歐陽霖菲 綜述 張 悅 審校

1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院（長沙410000）；2.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院疼痛科（瀘州 646000）

眼帶狀皰疹（herpes zoster ophthalmicus，HZO）為潛伏在三叉神經(jīng)節(jié)的水痘-帶狀皰疹病毒（varicellazoster virus，VZV）再激活復(fù)制后，累及三叉神經(jīng)眼支所致。近年來，HZO 發(fā)病率逐年增長[1]，且5 年復(fù)發(fā)率高達(dá)25%[2]。HZO 通常表現(xiàn)為眼周、眼瞼和前額皮膚紅斑、水皰、色素沉著，嚴(yán)重時可形成潰瘍、瘢痕等。50%～71%的HZO病人可伴有角膜炎、葡萄膜炎、視網(wǎng)膜壞死等眼部并發(fā)癥[1]，引起視力下降，約10%的HZO病人會發(fā)生中重度視力喪失[3]。同時，HZO易伴發(fā)嚴(yán)重的后遺神經(jīng)痛，極少數(shù)病人還可發(fā)生帶狀皰疹相關(guān)性腦卒中[4]。基于其高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率及嚴(yán)重的并發(fā)癥，HZO 已成為臨床研究的難點。本文從HZO 的流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、診斷與鑒別診斷、中西醫(yī)治療以及預(yù)防五個方面進行綜述，以期為眼帶狀皰疹的治療提供依據(jù)與借鑒。

1 流行病學(xué)

1.1 發(fā)病率

HZO約占帶狀皰疹（herpes zoster，HZ）病例的10%～20%[5]，并隨年齡增長而升高。美國一項研究表明，HZO 在HZ 病例中的發(fā)病率為7.9%，年增長率為3.6%[1]。其中，與女性相比，男性的HZO 發(fā)病率比為0.74。與白人病人相比，亞洲人、黑人和西班牙裔病人的發(fā)病率比分別為0.70、0.75 和0.64[1]。HZO 最常見于60 至69 歲的個體[2]，但將其簡單理解為老年人群疾病是片面的。有調(diào)查提出HZ 發(fā)病的中位年齡為56 歲，四分之一的病例發(fā)生在43 歲至56 歲的人群中[6]。因此，應(yīng)關(guān)注HZO對中老年人群的影響。

1.2 風(fēng)險因素

目前公認(rèn)HZO發(fā)生的風(fēng)險因素包括年齡、女性、免疫抑制等[4]。近年來有更多新的風(fēng)險因素被發(fā)現(xiàn)，包括抑郁癥、HZ的家族史、壓力、創(chuàng)傷性腦損傷和心力衰竭的家族史等，且以上因素使風(fēng)險增加2倍或更多[4]。另有報道他汀類藥物的使用是HZ發(fā)生的風(fēng)險因素，并且呈劑量依賴性升高[7]。BRADLEY 等[8]曾報道1 例日光性角化病光動力治療不久后出現(xiàn)HZO，這提示眼部治療可能誘發(fā)HZO。COVID-19 感染同樣可能導(dǎo)致HZO發(fā)生率增高。NOFAL 等[9]首次報道了4 例COVID-19病人的HZO，他們認(rèn)為COVID-19 感染可能是病人發(fā)生HZO 的觸發(fā)因素。有學(xué)者推測，VZV 再激活是COVID-19病人T細(xì)胞功能障礙（包括淋巴細(xì)胞減少和淋巴細(xì)胞衰竭）的結(jié)果[10]。此外，也有報道COVID-19疫苗接種后出現(xiàn)HZ 的病例[11]。目前各種危險因素與HZO相關(guān)的機制尚不清楚，需要進一步深入的研究。

