邢淑袆,張紅靈

心血管疾病是危害人類(lèi)身心健康的常見(jiàn)疾病之一,已成為我國(guó)城鄉(xiāng)居民死亡的首要原因[1]。高血壓是常見(jiàn)的心血管疾病之一,分為原發(fā)性高血壓和繼發(fā)性高血壓,原發(fā)性高血壓占比為95%,繼發(fā)性高血壓占比為5%,高血壓除可嚴(yán)重?fù)p害和威脅人們的身體健康外,還可能引起嚴(yán)重的并發(fā)癥,腎損傷為常見(jiàn)的并發(fā)癥之一,若治療不及時(shí)或效果不佳,可能發(fā)展為終末期腎衰竭,危及病人生命[2]。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)與高血壓的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān),根據(jù)腎素水平分為高腎素型低血容量型、低腎素型高血容量型和正常腎素正常血容量型,但腎素是影響原發(fā)性高血壓病人24 h血壓的獨(dú)立因素,是否與原發(fā)性高血壓病人早期腎損傷有關(guān)的研究較少。本研究通過(guò)測(cè)定原發(fā)性高血壓病人立位血漿腎素活性水平及腎功能相關(guān)指標(biāo),分析原發(fā)性高血壓病人血漿腎素活性水平和24 h動(dòng)態(tài)血壓及早期腎損傷之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2019年12月—2021年10月就診于山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院的高血壓病人。高血壓參照《中國(guó)高血壓防治指南》(2018年修訂版)診斷標(biāo)準(zhǔn)：未使用降壓藥情況下,非同日3次非診室血壓均高于正常,收縮壓(SBP)≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓(DBP)≥90 mmHg,或已明確診斷為高血壓且服藥后血壓正常。

納入標(biāo)準(zhǔn)：病人一般資料、立位血漿腎素活性、24 h動(dòng)態(tài)血壓及腎功能相關(guān)指標(biāo)等臨床資料齊全;近2周停用β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑等降壓藥;近4周停用利尿劑;給予α受體阻滯劑(如特拉唑嗪)或鈣離子通道阻滯劑(如苯磺酸氨氯地平);均簽署知情同意書(shū),同意參與本研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：已有明確病因的繼發(fā)性高血壓;白大衣性高血壓或假性高血壓;有明確原因的腎功能異常、惡性腫瘤、冠心病;臨床資料不全等。

1.2 方法

1.2.1 分組 高血壓病人立位血漿腎素活性水平為(13.17±3.56)ng/mL,根據(jù)立位血漿腎素活性水平將病人分為低腎素組(腎素<0.93 ng/mL)96例、等腎素組(腎素0.93～6.65ng/mL)89例、高腎素組(腎素>6.65 ng/mL)104例。連續(xù)收治原發(fā)性高血壓病人500例,排除繼發(fā)性高血壓,剔除正在服用影響腎素活性及醛固酮測(cè)定的降壓藥物及資料不完整的病人。最終納入病人289例,其中男150例,女139例,年齡(40.98±11.78)歲,立位血漿腎素活性水平為(13.17±3.56)ng/mL,其中女性立位腎素水平為(5.89±8.95)ng/mL,男性立位腎素水平為(6.29±8.56)ng/mL。

1.2.2 立位血漿腎素活性、血管緊張素Ⅱ、醛固酮的檢測(cè) 所有病人禁食12 h,于06：00～07：00立位、坐位或行走2 h后靜坐15 min,使用真空采血管抽取靜脈血5 mL,離心后取血清檢測(cè),采用放射免疫分析法檢測(cè)腎素活性、血管緊張素Ⅱ、醛固酮,嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.2.3 24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè) 采用美國(guó)24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)儀,監(jiān)測(cè)時(shí)間為早晨08：00將監(jiān)護(hù)儀綁于左前臂肱動(dòng)脈處,次日早晨08：00取下監(jiān)測(cè)儀,檢查期間可正常活動(dòng),避免劇烈活動(dòng)或接近有磁場(chǎng)和高電壓的場(chǎng)所,不得洗澡和游泳。24 h動(dòng)態(tài)血壓正常參考值：白晝血壓≤135/80 mmHg,夜間血壓≤120/70 mmHg,24 h平均血壓≤130/80 mmHg。血壓節(jié)律：將夜間較白晝收縮壓下降10%～20%定義為杓型;夜間收縮壓較白晝下降<10%為非杓型。

