王曉樂(lè) 田亞男 陳晨 彭鏡,3

（1.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院兒科，湖南長(zhǎng)沙 410008；2.常德市第一人民醫(yī)院兒科，湖南常德 415003；

3.湖南省兒童腦發(fā)育障礙性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，湖南長(zhǎng)沙 410008）

越來(lái)越多智力障礙或全面發(fā)育遲緩合并癲癇的致病基因被發(fā)現(xiàn)，多種綜合征被相繼命名，相關(guān)基因編碼蛋白包括離子通道蛋白（KCNQ2、SCN1A基因等）、染色體重構(gòu)和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子（CHD2、MECP2基因等）、酶/酶調(diào)節(jié)劑（CDKL5、TBC1D24基因等）、細(xì)胞黏附蛋白（PCDH19基因等）、 突觸小泡轉(zhuǎn)運(yùn)通路蛋白（STXBP1、SYNGAP1基因等）、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白通道調(diào)節(jié)蛋白（DEPDC5基因等）、轉(zhuǎn)運(yùn)體/受體蛋白（SLC6A1基 因 等） 等［1］。其 中 突 觸 相 關(guān) 蛋 白SYNGAP1基因是2009 年Hamdan 等［2］報(bào)道的一個(gè)遺傳性智力障礙致病基因，關(guān)聯(lián)常染色體顯性智力障礙5 型（mental retardation type 5，MRD5），也稱(chēng)為SYNGAP1基因相關(guān)智力障礙，臨床主要表現(xiàn)為智力障礙、發(fā)育遲緩（語(yǔ)言落后為著）、癲癇、孤獨(dú)癥樣表現(xiàn)。為了提高對(duì)其基因型-表型的認(rèn)識(shí)，本研究總結(jié)8 例SYNGAP1基因相關(guān)智力障礙患兒臨床表型及基因型，并結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道進(jìn)一步分析總結(jié)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2017年7月—2022年8月在中南大學(xué)湘雅醫(yī)院小兒神經(jīng)專(zhuān)科診治的，經(jīng)二代基因測(cè)序并Sanger 測(cè)序驗(yàn)證的8 例MRD5 患兒的臨床資料。本研究經(jīng)中南大學(xué)湘雅醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（201605585），并獲得患兒監(jiān)護(hù)人知情同意。

1.2 資料收集

通過(guò)查閱病歷記錄、門(mén)診復(fù)診、電話隨訪收集患兒臨床資料，包括：性別、起病年齡、發(fā)育情況、初次癲癇發(fā)作年齡、癲癇發(fā)作誘因、行為異常、既往史、家族史、體格檢查等一般資料，腦電圖、顱腦磁共振成像、遺傳代謝篩查（血液遺傳代謝病氨基酸和?；鈮A譜分析、尿液有機(jī)酸分析）及基因檢測(cè)等輔助檢查，治療經(jīng)過(guò)及預(yù)后轉(zhuǎn)歸。

1.3 癲癇控制情況判斷標(biāo)準(zhǔn)

本研究采用以下標(biāo)準(zhǔn)作為癲癇控制情況的判斷標(biāo)準(zhǔn)［3］。完全控制：至少隨訪6個(gè)月內(nèi)癲癇發(fā)作頻率減少100%；有效：癲癇發(fā)作頻率減少≥50%；無(wú)效：癲癇發(fā)作頻率減少＜50%；加重：癲癇發(fā)作頻率增加＞25%?？傆行?控制+有效。

1.4 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

以“SYNGAP1”為檢索詞，檢索萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中國(guó)知網(wǎng)及PubMed 數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2022 年12月相關(guān)文獻(xiàn)，并對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)中中國(guó)兒童病例報(bào)道臨床資料及遺傳學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行總結(jié)分析。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及臨床表現(xiàn)

8 例MRD5 患兒中，女性5 例，男性3 例。起病年齡范圍3～19 月齡，平均9 月齡；確診年齡范圍10～83月齡，平均44月齡。8例患兒均伴有發(fā)育落后（語(yǔ)言落后為著），早于癲癇發(fā)作。7 例患兒出現(xiàn)癲癇，首次癲癇發(fā)作年齡范圍18～82月齡，平均49月齡，其中3例患兒癲癇發(fā)作前有誘因（1例為閃光刺激和情緒激動(dòng)，1 例進(jìn)食和情緒激動(dòng)，1例為聲音刺激），2例患兒在癲癇發(fā)作頻繁后出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)發(fā)育倒退。5例患兒伴孤獨(dú)癥樣表現(xiàn)，孤獨(dú)癥行為評(píng)定量表（Autism Behavior Checklist）提示孤獨(dú)癥。見(jiàn)表1。

