紀(jì)柯伊　吳宿慧　李寒冰　李根林

〔摘要〕 自噬是一種細(xì)胞自我保護(hù)和自我更新的機(jī)制，與潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis， UC）的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。中醫(yī)“祛腐生肌”理論常用于瘡瘍病的治療。在一定程度上，UC的自噬機(jī)制與中醫(yī)“祛腐生肌”理論有著相互貫通之處。自噬是機(jī)體對(duì)于“腐”“生”兩者的調(diào)控機(jī)制，存在雙向調(diào)節(jié)關(guān)系，即自噬通過(guò)對(duì)損傷細(xì)胞或組織起到清除（祛腐）的作用，從而對(duì)機(jī)體腸道細(xì)胞起到一定的保護(hù)作用，同時(shí)為“生肌”提供基礎(chǔ)和條件。基于此現(xiàn)狀，對(duì)UC、自噬、中醫(yī)“祛腐生肌”理論三者之間的關(guān)系進(jìn)行系統(tǒng)闡述，為此類疾病的治療及研究提供參考與啟發(fā)。

〔關(guān)鍵詞〕 潰瘍性結(jié)腸炎；中醫(yī)藥；祛腐生?。蛔允?；作用機(jī)制

〔中圖分類號(hào)〕R266? ? ? ?〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A? ? ? ? 〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674－070X.２０23.05.030

Effects of autophagy in ulcerative colitis and research progress of TCM intervention based on theory of "eliminating necrotic tissues and regenerating new tissues"

JI Keyi WU Suhui LI Hanbing LI Genlin

1. Henan University of Chinese Medicine， Zhengzhou， Henan 450046， China;

2. Henan Engineering Research Center of Healthy Aging Industry， Zhengzhou， Henan 450046， China

〔Ａｂｓｔｒａｃｔ〕 Autophagy is a mechanism of cellular self-protection and self-renewal and is closely related to the onset and development of ulcerative colitis （UC）. The TCM theory of "eliminating necrotic tissues and regenerating new tissues" is commonly applied in treating ulcerative diseases. To a certain extent， the autophagy mechanism of UC is interlinked with the TCM theory of "eliminating necrotic tissues and regenerating new tissues". Autophagy is the body's self-regulatory mechanism for both "necrosis" and "regenerating"， which manifested as a bidirectional regulation， that is， autophagy can protect the body's intestinal cells by removing damaged cells or tissues （eliminating necrotic tissues）， and provides the basis for "regenerating new tissues" simultaneously. Based on this situation， this paper has systematically elaborated the relationship among UC， autophagy， and the theory of "eliminating necrotic tissues and regenerating new tissues"， thus providing reference and inspiration for the treatment and research of these diseases.

〔Ｋｅｙｗｏｒｄｓ〕 ulcerative colitis; Chinese medicine; eliminating necrotic tissues and regenerating new tissues; autophagy; mechanism of action

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis， UC）是一種可累及結(jié)腸各部位的慢性炎癥性腸炎，始于直腸黏膜炎癥，并持續(xù)向近側(cè)蔓延[1]。我國(guó)UC患病率約為11.6/10萬(wàn)，并呈逐年上升的趨勢(shì)[2-3]。UC按照臨床表現(xiàn)分為活動(dòng)期和緩解期，其中，活動(dòng)期按其病情輕重分為輕、中、重三度[4]，輕、中度UC的治療多用氨基水楊酸制劑，例如5-氨基水楊酸鹽（5-aminosalicylic acid， 5-ASA），重度UC的治療多用糖皮質(zhì)激素類藥物緩解癥狀，其主要作用機(jī)制是抑制炎癥細(xì)胞趨化因子的合成和釋放，達(dá)到治療作用，促進(jìn)傷口愈合。然而，這些藥物顯著的副作用和高昂的費(fèi)用使得西醫(yī)治療的總體價(jià)值受到限制，因此，UC被認(rèn)為是較難治愈的胃腸道疾病之一。

中醫(yī)典籍中無(wú)UC病名記載，諸醫(yī)家多據(jù)其典型癥狀將其納入“大瘕瀉”“痢疾”“腸澼”“便血”等范疇[5]。UC病位在結(jié)腸，常伴隨黏膜充血水腫和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，此病變類似于外科創(chuàng)傷?！夺t(yī)宗金鑒·潰瘍主治類方》中記載：“腐肉不去則新肉不生，蓋以腐能浸淫好肉也，當(dāng)速去之?！背Ｓ谩办罡　敝?，臨床取得較好療效。在“祛腐生肌”理論指導(dǎo)下，深入研究中藥干預(yù)自噬治療UC的相關(guān)機(jī)制，以期發(fā)掘特異性診療措施，現(xiàn)將該理論與UC的聯(lián)系及中藥干預(yù)自噬治療UC的相關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。