1.2.4 腎功能相關(guān)指標(biāo)(肌酐、尿素氮、尿酸、β2微球蛋白)檢測(cè) 所有病人禁食12 h,抽取2 mL靜脈血,采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)肌酐、尿素氮、尿酸、β2微球蛋白。

1.2.5 24 h尿標(biāo)本留取 常規(guī)飲食下,病人于07：00排空膀胱,從此時(shí)開(kāi)始計(jì)時(shí)到次日07：00,包括07：00的尿液,將24h尿液貯存于固定容器中,若留尿時(shí)間<24 h或中間有尿液丟失均剔除,由檢驗(yàn)科采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)24 h尿蛋白。

2 結(jié) 果

2.1 3組臨床資料比較 3組立位腎素活性、立位血管緊張素Ⅱ、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、空腹血糖、立位醛固酮/立位腎素(ARR)比值比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);高腎素組立位腎素水平高于低腎素組和等腎素組,TC、LDL-C、ARR比值低于低腎素組和等腎素組,空腹血糖低于等腎素組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);等腎素組立位血管緊張素Ⅱ高于低腎素組,ARR比值低于低腎素組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 3組臨床資料比較

2.2 3組24 h動(dòng)態(tài)血壓水平及血壓節(jié)律比較 與低腎素組比較,高腎素組24 h平均收縮壓、舒張壓,白晝收縮壓、舒張壓升高;與等腎素組比較,高腎素組24 h平均收縮壓、舒張壓,白晝收縮壓、舒張壓,夜間收縮壓、舒張壓升高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);與低腎素組比較,等腎素組夜間舒張壓升高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);高腎素組非杓型血壓比例高于低腎素組和等腎素組,杓型比例相對(duì)較低(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 3組24 h血壓及血壓節(jié)律比較

2.3 3組腎臟功能相關(guān)指標(biāo)比較 與低腎素組及等腎素組比較,高腎素組尿素氮及24 h尿蛋白升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 3組腎臟功能相關(guān)指標(biāo)比較

3 討 論

腎素也稱(chēng)為血管緊張素原酶,是腎小球旁器(也稱(chēng)球旁復(fù)合體)球旁顆粒細(xì)胞釋放的一種蛋白水解酶,是RAAS的起始調(diào)節(jié)因子,最早于1898年由瑞典斯德哥爾摩卡羅琳學(xué)院生理學(xué)教授Robert Tigerstedt發(fā)現(xiàn)、描述并命名,受腎小動(dòng)脈壓及流經(jīng)致密斑原尿中的鈉量等因素影響。我國(guó)學(xué)者將血漿醛固酮濃度和血漿腎素濃度比值即ARR比值作為繼發(fā)性高血壓的主要依據(jù)[3]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示,寒冷地區(qū)高腎素組收縮壓、舒張壓高于低腎素組,可能與寒冷促進(jìn)交感神經(jīng)及RAAS激活有關(guān)[4]。李瑜[5]收集1 831例原發(fā)性高血壓病人,結(jié)果顯示,隨著年齡的增大腎素濃度逐漸降低,男性尿素濃度高于女性,根據(jù)腎素水平分為低腎素組、等腎素1組、等腎素2組、高腎素組,高腎素組舒張壓及收縮壓高于低腎素組。有研究顯示,高鹽飲食的原發(fā)性高血壓病人血漿腎素活性水平較低,血壓水平較高,以夜間血壓表現(xiàn)為主,且多表現(xiàn)為非杓型血壓[6]。原發(fā)性高血壓病人血漿腎素活性水平和血壓之間的關(guān)系存在爭(zhēng)議。本研究結(jié)果顯示,與低腎素組比較,高腎素組24 h平均收縮壓、舒張壓,白晝收縮壓、舒張壓升高;與等腎素組比較,高腎素組24 h平均收縮壓、舒張壓,白晝收縮壓、舒張壓,夜間收縮壓、舒張壓升高。提示血漿腎素活性水平越高,血壓水平越高,腎素可能是原發(fā)性高血壓病人血壓升高的影響因素,兩者存在正相關(guān),而高腎素型多為腎素依賴(lài)型,主要與全身小動(dòng)脈收縮有關(guān),因此對(duì)此類(lèi)病人應(yīng)積極使用腎素抑制劑降壓治療。

