何夢鈺 蘇梅 蔣雄斌 馬淑穎 葉伶云 陳雪松

睪丸核蛋白(nuclear protein in testis,NUT)癌是一種罕見,具有高度侵襲性的低分化癌,以15q14染色體基因重排引起NUT與含溴結(jié)構(gòu)域蛋白 4(bromodomain-containing protein 4,BRD4)融合形成NUT-BRD4為特征[1]。NUT癌診斷依賴于病理免疫組化NUT蛋白標(biāo)記、熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization,FISH)檢測NUT-BRD4融合蛋白或基因測序技術(shù)。肺NUT癌臨床表現(xiàn)不典型,惡性度高,患者中位生存期(overall survival,OS)僅6.7個月,2年無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)比例為9%[2]。目前尚缺乏有效治療策略,手術(shù)、放化療效果均不理想,免疫治療及新型靶向藥物仍處于探索階段。本文回顧性分析我院2例肺NUT癌患者臨床資料,報道如下。

病例資料

病例1,女,56歲,因“間斷咳嗽7月余”于2021年9月8日就診我院呼吸科,常規(guī)實驗室檢查及腫瘤標(biāo)志物檢查未見明顯異常。胸部+上腹部增強(qiáng)CT示:左肺下葉軟組織腫塊影(3.1cm×3.4cm),伴縱隔、左肺門多發(fā)腫大轉(zhuǎn)移淋巴結(jié),左下肺靜脈受侵(圖1A～B)。頸部增強(qiáng)CT示:右鎖骨上窩稍大淋巴結(jié);雙側(cè)頸部、頜下、頦下及左側(cè)枕部、耳后多發(fā)稍大淋巴結(jié)。骨ECT未見明顯異常。否認(rèn)吸煙史。行CT引導(dǎo)下肺穿刺活檢,病理提示惡性腫瘤。免疫組化示(圖1C～F):CK-pan(++),CK-L(灶+),CK7(++), Napsin A(-), TTF-1(-), CK5/6(+++),P63(+++),P40(+++),Syn(灶+),CgA(-),CD56(灶+),Nut(++),Ki67(熱點區(qū)85%)。結(jié)合形態(tài)學(xué)及免疫組化,診斷為肺低分化癌,表型特征符合NUT癌。根據(jù)患者影像及病理結(jié)果診斷:左肺惡性腫瘤(NUT癌,cT2aN3M0,ⅢB期)。

隨后患者轉(zhuǎn)至上海市肺科醫(yī)院接受了2周期白蛋白紫杉醇(260 mg/m2)加卡鉑(AUC=5)聯(lián)合PD-1抑制劑帕博利珠單抗(200mg)治療。2周期后復(fù)查胸部增強(qiáng)CT提示左肺下葉病灶較前縮小(1.8cm×2.0cm),淋巴結(jié)較前縮小(圖2A～D);根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)療效評價部分緩解(partial response,PR)。患者繼續(xù)接受2周期上述治療,1周期單藥白蛋白紫杉醇聯(lián)合帕博利珠單抗治療?；熃Y(jié)束1月后為減少腫瘤負(fù)荷,患者接受了左肺病灶射頻消融治療(圖2E～F)。2個月后復(fù)查胸部CT提示:左下肺腫塊較前稍變小;縱隔多發(fā)腫大淋巴結(jié),較前部分變大,部分變小。療效評價病情穩(wěn)定(stable disease,SD)。目前患者予帕博利珠單抗 200mg,靜滴,q3w持續(xù)免疫維持治療中。

圖2 A～B:胸部增強(qiáng)CT示病例1左肺下葉見軟組織腫塊影;C～D:胸部增強(qiáng)CT示病例1左肺下葉病灶較前縮小;E～F:左肺病灶射頻消融治療

