑<3cm的單發(fā)或多發(fā)的肺部結(jié)節(jié)[1]。健康人群行胸部CT檢查的肺結(jié)節(jié)檢出率可達(dá)79%[2-4]。肺結(jié)節(jié)主要以定期隨訪為主，但并不能從根本上消除，因此積極尋找治療肺結(jié)節(jié)的合理措施，以有效降低肺癌的發(fā)生率顯得尤為重要。張尊敬教授從事臨床工作多年，擅長(zhǎng)于防治呼吸系統(tǒng)疾病，臨床上主張辨病與辨證相結(jié)合，有豐富的治療肺結(jié)節(jié)的經(jīng)驗(yàn)，筆者采用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)的方法對(duì)其治療肺結(jié)節(jié)的門診處方進(jìn)行分析，總結(jié)其治療肺結(jié)節(jié)的藥物使用規(guī)律及用藥特點(diǎn)，為臨床治療肺結(jié)節(jié)提供參考。

1??資料與方法

1.1??處方來(lái)源

病例來(lái)源于2019年9月至2022年8月在浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬麗水中醫(yī)院張尊敬教授門診就診的肺結(jié)節(jié)患者，處方來(lái)源為臨床療效好轉(zhuǎn)病例的首診處方。

1.2??診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1??西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)??參照《肺結(jié)節(jié)診治中國(guó)專家共識(shí)（2018年版）》[5]和《中國(guó)肺部結(jié)節(jié)分類、診斷與治療指南（2016年版）》[6]對(duì)肺結(jié)節(jié)的定義、診斷及分類，肺結(jié)節(jié)的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：肺內(nèi)直徑<3cm的類圓形或不規(guī)則病灶，影像學(xué)表現(xiàn)為高密度影，可單發(fā)或多發(fā)，邊界清晰或不清晰。

1.2.2??中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)??現(xiàn)行暫無(wú)肺結(jié)節(jié)的中醫(yī)辨病辨證標(biāo)準(zhǔn)，患者可無(wú)明顯癥狀體征。本研究中，凡符合肺部影像學(xué)檢查見肺部結(jié)節(jié)，除外肺癆、風(fēng)溫肺熱患者，均可納入中醫(yī)“肺結(jié)節(jié)”的范疇。

1.3??納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合肺結(jié)節(jié)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②門診病歷信息完整，包括肺部CT診斷、臨床癥狀、舌象、脈象、西醫(yī)診斷、中醫(yī)診斷、方藥等；③判定臨床療效有好轉(zhuǎn)的病例，主要依據(jù)為患者自覺(jué)癥狀改善或肺部CT復(fù)查結(jié)節(jié)大小無(wú)增大[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有其他尚未控制的肺部疾病，如慢性阻塞性肺疾病、哮喘等；②合并心腦血管、肝、腎、血液系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；③妊娠期女性；④臨床療效無(wú)改善者；⑤病歷資料不完整。

1.4??數(shù)據(jù)錄入

建立治療肺結(jié)節(jié)門診數(shù)據(jù)庫(kù)，由兩人將門診臨床療效好轉(zhuǎn)病例的首診處方中的中藥名稱按2020版《中華人民共和國(guó)藥典》進(jìn)行規(guī)范預(yù)處理，如“海蛤”規(guī)范化為“海蛤殼”，再由兩人分別獨(dú)立錄入患者相關(guān)臨床資料，由第三人負(fù)責(zé)核對(duì)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.5??數(shù)據(jù)分析

1.5.1??頻次分析??使用Python對(duì)藥物及藥物組合進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，并將其按照由高到低的順序進(jìn)行排序，并統(tǒng)計(jì)藥物的四氣五味、歸經(jīng)、藥物類別。

1.5.2??關(guān)聯(lián)規(guī)則分析??使用Apriori算法，設(shè)置合適的支撐度和置信度，對(duì)藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，探究藥物之間的關(guān)聯(lián)。

