楊京華， 李玉霞， 郭建文， 陳芯瑩， 任耀全，韓娟， 李冬梅， 丁霞， 洪俊彬， 張忠德

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，廣東廣州 510120；2.廣東省中醫(yī)院呂英名醫(yī)工作室，廣東廣州 510120；3.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，甘肅蘭州 730000；4.甘肅省中醫(yī)院，甘肅蘭州 730050；5.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院，甘肅蘭州 730030；6.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東廣州 510006）

奧密克戎變異株（Omicron sub-variant）是目前全球新型冠狀病毒感染疫情的優(yōu)勢流行株，具有潛伏期短、傳染性強(qiáng)、傳播速度快的特點(diǎn)[1-2]。2022 年7 月8 甘肅省出現(xiàn)了新型冠狀病毒感染疫情局部傳播，經(jīng)基因測序及比對(duì)后，確定為奧密克戎（Omicron）BA.2.38 變異株。該次疫情中兒童感染率較高，中醫(yī)中藥在兒童患者治療中發(fā)揮了重要作用。本研究組成員作為國家聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制甘肅工作組的中醫(yī)兒科專家，前往蘭州與當(dāng)?shù)厥　⑹袑＜曳e極開展中西醫(yī)結(jié)合救治工作，并對(duì)蘭州市定點(diǎn)醫(yī)院中兒童患者的中醫(yī)四診信息及療效進(jìn)行了詳細(xì)記錄。本研究對(duì)Omicron BA.2.38 變異株感染兒童患者的中醫(yī)證候特點(diǎn)及療效進(jìn)行了分析，以期為兒童新型冠狀病毒感染的中醫(yī)藥干預(yù)方案的制定提供更多真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 病例來源收集2022年7月8日～2022年8月4 日期間甘肅省蘭州市第二人民醫(yī)院雁灘分院收治的確診為新型冠狀病毒Omicron BA.2.38 變異株感染且年齡＜18歲的患兒，共251例。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》[3]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病毒基因測序，確定為Omicron BA.2.38變異株。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①于2022 年7 月8 日～8 月4 日期間甘肅省蘭州市第二人民醫(yī)院雁灘分院收治并確診為新型冠狀病毒Omicron BA.2.38 變異株感染；②年齡＜18 歲；③相關(guān)病歷資料完整；④愿意配合本次調(diào)查并簽署知情同意書的患兒（由監(jiān)護(hù)人和/或患兒簽署）。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患兒；②病歷資料記錄不完整的患兒；③監(jiān)護(hù)人不愿意配合本次調(diào)查的患兒。

1.3 資料收集經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的一線臨床醫(yī)生使用病例報(bào)告表（CRF）通過訪談形式進(jìn)行信息收集，內(nèi)容包括基本信息（年齡、性別、流行病學(xué)情況、疫苗接種情況）、臨床癥狀、舌象、臨床分型、發(fā)病情況（發(fā)病日期、發(fā)熱情況、熱峰、熱程）、住院天數(shù)、核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間、中醫(yī)證型、中藥處方、常規(guī)輔助檢查[包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（NEUT）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（LYM）、血紅蛋白（Hb）、血小板（PLT）、降鈣素原（PCT）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）等]、新型冠狀病毒基因[新型冠狀病毒ORF1ab 基 因（ORFlab）、新 型 冠 狀 病 毒N 基 因（2019-nCoV N）]及COVID-19抗體（COVID 19-Ig G、COVID 19-Ig M）檢測情況。雙人錄入Excel 表并交叉核對(duì)數(shù)據(jù)，確認(rèn)無誤后鎖定數(shù)據(jù)。其中，中醫(yī)證型的辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》[3]，結(jié)合全國中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十二五”規(guī)劃教材《溫病學(xué)》的相關(guān)內(nèi)容，并由兩位有經(jīng)驗(yàn)的主任醫(yī)師進(jìn)行統(tǒng)一辨證記錄。