與1%～6%的HZ 復(fù)發(fā)率[5]相比，HZO 復(fù)發(fā)率較高，5年復(fù)發(fā)率達(dá)25%[2]。KIMBERLY等[2]確定葡萄膜炎和高眼壓是導(dǎo)致HZO復(fù)發(fā)和慢性HZO疾病的危險因素。另有證據(jù)表明，對于接受穿透性角膜移植術(shù)并患有單純皰疹或HZO 的病人，術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險以及術(shù)中或術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險均較高，應(yīng)建議在手術(shù)后口服阿昔洛韋6個月進行預(yù)防[12]。同時，研究認(rèn)為其他類型的眼部手術(shù)合并單純皰疹或HZO 的病人術(shù)后也應(yīng)考慮口服阿昔洛韋預(yù)防HZO發(fā)生或復(fù)發(fā)[12]。

2 臨床表現(xiàn)

2.1 眼周皮膚損害

HZO 發(fā)生在三叉神經(jīng)眼支（V1）分布區(qū)域。由于V1神經(jīng)支配許多眼部和眼周結(jié)構(gòu)，因此會產(chǎn)生各種眼部損害及神經(jīng)痛急性發(fā)作。鼻尖皮膚病變的出現(xiàn)是V1 神經(jīng)受累的特征，并且可高度預(yù)測HZO 的體征[13]。通常眼周皮膚會出現(xiàn)紅斑、水皰和水腫，可累及前額和頭皮，皮損嚴(yán)重時可形成潰瘍、瘢痕。前驅(qū)癥狀可能比皮疹早，包括瘙癢、感覺遲鈍和疼痛。在極少數(shù)情況下會出現(xiàn)沒有發(fā)疹的疼痛。

2.2 眼部損害

HZO 可能影響所有眼部結(jié)構(gòu)，常見眼前節(jié)病變表現(xiàn)包括結(jié)膜炎、角膜炎和暴露性角膜病、葡萄膜炎、鞏膜外層炎、鞏膜炎和眼表異常等。眼后節(jié)病變較少見，主要表現(xiàn)為玻璃體炎、視網(wǎng)膜炎和視神經(jīng)炎等。除視神經(jīng)外，HZO還可引起多種顱神經(jīng)麻痹，最常累及的是動眼神經(jīng)和外展神經(jīng)，偶爾也有滑車神經(jīng)的孤立性麻痹。最嚴(yán)重的眼部并發(fā)癥是全葡萄膜炎、急性視網(wǎng)膜壞死綜合征（acute retinal necrosis syndrome，ARN）和進行性外層視網(wǎng)膜壞死（progressive outer retinal necrosis，PORN）。眼部受累具體表現(xiàn)見表1[13-17]。

表1 眼帶狀皰疹的眼部并發(fā)癥Table 1 Ocular complications of HZO

2.3 帶狀皰疹后神經(jīng)痛

帶狀皰疹后神經(jīng)痛（postherpetic neuralgia，PHN）是HZ最常見的后遺癥，被定義為在帶狀皰疹初次發(fā)作后持續(xù)至少3個月的疼痛。疼痛表現(xiàn)為間歇性或持續(xù)性灼痛或刺痛，并伴有皮疹區(qū)域的痛覺過敏和瘙癢。病人常因瘙癢揉搓患處導(dǎo)致皮損并增加感染風(fēng)險。PHN病人的中位年齡為65歲，一般認(rèn)為其發(fā)生與年齡具有顯著相關(guān)性[6]。除年齡外，HZO 也是PHN 發(fā)生的高危因素之一，約30%的HZO 病人會發(fā)生PHN[4]。HZO 病人在前驅(qū)期僅僅表現(xiàn)為神經(jīng)病理性疼痛，皰疹皮損如不典型則易與其他眼部疾病相混淆，極易誤診，因此早期準(zhǔn)確診斷十分重要[18]。

2.4 中樞神經(jīng)病變及全身性血管病變

30%～40%的HZO 合并中樞神經(jīng)病變，但因部分病例沒有典型皮疹，診斷較困難。因此，對有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的病人除腦部的MRI、MR血管造影以及腦脊液等檢查外，可對配對血清和腦脊液進行VZV 實時定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（Polymerase Chain Reaction，PCR）檢查以最大限度地提高這些病人的診斷率。VZV感染偶可引起多種神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，如腦膜腦炎、脊髓炎、急性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病、局灶性運動無力、Ramsay Hunt綜合征等[15]。