表1 8例SYNGAP1基因變異相關(guān)智力障礙患兒的臨床資料

8 例患兒均完善顱腦磁共振成像檢查，7 例患兒未發(fā)現(xiàn)異常，1 例患兒（病例7）有非特異性改變（雙側(cè)額顳部腦外間隙增寬）。所有患兒血液遺傳代謝病氨基酸和?；鈮A譜分析、尿液有機(jī)酸分析檢測(cè)均未見(jiàn)異常。見(jiàn)表1。

2.2 遺傳學(xué)結(jié)果

8例患兒中，SYNGAP1基因相關(guān)變異包括7例新發(fā)雜合變異和1 例6p21.3 缺失。變異類(lèi)型為：3 例移碼變異（2 例缺失、1 例重復(fù)），2 例無(wú)義變異，2例錯(cuò)義變異。其中SYNGAP1基因變異位于8號(hào)外顯子3 例，5、10、11、17 號(hào)外顯子變異各1例。見(jiàn)表2。

表2 中國(guó)48例SYNGAP1相關(guān)智力障礙患兒基因變異信息及臨床資料

2.3 視頻腦電圖檢查

7 例伴癲癇發(fā)作的MRD5 患兒可追溯到腦電圖資料，6 例患兒腦電背景枕區(qū)節(jié)律慢于同齡標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)作間期表現(xiàn)為廣泛性棘慢波、多棘慢波發(fā)放；1例患兒腦電背景節(jié)律正常，發(fā)作間期表現(xiàn)為左側(cè)后頭部為主放電。3例患兒監(jiān)測(cè)到失對(duì)焦敏感，表現(xiàn)為閉眼癇性放電增加。1 例患兒伴光敏感反應(yīng)，監(jiān)測(cè)到閃光刺激誘發(fā)光驚厥反應(yīng)。見(jiàn)表1。

2.4 治療及隨訪

截至2022 年12 月，隨訪時(shí)間范圍5～65 個(gè)月，平均29個(gè)月，無(wú)失訪患兒。7例伴癲癇發(fā)作的患兒中，3 例患兒丙戊酸單藥治療發(fā)作完全控制，1 例丙戊酸聯(lián)合奧卡西平治療發(fā)作完全控制，3例丙戊酸單藥或聯(lián)合治療有效。見(jiàn)表1。至末次隨訪時(shí)，2 例患兒無(wú)語(yǔ)言（1 歲3 個(gè)月、3 歲10 個(gè)月），5 例患兒僅能講疊詞或2～4 個(gè)字，1 例患兒可講簡(jiǎn)單句子。8例患兒中，6例獨(dú)走穩(wěn)，1例步態(tài)欠穩(wěn)和1例扶站。

2.5 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

已報(bào)道的中國(guó)MRD5 患兒有48 例（包括本研究）［4-12］。通過(guò)對(duì)48 例中國(guó)MRD5 患兒臨床表現(xiàn)及基因型總結(jié)發(fā)現(xiàn)，患兒均伴有不同程度的智力障礙、發(fā)育落后。其中40 例（83%）伴癲癇發(fā)作，癲癇首次發(fā)作平均年齡31.4月齡，范圍4～82月齡。8 例不伴癲癇發(fā)作患兒報(bào)道時(shí)年齡為14～89 月齡。15 例（31%）患兒有明確的孤獨(dú)癥樣表現(xiàn)報(bào)道。40例伴癲癇發(fā)作患兒中，38例有腦電圖資料記錄，其中20 例（53%）患兒伴腦電圖背景節(jié)律減慢，發(fā)作間期放電表現(xiàn)為廣泛性棘慢波、多棘慢波發(fā)放，由于多數(shù)患兒閃光刺激試驗(yàn)不合作，包括本研究?jī)H有4例患兒報(bào)道了明確的光敏感反應(yīng)。顱腦影像學(xué)檢查方面，40 例（83%）患兒未見(jiàn)異常，8例（17%）表現(xiàn)為非特異性改變。7例（15%）患兒有明確的痛閾增高表現(xiàn)。進(jìn)食/咀嚼為MRD5 患兒癲癇發(fā)作常見(jiàn)誘因，40例伴癲癇發(fā)作的患兒中，9 例（22%）患兒有明確的進(jìn)食誘發(fā)癲癇發(fā)作，7 例（18%）患兒情緒激動(dòng)、哭鬧等可誘發(fā)癲癇發(fā)作。33 例有抗癲癇發(fā)作藥物治療記錄的患兒中，丙戊酸對(duì)多數(shù)患兒有效（28例，85%），其中16例丙戊酸單藥或聯(lián)合用藥治療達(dá)到發(fā)作完全控制，12例丙戊酸單藥或聯(lián)合用藥治療有效。