原發(fā)性高血壓及左室肥厚和早期左室功能障礙中,非杓型病人終末器官損傷的風(fēng)險(xiǎn)較高,與不良心臟重塑有關(guān)[7]。有研究結(jié)果顯示,非杓型高血壓病人夜間血壓狀況差,日間收縮壓水平高,也是左心室及左心房重塑的危險(xiǎn)因素,心肌功能損害程度高于其他類(lèi)型血壓病人,與左心室舒張?jiān)缙谧畲笱魉俣?E′)/二尖瓣心房收縮期最大血流速度(A)和E/二尖瓣環(huán)處舒張?jiān)缙谛募∵\(yùn)動(dòng)速度(E′)比值評(píng)估的左心室舒張功能受損程度及射血分?jǐn)?shù)評(píng)估的左心室收縮功能無(wú)顯著相關(guān)性,同時(shí)結(jié)果顯示,非杓型高血壓病人空腹血糖水平較高,有更高的合并癥負(fù)擔(dān),如糖尿病、腎功能受損、慢性阻塞性肺疾病、記憶障礙性血管事件[8]。因此非杓型血壓病人表現(xiàn)出較高的器官損害和合并癥發(fā)生率。目前研究主要集中于左心結(jié)構(gòu),對(duì)右心結(jié)構(gòu)影響的研究較少。一項(xiàng)前瞻性研究顯示,非杓型血壓是一般人群發(fā)生心腦血管事件的重要危險(xiǎn)因素,也是左心室重構(gòu)的主要危險(xiǎn)因素[9]。Cilsal等[10]研究顯示,新診斷的高血壓兒童中,與杓型血壓比較,非杓型血壓病人心率增快,動(dòng)脈粥樣硬化程度增加。許景濤等[11]研究顯示,非杓型血壓組夜間收縮壓、夜間舒張壓、夜間脈壓均高于杓型血壓組(P<0.05),且早期腎功能相關(guān)指標(biāo)β2微球蛋白和尿微量白蛋白/肌酐比高于杓型血壓組,提示非杓型血壓和早期腎損傷密切相關(guān)。有研究探討了原發(fā)性高血壓病人血漿腎素活性水平與血壓和尿鈉的關(guān)系,結(jié)果顯示,與高腎素組比較,低腎素組24 h平均血壓、晝間收縮壓、夜間收縮壓升高,老年人、女性、非杓型血壓比例明顯升高,證實(shí)了低腎素組血壓晝夜節(jié)律改變明顯[12]。王希等[13]研究顯示,非杓型血壓組夜間血壓更高,腎素、血管緊張素Ⅱ、醛固酮及皮質(zhì)醇高于杓型血壓組,證實(shí)了非杓型高血壓的形成可能與RAAS激活和皮質(zhì)醇分泌節(jié)律紊亂有關(guān)。本研究結(jié)果顯示,高腎素組非杓型血壓比例高于低腎素組和等腎素組,杓型比例相對(duì)較低,提示腎素可能與血壓節(jié)律改變有關(guān),高腎素病人主要表現(xiàn)為非杓型血壓。非杓型血壓與心血管事件及其他并發(fā)癥發(fā)生相關(guān),因此,在臨床工作中需重視非杓型血壓的形成,對(duì)此類(lèi)病人在降壓的同時(shí)應(yīng)注意其他并發(fā)癥的治療。