VZV血管病變是VZV經(jīng)軸突擴散至顱動脈外膜引起，有炎癥發(fā)生和血管內(nèi)血栓形成。VZV 血管病變通常發(fā)生于老年人，也可發(fā)生于免疫受損的個體中，可出現(xiàn)短暫性腦缺血（Transient Ischemic Attacks，TIA）、缺血性或出血性中風(fēng)、癲癇、頭痛或精神狀態(tài)改變等多種癥狀[15]。

2.5 巨細(xì)胞動脈炎

巨細(xì)胞動脈炎（giant cell arteritis，GCA），又稱顳動脈炎，是一種慢性肉芽腫性中、大血管血管炎，可造成視力喪失甚至危及生命的后果。GCA的確切病理生理學(xué)目前仍不確定，但有研究在GCA 陽性顳動脈活檢中發(fā)現(xiàn)了VZV 和單純皰疹病毒（herpes simplex virus，HSV）的抗原和DNA[19]，這表明皰疹病毒特別是VZV感染，可能是GCA發(fā)生的潛在誘因。有研究顯示HZ病人GCA患病率顯著高于普通人群[20]。但有學(xué)者發(fā)現(xiàn)只有4%的病例可證明HZ 和GCA 之間存在時間關(guān)聯(lián)[21]，這說明需進一步研究以確定HZ和GCA之間的因果關(guān)系。

3 診斷及鑒別診斷

HZO是由VZV感染引起，病毒累及三叉神經(jīng)眼支。臨床上可出現(xiàn)特征性的單側(cè)眶周、額部及頭皮紅斑水皰，伴眼部受累以及陣發(fā)性的神經(jīng)痛，癥狀可同時或先后出現(xiàn)。HZO病人在前驅(qū)期可僅僅表現(xiàn)為眼部不適和輕微疼痛，皰疹皮損如不典型則易與結(jié)膜炎、角膜炎等眼部常見疾病相混淆，極易誤診，因此早期應(yīng)注意觀察病情變化，準(zhǔn)確做出診斷。僅出現(xiàn)皮損時，應(yīng)注意與頭面部及眼周的初發(fā)性單純皰疹及條帶狀皮損的隱翅蟲皮炎鑒別。少部分單純皰疹皮損呈線狀，稱為帶狀皰疹樣的單純皰疹，二者臨床誤診率達(dá)4%～20%[22]。而隱翅蟲皮炎常伴有水皰或條索狀表皮壞死，可多處出現(xiàn)皮損。病人早期僅表現(xiàn)劇烈偏側(cè)頭痛時，應(yīng)注意與偏頭痛、高血壓、腦血管病等相鑒別。根據(jù)病人發(fā)作時血壓正常，呈陣發(fā)性刺痛或閃電樣疼痛而非搏動性疼痛性質(zhì)，且不伴有神系統(tǒng)癥狀及體征，可排除偏頭痛、高血壓、腦血管病等。當(dāng)病人皮損及眼部受累嚴(yán)重，出現(xiàn)眼睛感染，伴完全或不完全動眼神經(jīng)麻痹癥狀時，還需要與Tolosa-Hunt 綜合征、顱內(nèi)動脈瘤、糖尿病等疾病相鑒別。必要時行頭顱CT、磁共振或腦血管造影等檢查排除[23]。