48例患兒除1例無(wú)法完善父母驗(yàn)證，余均為新發(fā)變異，變異類(lèi)型包括19 例（40%）無(wú)義變異，15 例（31%）移碼變異，7 例（15%）剪切變異，5 例（10%）錯(cuò)義變異，1 例（2%）密碼子缺失及1 例（2%）6p21.3 缺失。其中變異位點(diǎn)c.333delA、c.2764C＞T、c.2059C＞T 分別有3 例重復(fù)，c.1514 delA有2例重復(fù)。具體遺傳學(xué)信息見(jiàn)表2。

3 討論

SYNGAP1基因編碼突觸RasGTP 酶激活蛋白（synaptic Ras GTPase activating protein，SynGAP），主要定位在新皮質(zhì)錐體神經(jīng)元的樹(shù)突棘，參與N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）依賴(lài)的Ras 信號(hào)通路，上游受NMDAR 等調(diào)控，下游抑制Ras 和Rap 等小G 蛋白活性，同時(shí)抑制Ras細(xì)胞外信號(hào)相關(guān)激酶活性，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期及基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，抑制α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isox-azolepropionic acid receptor，AMPAR）向興奮性突觸后膜運(yùn)輸，對(duì)于神經(jīng)發(fā)育及谷氨酸能神經(jīng)傳遞通路十分重要［13-15］。SYNGAP1基因變異或缺失將激活Ras-ERK 信號(hào)通路，并過(guò)早增加AMPAR插入突觸后膜，導(dǎo)致膜興奮性相對(duì)增強(qiáng)。

SYNGAP1基因變異表現(xiàn)為單倍劑量不足所致MRD5是智力障礙患兒常見(jiàn)的遺傳學(xué)病因之一，占散發(fā)性智力障礙患兒遺傳學(xué)病因的2%～8%。目前已報(bào)道的SYNGAP1基因變異相關(guān)MRD5 患兒均有中-重度智力障礙或發(fā)育遲緩，語(yǔ)言發(fā)育遲緩顯著，約半數(shù)患兒有孤獨(dú)癥樣表現(xiàn)。超過(guò)80%的患兒有癲癇發(fā)作，發(fā)育遲緩?fù)ǔＴ诎d癇發(fā)作前出現(xiàn)［16-18］。MRD5患兒癲癇起病年齡從嬰兒期到兒童期均有，隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，癲癇發(fā)作實(shí)際占比應(yīng)該高于目前報(bào)道數(shù)據(jù)。近年來(lái)研究報(bào)道提示MRD5患兒有相對(duì)特征性的腦電圖改變，包括背景節(jié)律減慢、失對(duì)焦敏感、光敏感等。一項(xiàng)包含57例MRD5患兒的研究中，56例患兒伴癲癇發(fā)作，其中50%患兒伴腦電圖背景節(jié)律減慢［19］。Lo Barco等［20］的研究發(fā)現(xiàn)閉眼敏感和合眼敏感是MRD5 患兒癲癇發(fā)作的主要觸發(fā)因素。Mignot 等［16］關(guān)于17例MRD5患兒的研究中有5例患兒伴光敏感。回顧中國(guó)MRD5患兒腦電圖數(shù)據(jù)，53%伴癲癇發(fā)作的患兒存在腦電圖背景節(jié)律減慢，但由于患兒配合程度、腦電圖檢查水平差異等，多數(shù)患兒無(wú)失對(duì)焦敏感等報(bào)道。因此，SYNGAP1基因變異的患兒在視頻腦電圖檢查時(shí)應(yīng)該完善并關(guān)注閃光刺激、睜閉眼、失對(duì)焦等相關(guān)誘發(fā)試驗(yàn)。