病例2,男,25歲,因“咳嗽咳痰10天”于2021年10月6日就診我院呼吸科,血尿糞常規(guī)未見明顯異常;腫瘤標(biāo)志物示:CYFRA21-1 5.32 ng/mL,NSE 21.49 ng/mL。胸部增強(qiáng)CT示:左肺上葉尖后段不規(guī)則團(tuán)塊影(5.6cm×4.1cm),邊緣分葉,增強(qiáng)后輕中度強(qiáng)化(圖3A～B)。追溯病史患者2021年8月入職體檢胸片未見明顯異常。否認(rèn)吸煙史。行纖維支氣管鏡檢查,鏡下見左上葉開口新生物阻塞,鏡身不能通過,余無異常,于此處行病灶活檢。病理結(jié)果提示惡性腫瘤。免疫組化示(圖3C～F):CK-pan(++),CK-L(+++),CK7(+++),Napsin A(-),TTF-1 (-),CK5/6(+++),P63(+++),P40(+++),Syn(散+),CgA(-),CD56 (-),Nut(++),Ki67(80%+);結(jié)合形態(tài)學(xué)及免疫組化,診斷為低分化癌,表型符合NUT癌。完善PET-CT檢查示:左肺上葉支氣管阻斷,近肺門見大小約 5.4cm×4.1cm軟組織腫塊影,FDG 代謝增高,SUVmax 17.9;主動脈弓旁小淋巴結(jié),需除外轉(zhuǎn)移可能。余未見放射性攝取異常增高灶。頭顱MR(平掃+增強(qiáng))未見明顯異常強(qiáng)化灶(圖4C)。2021年10月28日于我院胸外科行左全肺切除術(shù)+縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù),術(shù)后病理示:腫瘤大小7cm×4.5 cm×4.5cm,侵犯支氣管,未侵犯臟層胸膜;支氣管周圍淋巴結(jié),第5、6、7、10組淋巴結(jié)未見癌轉(zhuǎn)移。免疫組化示Nut(++),余免疫標(biāo)記同氣管鏡活檢病理;考慮低分化癌,表型符合NUT癌。根據(jù)患者病理及影像學(xué)結(jié)果診斷:左肺惡性腫瘤(NUT癌,pT3N0M0,ⅡB期)。

圖3 A:胸部增強(qiáng)CT示病例2左肺上葉尖后段不規(guī)則團(tuán)塊影(肺窗);B:胸部CT示病例2左肺上葉尖后段不規(guī)則團(tuán)塊影(縱隔窗);C:肺穿刺組織病理(HE染色×400);D:腫瘤細(xì)胞NUT陽性表達(dá)(×400);E:腫瘤細(xì)胞P40陽性表達(dá)(×400);F:腫瘤細(xì)胞P63陽性表達(dá)(×400)

圖4 A:胸部CT示病例2左肺術(shù)后改變;B:骨ECT檢查示病例2多發(fā)骨代謝異常;C:頭顱MR示病例2未見明顯異常信號;D:頭顱MR示病例2上矢狀竇異常信號

患者術(shù)后接受了白蛋白紫杉醇(260mg/m2)加洛鉑(30mg/m2)聯(lián)合PD-1抑制劑替雷利珠單抗(200mg),及安羅替尼抗血管生成治療。2周期后復(fù)查胸部CT提示左肺術(shù)后改變(圖4A);骨ECT示:多發(fā)骨代謝異常,考慮轉(zhuǎn)移(圖4B);考慮病情進(jìn)展(progressive disease,PD)。繼續(xù)予以完成第三周期治療,后行骨轉(zhuǎn)移灶姑息性放射治療,放療過程中同步行免疫治療。放療過程中患者訴頭痛,完善頭顱MR提示:上矢狀竇新發(fā)異常信號,轉(zhuǎn)移可能。右側(cè)頸部新發(fā)異常信號,轉(zhuǎn)移可能(圖4D);患者新發(fā)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移,嘗試X-刀治療,最終于2022年5月死亡。

討 論

目前,國內(nèi)外關(guān)于肺NUT癌的報道較少,2015年WHO才將肺NUT癌納入胸部實體腫瘤新分類[3]。NUT癌好發(fā)于20～30歲人群,男女比率相當(dāng)。頭頸部、肺及縱隔等中線器官是常見好發(fā)部位,又稱為中線癌。常見癥狀為:咳嗽、呼吸困難、咯血、淋巴結(jié)腫大及骨轉(zhuǎn)移所致疼痛;也有部分病例首發(fā)表現(xiàn)為胸腔積液或心包積液,因其表現(xiàn)缺乏特異性,易被臨床醫(yī)師漏診誤診。