1 自噬與UC

自噬是一種由細(xì)胞內(nèi)的溶酶體自行吞噬受損細(xì)胞、變性的蛋白質(zhì)、細(xì)胞器等的過(guò)程[6]，它的作用是調(diào)節(jié)和維持細(xì)胞內(nèi)的穩(wěn)定性，屬于正常生理細(xì)胞死亡。

哺乳動(dòng)物的自噬按照代謝產(chǎn)物進(jìn)入溶酶體的途徑分為巨自噬、微自噬和分子伴侶自噬[7]。自噬的發(fā)生主要由5個(gè)部分組成，分別是自噬啟動(dòng)、自噬伸長(zhǎng)、囊泡成熟、自噬體形成以及最后的衰退循環(huán)。自噬的起始受到磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase， PI3K）、蛋白激酶B（protein kinase B， Akt）/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin， mTOR）信號(hào)通路的調(diào)控。而近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)[8]，mTOR對(duì)依賴性自噬的機(jī)制靶點(diǎn)及其在腸上皮細(xì)胞中的炎癥損傷有重要作用。在UC發(fā)展過(guò)程中發(fā)現(xiàn)[9]，機(jī)體通過(guò)調(diào)控mTOR，從而調(diào)節(jié)炎癥損傷的發(fā)展，mTOR活化后對(duì)機(jī)體的腸道炎癥損傷和氧化應(yīng)激有著極其重要的作用，而沉默的mTOR炎癥損傷減弱，同時(shí)抑制自噬相關(guān)蛋白5（autophagy-related protein 5， ATG5）加重脂多糖（lipopolysaccharide， LPS）誘導(dǎo)的炎癥損傷。mTOR依賴性自噬通過(guò)其上游MAPK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)和下游NF-κB通路調(diào)節(jié)腸道炎癥反應(yīng)[10]。Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）在自噬發(fā)展過(guò)程中起著重要的調(diào)節(jié)作用[8]。在機(jī)制上，LPS通過(guò)上游TLR4信號(hào)通路激活mTOR并抑制UC中的自噬，mTOR通過(guò)依賴性自噬協(xié)調(diào)其下游的轉(zhuǎn)錄因子NF-κB激活，從而使機(jī)體產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，炎癥因子的大量產(chǎn)生又會(huì)加重炎癥損傷[11]。

而在自噬伸長(zhǎng)到囊泡成核過(guò)程中，自噬相關(guān)蛋白ATG發(fā)揮著重要的調(diào)控作用，這些蛋白均由一組ATG基因編碼[12]。LC-3是哺乳動(dòng)物自噬的標(biāo)志物，LC3-Ⅰ/LC3-Ⅱ比值的大小可用于估計(jì)自噬活性。生理狀態(tài)下，細(xì)胞內(nèi)LC3-Ⅰ呈常規(guī)表達(dá)，當(dāng)各種應(yīng)激反應(yīng)激活自噬時(shí)，在ATG7和ATG3的作用下，LC3-Ⅰ受到影響轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)C3-Ⅱ，進(jìn)而對(duì)自噬體的形成起到促進(jìn)作用。在ATG8系統(tǒng)工作的同時(shí)，ATG12與ATG5的結(jié)合對(duì)于LC-3脂質(zhì)化和自噬體的形成也是必不可少的。與穩(wěn)定的ATG12-ATG5偶聯(lián)物形成鮮明對(duì)比，游離ATG12的積累有助于蛋白酶體抑制劑介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，通過(guò)ATG12-ATG5偶聯(lián)物的形成，有利于機(jī)體游離ATG12的減少，對(duì)機(jī)體腸道細(xì)胞起到一定保護(hù)作用。

2 “祛腐生肌”理論與UC的治療

在中醫(yī)學(xué)中，UC的發(fā)病由先天不足（腎氣不足）和后天失養(yǎng)（脾胃虛弱）共同導(dǎo)致[13]。UC造成五臟六腑的正氣不足，陰陽(yáng)失衡，氣血不暢，邪氣滯留于腸，造成大腸的傳導(dǎo)功能下降，氣血不能歸經(jīng)，血液外泄，血脈受損。以中醫(yī)基礎(chǔ)理論和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的前沿和臨床經(jīng)驗(yàn)為基礎(chǔ)，對(duì)其進(jìn)行初步總結(jié)：瘀血阻滯、臟腑功能紊亂為UC的主要病因，并且這種病因貫穿于疾病的全過(guò)程。王建東[14]通過(guò)臨床實(shí)驗(yàn)證明，中醫(yī)祛腐生肌法對(duì)肛周膿腫和肛瘺患者的傷口有較好的促進(jìn)恢復(fù)作用。