反射性癲癇發(fā)作是SYNGAP1基因變異相關(guān)腦病患兒的另一特點(diǎn)。進(jìn)食誘發(fā)癲癇發(fā)作在所有癲癇發(fā)作中發(fā)生率為1∶1 000～1∶2 000［21］，既往也有Rett 綜合征相關(guān)基因（MECP2、CDKL5和FOXG1等）變異患兒進(jìn)食誘發(fā)癲癇發(fā)作的報(bào)道［22］。von Stülpnagel 等［23］報(bào)道了15 例MRD5 伴進(jìn)食或咀嚼誘發(fā)癲癇發(fā)作患兒。Vlaskamp 等［19］研究顯示，56例MRD5相關(guān)癲癇患兒，25%存在進(jìn)食誘發(fā)癲癇發(fā)作。而一項(xiàng)MRD5患兒的日常生活問(wèn)卷調(diào)查結(jié)果顯示，13例患兒中，7例（54%）患兒存在進(jìn)食誘發(fā)癲癇發(fā)作［24］。中國(guó)48 例MRD5 患兒中，40 例伴癲癇發(fā)作，其中9 例有明確的進(jìn)食誘發(fā)癲癇發(fā)作，7例情緒激動(dòng)、哭鬧等可誘發(fā)癲癇發(fā)作。

SYNGAP1基因變異以移碼變異、無(wú)義變異為主，還包括剪切變異、錯(cuò)義變異、微缺失等，研究顯示SYNGAP1基因變異為功能缺失型變異，導(dǎo)致蛋白表達(dá)或功能降低［25-26］。不同變異類(lèi)型患兒臨床表型等無(wú)明顯特異性。6p21.3 缺失在SYNGAP1基因相關(guān)MRD5 患兒中相對(duì)較少，既往文獻(xiàn)報(bào)道的6p21.3 缺失相關(guān)智力障礙患兒癲癇發(fā)作形式多為肌陣攣、失張力或失神發(fā)作，丙戊酸可控制癲癇發(fā)作［27-28］。本研究中病例8為6p21.3缺失，發(fā)作形式表現(xiàn)為局灶性發(fā)作，腦電圖發(fā)作間期表現(xiàn)為左側(cè)后頭部為主的局灶性放電，與既往報(bào)道6p21.3微缺失相關(guān)癲癇患兒［27-28］有差異。

治療上，針對(duì)MRD5患兒顯著的智力障礙、語(yǔ)言落后等，目前主要以康復(fù)訓(xùn)練為主。對(duì)伴癲癇發(fā)作的患兒，丙戊酸抗癲癇發(fā)作治療對(duì)多數(shù)患兒有效，約半數(shù)患兒可達(dá)到完全控制［29］，丙戊酸治療有效的患兒基因變異類(lèi)型無(wú)明顯特異性。對(duì)SYNGAP1基因變異相關(guān)耐藥性癲癇患兒，研究顯示大麻二酚可使患兒受益，發(fā)作頻率減少80%～95%［30］?；A(chǔ)研究顯示，在具有自發(fā)性癲癇發(fā)作的Syngap1-/-小鼠中，給予低劑量AMPAR拮抗劑吡侖帕奈可顯著減少癲癇發(fā)作［31］。目前尚無(wú)SYNGAP1基因變異相關(guān)基因治療的研究報(bào)道，相信隨著研究的深入，基因治療也將是SYNGAP1基因變異相關(guān)MRD5患兒未來(lái)的治療方向。

綜上所述，SYNGAP1基因變異相關(guān)MRD5 患兒起病年齡早，所有患兒均伴不同程度的智力障礙、發(fā)育落后，語(yǔ)言落后顯著。絕大多數(shù)患兒伴癲癇發(fā)作，發(fā)作形式多樣，主要有眼瞼肌陣攣伴失神、肌陣攣、失張力、肌陣攣-失張力、不典型失神發(fā)作等，患兒有相對(duì)特征性的腦電圖改變，包括背景節(jié)律減慢、閉眼敏感、光敏感，發(fā)作間期廣泛性放電。反射性癲癇較常見(jiàn)，多為進(jìn)食/咀嚼、情緒激動(dòng)等誘發(fā)。丙戊酸抗癲癇發(fā)作治療對(duì)多數(shù)患兒有效。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。