4 治療

4.1 西醫(yī)治療

4.1.1抗病毒治療 目前公認(rèn)的HZO治療是以早期、足量的抗病毒治療為主，這種治療可以縮短皮疹的持續(xù)時間，減少慢性眼病的發(fā)生，但對于是否能預(yù)防PHN尚無定論。2018年帶狀皰疹中國專家共識提出應(yīng)在發(fā)疹后24～72 h 內(nèi)開始使用抗病毒藥物[24]，控制病毒復(fù)制和加速皮疹愈合。常規(guī)HZ抗病毒藥物包括阿昔洛韋、伐昔洛韋、泛昔洛韋和溴夫定，均需持續(xù)7至10 d，其劑量是單純皰疹治療的兩倍[4]。同時注意藥物的腎毒性，腎功能不全的病人可能需要減少阿昔洛韋及其他抗病毒藥物劑量，而溴夫定無腎毒性。正在實施的美國國立衛(wèi)生研究院資助的帶狀皰疹眼病研究（ZEDS）旨在為HZO治療提供最佳治療方案。DANIELLE 等[25]向參與ZEDS 實驗的研究人員分發(fā)了一項對HZO 治療意見的問卷調(diào)查，結(jié)果普遍認(rèn)為伐昔洛韋是急性和慢性HZO的首選抗病毒藥物。長期伐昔洛韋抗病毒抑制治療有利于減輕HZO 的癥狀，預(yù)防或減少復(fù)發(fā)[25]。新型抗VZV 藥物也在研制，如已在日本上市的AMENAMEVIR[26]及正在III期實驗的FV-100[27]。

4.1.2糖皮質(zhì)激素療法 有專家提出在早期抗病毒治療有效的基礎(chǔ)上，HZO 治療可聯(lián)合糖皮質(zhì)激素輔助抗炎[28]。參與ZEDS 問卷調(diào)查的大多數(shù)受訪人員在治療HZO并發(fā)間質(zhì)性角膜炎時也選擇外用類固醇和高劑量抗病毒藥物治療[25]。國內(nèi)金尚翔[29]也報道阿昔洛韋聯(lián)合地塞米松滴眼液治療早期HZO病人。地塞米松滴眼液，1～2 滴/次，4～6 h 一次，持續(xù)治療10 d，有效率高于單純抗病毒治療。此外，中小劑量糖皮質(zhì)激素系統(tǒng)治療已應(yīng)用于早期帶狀皰疹的聯(lián)合治療。成人病人推薦強的松每天30 mg，5 d 減少為15 mg，10～12 d 為一療程[30]。鄧茂等[31]觀察發(fā)現(xiàn)HZO 急性炎癥階段，潑尼松60 mg/d治療一周，HZO病人皮損水腫消退時間及疼痛減輕時間明顯少于潑尼松30 mg/d 組，短期療效優(yōu)于小劑量激素。但對預(yù)防PHN 的發(fā)生，小劑量與中劑量的糖皮質(zhì)激素對降低后遺神經(jīng)痛的療效方面無明顯差別[32]。目前關(guān)于是否使用糖皮質(zhì)激素仍存在爭議。

4.1.3鎮(zhèn)痛治療 HZO 極易發(fā)展為劇烈的帶狀皰疹后神經(jīng)痛，嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量。由于患處位置特殊，連續(xù)性神經(jīng)阻滯、脊髓電刺激術(shù)及鞘內(nèi)嗎啡泵難以實現(xiàn)，治療難度增加[18]。HZ的常規(guī)鎮(zhèn)痛治療主要包括口服鎮(zhèn)痛藥、神經(jīng)阻滯和射頻，但對部分病人無效，這可能與VZV感染后中樞致敏機制有關(guān)。對于對常規(guī)治療無效的HZO病人，眶上神經(jīng)、滑車上神經(jīng)電刺激治療可能是控制HZO 病人疼痛的較好選擇[33]。2022 年有報道將氯胺酮用于病人自控靜脈鎮(zhèn)痛治療眼部帶狀皰疹神經(jīng)痛，這是一種治療難治性HZO病人疼痛的新方法，安全性也較好[34]。