1.5.3??聚類分析??分別采用基于Pearson相關(guān)系數(shù)的層次聚類法和基于改進(jìn)的互信息系數(shù)的復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類對(duì)藥物進(jìn)行聚類分析，以此為基礎(chǔ)挖掘藥物核心組合和新處方。

2??結(jié)果

2.1??用藥頻次

165首治療肺結(jié)節(jié)的方劑中，共計(jì)藥物221味，所有藥物中頻次大于30的中藥28味，見表1。使用頻次最高的前3位藥對(duì)組合分別是陳皮–麥冬、白花蛇舌草–麥冬、白花蛇舌草–石見穿，見表2。根據(jù)藥物和藥對(duì)出現(xiàn)的頻次繪制網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，見圖1。

2.2??四氣、五味和歸經(jīng)分析

對(duì)四氣、五味、歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)藥物以寒性為主；五味中以苦、甘為主；藥物歸經(jīng)從高到低為肺經(jīng)>胃經(jīng)>脾經(jīng)>心經(jīng)>肝經(jīng)>大腸經(jīng)>小腸經(jīng)>膽經(jīng)>膀胱經(jīng)>心包經(jīng)>三焦經(jīng)，見表3。

2.3??藥物類別分析

系統(tǒng)提取治療肺結(jié)節(jié)的出現(xiàn)頻次大于10次的藥物進(jìn)行藥物歸類分析，以補(bǔ)虛藥為最高，其次為清熱藥，見表4。

2.4??基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的肺結(jié)節(jié)方劑組方規(guī)律分析

基于關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori算法并設(shè)置支持度為40%，置信度為80%，對(duì)治療肺結(jié)節(jié)的常用藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，得到9組關(guān)聯(lián)規(guī)則，按置信度所示由大到小進(jìn)行排列，其中石見穿–白花蛇舌草的置信度最高，達(dá)93.02%，見表5。

2.5??基于系統(tǒng)聚類的藥物核心組合分析

利用SPSS軟件對(duì)頻次大于30的28味藥進(jìn)行處理，以高頻藥物作為變量，Pearson相關(guān)系數(shù)作為距離度量，采用SPSS對(duì)高頻藥物進(jìn)行聚類，所得譜系圖見圖2。為獲得藥物核心組合并以此為基礎(chǔ)構(gòu)建新方，用改進(jìn)的互信息系數(shù)作為兩種藥之間的關(guān)聯(lián)度系數(shù)，把關(guān)聯(lián)度系數(shù)最高的五味藥作為親密藥對(duì)，選取互為親密藥對(duì)的三種藥物作為核心組合，得到結(jié)果見表6，衍生新方見表7。

3??討論

歷代中醫(yī)古籍均無(wú)肺結(jié)節(jié)這一病名，但對(duì)肺結(jié)節(jié)本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜的判斷，現(xiàn)代醫(yī)家看法基本一致[7-9]。結(jié)節(jié)病是一種系統(tǒng)性疾病，可累及多個(gè)臟器，其中以肺結(jié)節(jié)最常見，影像學(xué)檢查可見結(jié)節(jié)灶為有形之腫塊，認(rèn)為其與濁氣聚、濁毒結(jié)、濁痰積有密切聯(lián)系，治療上主張扶正散濁。

治療肺結(jié)節(jié)的常用藥有麥冬、陳皮、白花舌蛇草等。麥冬有養(yǎng)陰潤(rùn)肺、益胃生津之功，所含麥冬皂苷B可通過(guò)Linc00668/miR-432-5p/EMT軸抑制肺癌細(xì)胞的上皮–間質(zhì)轉(zhuǎn)化，具有抗腫瘤作用[10]。麥冬可化濁痰，散濁毒，同時(shí)運(yùn)用甘味藥顧護(hù)脾胃，相輔相成，既可避免正氣虧虛，又可散諸身邪氣。