肺NUT癌病理上表現(xiàn)為中等大小的圓形和紡錘形未分化細(xì)胞,同時伴有局灶性鱗狀分化[4]。局灶性鱗狀分化突然出現(xiàn),與未分化間無過渡形態(tài)被認(rèn)為是該腫瘤的特征[5]。免疫組化標(biāo)記NUT蛋白是確診的有效方法,診斷靈敏度87%,特異性100%[6]。FISH、RT-PCR及二代測序技術(shù)檢測NUT基因重排也作為重要診斷依據(jù)。影像學(xué)上,肺NUT癌多為中央型腫塊,最大徑5cm～12.7cm,大多數(shù)患者診斷時已出現(xiàn)縱隔、鎖骨上淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;PET-CT表現(xiàn)為腫塊高代謝(SUVmax超過10)[7-8]。因肺NUT癌臨床罕見,病理傾向于低分化癌,且影像學(xué)表現(xiàn)不典型,因而難以與其它低分化肺癌鑒別。

目前暫無關(guān)于肺NUT癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。傳統(tǒng)化療尚存爭議,盡管多數(shù)患者在化療后取得短期PR或SD,但很快進(jìn)展。有研究認(rèn)為NUT癌是鱗癌的一種亞型,一線含鉑兩藥方案是目前應(yīng)用較多的治療策略[8-11]。本文兩例患者均接受了紫杉醇聯(lián)合鉑類方案,但后期療效評價并不能提示肺NUT癌對其敏感。一項Meta研究回顧性分析了119例NUT癌患者,發(fā)現(xiàn)放療是影響預(yù)后的獨立因素,超過50Gy的放療作為初始治療可能改善患者預(yù)后[12]。免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors, ICIs)對肺NUT癌的療效仍有待探索。在PubMed數(shù)據(jù)庫檢索肺NUT癌患者采用ICIs作為治療方案的臨床報道仍較少(表1)。回顧發(fā)現(xiàn)對于中晚期肺NUT癌患者,嘗試聯(lián)合使用ICIs可能改善患者預(yù)后。此外,有2例患者采用放療聯(lián)合免疫治療獲得了較長OS(分別為19.5個月、26.7個月),其原因可能與放療促進(jìn)腫瘤微環(huán)境由非炎癥向炎癥狀態(tài)轉(zhuǎn)變,上調(diào)腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)相關(guān)(表1)。安羅替尼作為我國自主研發(fā)的抗腫瘤血管生成藥物,有報道安羅替尼作為三線治療眼眶NUT癌術(shù)后患者,獲得較長OS[16-17]?？紤]到肺NUT癌生長迅速,術(shù)后易復(fù)發(fā),病例2患者采用了包括安羅替尼在內(nèi)的四藥聯(lián)合方案,但并沒有展現(xiàn)讓人驚喜的療效。新型靶向藥物仍處于試驗階段,需要更深入的研究。

本文報道病例1中年女性,初診ⅢB期患者,經(jīng)化療、免疫治療及對原發(fā)病灶微波射頻消融綜合治療,目前在免疫維持治療下病情穩(wěn)定,PFS 12個月。病例2青年男性,初診ⅡB期患者,經(jīng)手術(shù)、適當(dāng)化療、免疫治療、抗血管治療及放療的綜合治療,短期內(nèi)出現(xiàn)全身多處轉(zhuǎn)移,病情進(jìn)展、死亡?；仡檭衫±?初診年齡是否影響NUT癌預(yù)后值得探索,越年輕患者可能預(yù)后越差。此外,理論上早期肺NUT癌患者經(jīng)手術(shù)切除可獲得良好預(yù)后,但多數(shù)患者確診時已屬于中晚期,失去手術(shù)機(jī)會或手術(shù)效果差,術(shù)后易短期復(fù)發(fā)、快速進(jìn)展,因而手術(shù)治療需慎重應(yīng)用;即使是初診早期肺NUT癌患者術(shù)后仍應(yīng)密切監(jiān)測,加強(qiáng)全身治療或可延長患者OS。

綜上所述,NUT癌是一類罕見的高度侵襲性的惡性腫瘤,臨床表現(xiàn)不典型,具有獨特的分子遺傳學(xué)改變,其組織病理學(xué)特征、影像學(xué)特征、治療及預(yù)后仍需進(jìn)一步深入研究。