4.1.4局部用藥 瞼緣炎/結(jié)膜炎可用冷敷、局部潤滑等保守治療，除非懷疑繼發(fā)性皮膚感染，否則不需要使用抗生素，且非急性期盡量不要在皮膚上使用局部抗病毒藥物[13]。樹突狀角膜炎和葡萄膜炎可能表明慢性VZV 活動。樹枝狀角膜炎可外用3%阿昔洛韋或0.15%更昔洛韋軟膏治療，直至樹枝狀病變消退。CHAUDHARY 等[35]認(rèn)為HZO 急性期角膜穿孔可選用Tenon 的補片移植，恢復(fù)角膜的抗拉強度，使其能夠承受未來手術(shù)（如超聲乳化術(shù)）的壓力。HZO病人可能會并發(fā)神經(jīng)營養(yǎng)性角膜炎（neurotrophic keratopathy，NK），進而導(dǎo)致視力喪失，因為其有發(fā)生上皮缺損、繼發(fā)感染、血管形成和瘢痕形成的風(fēng)險。近十年新開發(fā)的角膜神經(jīng)化技術(shù)可以恢復(fù)HZ后NK病人的角膜感覺和視覺功能，以提供更明確的治療[36]。如存在間質(zhì)疾病或葡萄膜炎，需添加局部類固醇激素治療。局部類固醇滴眼液需要緩慢逐漸減量，部分病人需要較長時間每天一次以控制炎癥[37]。視神經(jīng)炎的治療通常需要皮質(zhì)類固醇，在帶狀皰疹并發(fā)視神經(jīng)病變的情況下一般與抗病毒藥物一起使用[38]。LI[39]等治療1 例HZO 相關(guān)眼肌麻痹后發(fā)現(xiàn)在有效抗病毒的基礎(chǔ)上，聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療（強的松1 mg/kg·d-1），根據(jù)病情緩慢減量，連續(xù)服用18 周后恢復(fù)良好。進一步對50 例相關(guān)病例薈萃分析后發(fā)現(xiàn)，延長全身類固醇治療對眼肌麻痹的恢復(fù)有積極作用。

4.1.5病房防護 HZ病人的皰液、血液、唾液及皮疹接觸的衣物中均可檢測到VZV DNA，且頭面頸部HZ 病人標(biāo)本中VZV DNA 陽性率高于非頭面頸部。這提示我們應(yīng)加強HZO 病人的醫(yī)院感染防控和預(yù)防隔離措施，甚至要高于一般帶狀皰疹病人的護理標(biāo)準(zhǔn)。護理人員接觸有水皰的皮膚時應(yīng)戴手套預(yù)防感染，同時注意餐具與衣物消毒，盡量避免與其他特別是免疫力低下的病人混住。此外還發(fā)現(xiàn)，HZ 病人經(jīng)治療后VZV DNA 仍呈現(xiàn)較高的陽性率，這提示我們對病人進行長期的隨訪監(jiān)測，在后期護理中仍需避免與病人直接接觸[40]。

4.2 中醫(yī)治療

HZO可屬中醫(yī)學(xué)“蛇串瘡”、“風(fēng)赤瘡痍”等范疇，濕熱毒邪循經(jīng)上犯，蘊阻經(jīng)絡(luò)或外感風(fēng)熱邪毒，上攻頭面是本病的主要病機。后期多發(fā)展為火熱傷陰、氣滯血瘀或脾虛失運，余毒未清?！渡叽徶嗅t(yī)診療指南2014年修訂版》將HZ辨證分為肝經(jīng)郁熱、脾虛濕蘊、氣滯血瘀證。初期治療以清熱解毒利濕為治則，后期以理氣活血化瘀為主，兼扶正固本[41]。

4.2.1中藥療法 王玉璽在HZ診治中特別重視情志與肝火的作用，不論頭面還是腰腹，常先用柴胡和郁金來清肝疏肝，同時聯(lián)合活血通絡(luò)藥物[42]。申進亮認(rèn)為玄參有滋陰清熱、涼血解毒之功，對于HZO 療效好，可重用至30 g[43]。除中藥內(nèi)服外，還可選用中成藥注射、中藥外敷等療法。華蟾素注射液具有解毒消腫止痛的功效，趙俊生等[44]以華蟾素注射液為主綜合治療HZO 并發(fā)角膜炎、虹膜炎和繼發(fā)性青光眼，局部注射1 mL，1次/日，5 次為一個療程，配合眼局部用藥，治療效果良好。復(fù)方黃柏液具有解毒消腫、去腐生肌的效用，與3%硼酸溶液交替濕敷可在急性期HZ 促進皮損愈合，預(yù)防感染[45]。