本研究對(duì)藥物進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)后發(fā)現(xiàn)補(bǔ)虛藥的使用頻次最高，其次是清熱藥。正氣內(nèi)守，則邪伏而不?。徽龤夂膫?，則邪伏伺機(jī)內(nèi)襲。劉吉人的《伏邪新書》指出：“正氣內(nèi)傷，邪氣內(nèi)陷?！贝送猓谆ㄉ呱嗖菥哂星鍩峤舛?，利濕消癰之功，白花蛇舌草多糖作為白花蛇舌草的主要成分和重要生物活性物質(zhì)，是具有多種藥理活性的有效免疫調(diào)節(jié)劑，具有抗腫瘤、抗炎、抗疲勞等作用，是治療肺結(jié)節(jié)的常用藥[11-12]。

本研究中的藥物以苦味、甘味頻次最高，苦能泄能燥，甘長(zhǎng)于補(bǔ)脾胃，一補(bǔ)一清，顧護(hù)陰津，泄熱存陰。四氣中以寒性的使用頻次最高。肺結(jié)節(jié)多因氣滯痰凝毒結(jié)日久所致，結(jié)者散之，故應(yīng)用苦味、寒性藥物清濁氣；氣化無(wú)力，水液代謝失常而成痰濁，血行不暢而化瘀血，又可阻滯肺絡(luò)，使得濁氣聚，濁毒結(jié)，濁痰積，故提出補(bǔ)正兼散濁的治療原則。補(bǔ)虛藥中以麥冬、甘草等為主，內(nèi)傷脾胃，百病由生，脾胃虛餒，則氣易滯，濕易聚，痰易生，久聚則易成結(jié)節(jié)，故肺結(jié)節(jié)的治療中應(yīng)重視補(bǔ)脾益胃，行通補(bǔ)之法。

藥對(duì)頻次分析結(jié)果顯示陳皮–麥冬排在首位，取其理氣化痰、滋陰潤(rùn)肺之功?！独坠谥扑幮越狻酚性疲骸笆詹囟鴱?fù)陳久，則多歷梅夏而烈氣全消，溫中而無(wú)燥散之患，行氣而無(wú)峻削之虞。”故臨床上多用年久陳皮行化痰散結(jié)之效，散結(jié)而不傷正。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果顯示白花蛇舌草–石見穿在常用藥對(duì)中表現(xiàn)出強(qiáng)相關(guān)性，現(xiàn)代藥理研究表明，石見穿中的槲皮素具有預(yù)防與抗腫瘤作用，研究顯示石見穿中的熊果酸對(duì)肺癌細(xì)胞有生長(zhǎng)抑制作用[13-14]。運(yùn)用白花蛇舌草與石見穿這兩味藥可起到抗炎、增強(qiáng)免疫力的作用，在一定程度上起到防止結(jié)節(jié)癌變的作用。組方分析中，白扁豆、薏苡仁、蒼術(shù)為健脾燥濕常用組合，白花蛇舌草、蒼術(shù)、石見穿為活血化瘀常用組合，茯苓、黨參、白術(shù)為補(bǔ)氣健脾常用組合。新方分析中白花蛇舌草、蒼術(shù)、白扁豆、薏苡仁、石見穿體現(xiàn)治療肺結(jié)節(jié)病時(shí)主張扶正氣、散濁邪的治法，亦合肺結(jié)節(jié)之中醫(yī)病理因素。

綜上，肺結(jié)節(jié)的基本病機(jī)在于正氣虧虛，導(dǎo)致氣聚、毒結(jié)、痰積，治療肺結(jié)節(jié)主張?jiān)诜稣幕A(chǔ)上散濁氣，清毒結(jié)，化痰積。此外，臨床上應(yīng)囑患者放松心情，平素注重與患者的溝通交流以調(diào)達(dá)情志，有助于病情的恢復(fù)。

[參考文獻(xiàn)][1] 王小銘，?鄭欽允.?低劑量多層螺旋CT對(duì)717例健康體檢者的肺結(jié)節(jié)篩查分析[J].?腫瘤學(xué)雜志，?2018，?24（11）：?1129–1131.

[9] 滿君，?張曉梅，?于小林，?等.?張曉梅結(jié)合CT影像辨治肺結(jié)節(jié)[J].?中華中醫(yī)藥雜志，?2020，?35（4）：?1860–1862.