自噬是機(jī)體自我對(duì)于“腐”“生”兩者的調(diào)控機(jī)制，是一種雙向調(diào)節(jié)關(guān)系，即自噬通過(guò)對(duì)損傷細(xì)胞或組織的清除（祛腐），在一定程度上對(duì)機(jī)體腸道細(xì)胞起到保護(hù)作用，同時(shí)為“生肌”（也叫“生新”）提供基礎(chǔ)和條件。醫(yī)家總結(jié)“祛腐生肌”主要有以下幾個(gè)作用：（1）“祛腐”即清除自身受損的組織；（2）自我調(diào)節(jié)使內(nèi)外環(huán)境達(dá)到平衡協(xié)調(diào)，保持機(jī)體健康；（3）“生肌”為病后自我修復(fù)，使機(jī)體恢復(fù)健康[15]。人體發(fā)病的根本原因是先天不足或后天失養(yǎng)。而自噬在體內(nèi)的具體功能主要有以下幾點(diǎn)：（1）自噬對(duì)細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定有著調(diào)控作用，可調(diào)節(jié)溶酶體和蛋白質(zhì)等物質(zhì)的更新。（2）自噬會(huì)對(duì)外界刺激（如缺乏營(yíng)養(yǎng)、應(yīng)激等）進(jìn)行適應(yīng)性調(diào)節(jié)，同時(shí)可降解小分子，為機(jī)體提供能量。（3）自噬有雙向調(diào)節(jié)作用，既可以清除細(xì)胞內(nèi)受傷的細(xì)胞器等物質(zhì)，又可以促進(jìn)新物質(zhì)的生成[16]。當(dāng)疾病日久不愈，自噬被不斷激活，使得壞死細(xì)胞和由疾病而產(chǎn)生的其他有害物質(zhì)，不斷被清除的同時(shí)產(chǎn)生新的細(xì)胞，從而達(dá)到“生肌”的目的。以機(jī)體整體來(lái)看，“腐”是阻礙創(chuàng)口愈合的病理產(chǎn)物，“肌”則是促進(jìn)創(chuàng)口愈合的狀態(tài)或新生產(chǎn)物[17]。通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，自噬這一生物發(fā)展過(guò)程與中醫(yī)的“祛腐生肌”理論密切相關(guān)。自噬通過(guò)自噬體吞噬其他代謝物，對(duì)應(yīng)中醫(yī)“祛腐”，在吞噬的同時(shí)機(jī)體根據(jù)自身需求進(jìn)行新物質(zhì)的生成，此過(guò)程對(duì)應(yīng)中醫(yī)“生肌”。

3 中醫(yī)藥通過(guò)自噬途徑干預(yù)UC發(fā)展的研究進(jìn)展

近年來(lái)，中醫(yī)藥在UC治療上具有多成分、多效應(yīng)、多靶點(diǎn)等優(yōu)點(diǎn)，而且具有明顯的臨床應(yīng)用價(jià)值。其中，通過(guò)中藥干預(yù)自噬治療UC已成為治療的新靶點(diǎn)。

3.1? 中藥復(fù)方調(diào)控自噬治療UC

脾虛為UC發(fā)病之本，起居失常，飲食不節(jié)或勞倦過(guò)度導(dǎo)致脾氣虧虛，加之外感濕熱，瘀血壅滯腸絡(luò)，濕熱內(nèi)生，肉腐熱盛，故發(fā)此病。臨床上古今醫(yī)家根據(jù)“祛腐生肌”理論，常將黃芪、黃芩、甘草、當(dāng)歸、冰片、木香、地榆等“祛腐生肌”中藥臨證配伍用于腸癰等證。作用機(jī)制如下：（1）調(diào)節(jié)AMPK/ULK1信號(hào)通路，如人參敗毒散[18]、生肌紅粉膏[19]、化腐生肌方[20]的作用機(jī)制與AMPK通過(guò)協(xié)同ULK1磷酸化以調(diào)控機(jī)體自噬水平有關(guān)，進(jìn)而加速LC3-Ⅰ向LC3-Ⅱ轉(zhuǎn)化，促進(jìn)p62降解，從而改善緊密連接蛋白Occludin、Claudin-2功能，修復(fù)腸道機(jī)械屏障損傷。（2）調(diào)節(jié)JNK/Beclin-1/Bcl-2信號(hào)通路，如理中湯合四神丸[21]、健脾清腸湯[22]、香連丸[23]等，可通過(guò)激活JNK/Beclin-1/Bcl-2信號(hào)通路，從而修復(fù)脾腎陽(yáng)虛型UC大鼠結(jié)腸黏膜。（3）調(diào)節(jié)INK1/Parkin信號(hào)通路，如黃芩湯[24]、地馬煎劑[25-26]、復(fù)方蜥蜴散[27]的作用機(jī)制可能與促進(jìn)PINK1與Parkin蛋白的表達(dá)，激活線粒體自噬，調(diào)節(jié)機(jī)體的炎癥反應(yīng)，維持細(xì)胞內(nèi)部穩(wěn)定，進(jìn)而改善UC大鼠的行為體征與病理評(píng)分有關(guān)。具體方劑及藥物的作用研究見(jiàn)表1。