4.2.2針灸療法 針灸是中醫(yī)治療HZO 的特色療法，可選用毫針刺、火針、梅花針、電針、放血拔罐、穴位注射、耳穴壓豆等方法。選穴時可近取眼周足三陽經(jīng)穴，如太陽、攢竹、陽白、魚腰、絲竹空、睛明、四白等，同時結(jié)合局部阿是穴（痛點），瀉熱止痛。后期治療可遠(yuǎn)取中脘及關(guān)元，以達(dá)扶正祛邪之效[46]。針灸治療HZO 不僅可以縮短病程，提高治愈率，還可以減輕神經(jīng)痛，縮短疼痛持續(xù)時間，降低后遺神經(jīng)痛發(fā)生率[47]。仉會玉等[48]使用鄭魁山的家傳手法“金鉤釣魚針法”針刺夾脊穴治療PHN 病人，此屬瀉類手法，適合實證病人，治療后可有效緩解疼痛。俞一丹等[49]證明耳背放血和耳穴壓丸配合使用可降低PHN 病人血清CRP、IgG、IgM 水平，抑制炎癥反應(yīng)以及調(diào)節(jié)免疫。

5 預(yù)防

2006 年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)使用帶狀皰疹活疫苗（zoster vaccine live，ZVL）。帶狀皰疹預(yù)防研究表明，ZVL顯著降低了60 歲及以上個體HZ 的總體發(fā)病率，但其有效率隨時間而下降，且價格較高，限制了其應(yīng)用。目前推薦使用的疫苗是帶狀皰疹重組疫苗（recombinant zoster vaccine，RZV）。有研究表明RZV 有效性達(dá)85.5 %[50]，一項研究[51]顯示50 歲以上人群接種RZV 疫苗可顯著降低50 歲以上人群的HZ病例、HZ相關(guān)并發(fā)癥及公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。2020 年，RZV 正式在中國上市。值得注意的是，病人有眼部炎癥時，應(yīng)延遲接種疫苗直至眼睛穩(wěn)定，并在每2 劑RZV 之前和之后監(jiān)測病人的穩(wěn)定性和眼部疾病的復(fù)發(fā)性。此外，在COVID-19 大流行期間，美國疾控中心不建議在接種RZV 后2 周內(nèi)接種COVID-19疫苗[4]。

6 小結(jié)與建議

HZO 是一種特殊部位的帶狀皰疹，易導(dǎo)致病人嚴(yán)重并發(fā)癥，影響生活質(zhì)量，增加醫(yī)療負(fù)擔(dān)。VZV感染的帶狀皰疹病人外周血CD4+T 淋巴細(xì)胞中自噬水平增高，且抑制自噬會降低細(xì)胞中VZV 的滴度及糖蛋白的合成，同時也會減少病毒傳播。這一發(fā)現(xiàn)為HZ及HZO的治療帶來新思路，關(guān)于靶向自噬的新型特異性抗病毒療法有待進一步研究。目前針對HZO的西醫(yī)治療能獲得較好療效，但在迅速止痛、縮短病程、減少后遺神經(jīng)痛發(fā)生率方面效果尚不理想，中醫(yī)治療可在一定程度上予以補充。因此，在治療HZO 時可以多嘗試中西醫(yī)結(jié)合治療。皮膚科為HZO 主要就診科室，但由于其復(fù)雜的眼部表現(xiàn)，建議每例HZO均申請眼科會診，疑難病例還需申請多學(xué)科會診。HZO 的預(yù)防重于治療，RZV 疫苗接種可以減少HZO 的發(fā)生，減輕HZO 的癥狀，挽救病人的視力，提高病人生活質(zhì)量，應(yīng)予宣傳推廣。