腎損傷是最早出現(xiàn)的原發(fā)性高血壓靶器官損害,腎素作為RAAS的始動(dòng)調(diào)節(jié)因子,與原發(fā)性高血壓病人腎損傷存在一定關(guān)系。袁會(huì)玲等[14]探討RAAS和原發(fā)性高血壓病人腎損傷的相關(guān)性,通過(guò)心臟超聲檢查及腎功能相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè),結(jié)果顯示,高腎素組肌酐、尿素氮、胱抑素C水平高于低腎素組和等腎素組,進(jìn)一步Logistic回歸分析顯示,高腎素組發(fā)生腎損傷風(fēng)險(xiǎn)是低腎素組發(fā)生腎損傷的2.087倍,提示血漿腎素活性是原發(fā)性高血壓合并腎臟損傷的危險(xiǎn)因素。有研究顯示,降壓藥物在調(diào)節(jié)血壓晝夜節(jié)律同時(shí)降低了糖尿病病人的尿蛋白排泄[15]。一項(xiàng)薈萃分析顯示,腎素抑制劑阿利吉倫降壓效果顯著,同時(shí)對(duì)治療心血管疾病、減少尿蛋白、器官保護(hù)中均有療效[16]。陳少霞等[17]研究顯示,抑制腎素受體可減輕糖尿病腎損傷,進(jìn)一步證實(shí)了腎素受體表達(dá)上調(diào)可能通過(guò)介導(dǎo)足細(xì)胞過(guò)表達(dá)環(huán)氧合酶,從而加重糖尿病腎小球損傷。本研究結(jié)果顯示,高腎素組24 h尿蛋白及尿素氮高于低腎素組。血尿素和血肌酐雖然是臨床常用監(jiān)測(cè)腎功能的指標(biāo),病例對(duì)照研究顯示,中晚期腎損傷時(shí),肌酐明顯升高,雖在早期腎損傷時(shí),尿素氮較肌酐靈敏度較高,但易受感染、蛋白質(zhì)攝入等影響,檢測(cè)值真實(shí)性受到影響[18-19]。因此,血尿素和血肌酐對(duì)早期腎功能損傷不具有代表性,而輕度腎損傷24 h尿蛋白明顯升高,早期診斷慢性腎病優(yōu)于肌酐,且不易受到尿量及飲水量的影響[20]。因此,24 h尿蛋白可作為腎損傷早期的檢測(cè)指標(biāo),進(jìn)一步證實(shí)了高腎素組較低腎素組更易出現(xiàn)早期腎損傷,血漿腎素活性與原發(fā)性高血壓病人的早期腎損傷有一定相關(guān)性,通過(guò)對(duì)其水平進(jìn)行檢測(cè),可反映早期腎損害的發(fā)生。

目前,尚未檢索到有直接證據(jù)證明血漿腎素活性水平和原發(fā)性高血壓病人腎損傷存在一定相關(guān)性,分析可能與以下原因有關(guān)。一方面,高濃度腎素過(guò)度激活全身循環(huán)RAAS,導(dǎo)致血管緊張素Ⅱ和醛固酮分泌增多,血管緊張素Ⅱ可激活腎小管上皮細(xì)胞膜上的一種抑制性G蛋白,該蛋白的激活導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)減少,從而減弱了對(duì)Na+-H+交換體的抑制,進(jìn)而增加了Na+吸收,醛固酮促進(jìn)水鈉潴留,兩者導(dǎo)致機(jī)體血流量和腎臟血流量增加,且血管緊張素Ⅱ引起腎血管過(guò)度收縮,但腎臟出球小動(dòng)脈較入球小動(dòng)脈收縮較強(qiáng),導(dǎo)致腎血管壓力急劇升高,腎臟負(fù)荷加重,處于高濾過(guò)狀態(tài),引起腎小球損傷,腎小球?yàn)V過(guò)率逐漸下降,導(dǎo)致蛋白漏出[21]。高水平腎素活性影響機(jī)體物質(zhì)傳遞和代謝產(chǎn)物排泄,導(dǎo)致肌酐、尿素等產(chǎn)生增多。另一方面,高腎素活性引起機(jī)體鹽容量減少,進(jìn)一步導(dǎo)致腎臟灌注不足。腎小球致密斑的作用是感受腎小管液中鈉離子含量變化,致密斑中有鈉離子濃度感受器,可將信息傳到球旁細(xì)胞,調(diào)節(jié)腎素水平。

綜上所述,原發(fā)性高血壓血漿腎素活性高水平病人24 h動(dòng)態(tài)血壓及24 h尿蛋白高于低腎素活性病人,更易出現(xiàn)早期腎損傷,因此臨床通過(guò)監(jiān)測(cè)血壓水平、24 h尿蛋白指導(dǎo)臨床用藥,根據(jù)血壓節(jié)律分為杓型和非杓型,合理選擇降壓藥物及給藥時(shí)間,恢復(fù)血壓晝夜節(jié)律,重視非杓型高血壓血漿腎素活性水平,根據(jù)情況調(diào)整藥物,以達(dá)到最優(yōu)治療目的,進(jìn)一步保護(hù)靶器官,降低心腦血管疾病發(fā)生率和死亡率。