上述復(fù)方干預(yù)治療UC療效確切，通過(guò)調(diào)控自噬信號(hào)通路和自噬相關(guān)蛋白來(lái)發(fā)揮抑制UC進(jìn)展的作用。通過(guò)上述文獻(xiàn)研究，結(jié)合“祛腐生肌”理論研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方中藥功能主治多以利尿托毒、排膿、斂瘡生肌等功用為主。綜上所述，中藥復(fù)方通過(guò)調(diào)控自噬治療UC，具體可表現(xiàn)為減緩炎癥損傷、緩解氧化應(yīng)激、促進(jìn)壞死細(xì)胞焦亡等，從而減緩UC的發(fā)展進(jìn)程。

3.2? 中藥有效成分干預(yù)自噬抗UC

自噬治療UC保護(hù)腸道功能的中藥單體及成分見(jiàn)表2。連翹酯苷A可能通過(guò)促進(jìn)IL-4的分泌，抑制炎癥反應(yīng)，提高機(jī)體的免疫平衡，從而延緩炎癥反應(yīng)的發(fā)生[43]；劉琦琦等[44]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，姜黃中的姜黃素可通過(guò)下調(diào)自噬蛋白（Beclin-1、LC3-Ⅱ/Ⅰ）表達(dá)抑制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)UC腸道黏膜修復(fù)?；⒄葎t有排膿散瘀、止痛等功效。《日華子本草》記載虎杖能“排膿，主瘡癤癰毒”。PAN等[45]研究虎杖中的白藜蘆醇發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可增加自噬相關(guān)蛋白LC-3和Beclin-1的水平和自噬體的數(shù)量，提示白藜蘆醇可通過(guò)增強(qiáng)自噬來(lái)緩解葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的UC小鼠的腸黏膜屏障功能障礙?！侗静菥V目·菜部·第二十七卷·菜之二》記載翻白草能“去瘀生新，散郁止血?！薄秱H山堂類辯·卷下·藥性形名論》記載：吳茱萸“主心腹疾……冷食不消，利大腸癰氣”。綜上所述，連翹、姜黃、虎杖等中藥在臨床治療UC中，均具有減輕患者癥狀、促進(jìn)病情緩解及改善患者生活質(zhì)量等作用。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

本文基于中醫(yī)學(xué)“祛腐生肌”理論梳理了自噬在UC發(fā)展中的作用，并總結(jié)了中醫(yī)藥通過(guò)自噬途徑干預(yù)UC進(jìn)展的作用機(jī)制。自噬與UC發(fā)展關(guān)系密切，對(duì)UC的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移起著重要的作用，中醫(yī)藥在臨床輔助治療UC方面療效確切，在緩解臨床癥狀、改善生存質(zhì)量及改善化療耐藥等方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。然而目前的研究還存在以下問(wèn)題：（1）對(duì)于UC的研究主要以巨自噬為主，對(duì)其他類別的自噬（如微自噬）的作用機(jī)制研究尚淺，未來(lái)可深入研究以明確其他自噬形式在UC發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制。（2）迄今為止，對(duì)UC的研究主要涉及AMPK/ULK1、JNK/Beclin-1/Bcl-2以及INK1/Parkin信號(hào)通路，對(duì)其他信號(hào)通路和自噬相關(guān)因子的研究較少，未來(lái)可在研究其他自噬信號(hào)通路的同時(shí)進(jìn)一步研究自噬相關(guān)蛋白對(duì)UC的影響。（3）UC自噬的相關(guān)中藥復(fù)方研究相對(duì)較少，未來(lái)還需要根據(jù)中醫(yī)藥古籍及現(xiàn)代臨床研究對(duì)治療UC的處方進(jìn)行深度挖掘。

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