1.4 療效評(píng)價(jià)指標(biāo)根據(jù)國家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布的《關(guān)于新型冠狀病毒新流行株感染抗病毒新藥非臨床和臨床評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的問與答》[4]，以臨床結(jié)局作為主要療效終點(diǎn)，病毒學(xué)指標(biāo)作為關(guān)鍵次要療效終點(diǎn)。因此，主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)包括以下內(nèi)容：①主要療效指標(biāo)：病情有無加重（使用WHO 臨床進(jìn)展量表[5]評(píng)估）、主要臨床癥狀緩解所需的時(shí)間（a.服藥后退熱時(shí)間：入院后仍有發(fā)熱的患兒從服藥開始到腋溫正常的第1天，并且隨后3 d 腋溫均＜37.3 ℃；b.咳嗽緩解所需的天數(shù)）；②次要療效指標(biāo)：核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間（首次核酸陽性時(shí)間到連續(xù)兩次核酸轉(zhuǎn)陰的第1 次鼻咽/口咽拭子的時(shí)間）、住院天數(shù)（入院當(dāng)天至出院日的天數(shù)）。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料根據(jù)是否呈正態(tài)分布分別采用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（±s）或中位數(shù)和四分位數(shù)[M（P25，P75）]表示；計(jì)數(shù)資料采用率或構(gòu)成比表示。一般資料、臨床分型、臨床特點(diǎn)、治療情況等采用描述性分析，治療前后中醫(yī)證候積分變化情況比較采用重復(fù)測量方差分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料本研究共納入＜18歲的患兒251例，其中男137 例（占54.6%），女114 例（占45.4%），男孩多于女孩。年齡最小14 d，最大17 歲，平均年 齡（7.2 ± 4.7）歲，其 中≤ 1 歲 者29 例（占11.6%），1～3 歲者44 例（占17.5%），3+～7 歲者60 例（占23.9%），7+～12 歲者73 例（占29.1%），12+～17+歲者45 例（占17.9%）。有基礎(chǔ)疾病者3 例，包括過敏性紫癜1例，新生兒黃疸1例，室間隔缺損1例。已接受疫苗接種者共156 例，其中接種1 劑者6 例，接種2 劑者137 例，接種3 劑者5例，已接種但劑次不詳者8例。

2.2 臨床分型251 例患兒中，無癥狀感染者、輕型、普通型、重型患兒分別為63 例（占25.1%）、181 例（占72.1%）、5 例（占2.0%）、2 例（占0.8%）。重型患兒中，1 例表現(xiàn)為高熱、驚厥，伴寒戰(zhàn)、嗜睡、嘔吐、納差；1 例表現(xiàn)為高熱難退，精神差，唇甲輕度發(fā)紺，皮膚花斑，全身紅色斑丘疹，楊梅舌，球結(jié)膜充血，最低靜息經(jīng)皮血氧飽和度（SpO2）為78%。

2.3 臨床特點(diǎn)癥狀、體征方面，251 例患兒中，病程中以發(fā)熱為主要表現(xiàn)者120 例，占47.8%（120/251），且以中、高熱為主，體溫≥38.1 ℃者94 例[占78.3%（94/120）]，熱程多在2～3 d 以內(nèi)，最短0.5 d，最長7 d，平均（2.0±1.1）d；出現(xiàn)咳嗽者112 例（占44.6%）；除了上述兩大癥狀以外，部分患兒還出現(xiàn)咳痰、咽痛、鼻塞、流涕、納差、眠差、乏力、便秘等癥狀；此外有4例患兒合并急性喉炎，出現(xiàn)聲音嘶啞、犬吠樣咳嗽的表現(xiàn)。影像學(xué)方面，為盡量減少兒童接受高劑量輻射，僅72 例患兒接受了胸部CT 檢查，其中肺炎患兒6 例，占比為8.3%（6/72）。舌象方面，舌色以紅、淡紅為主，苔色以白、黃為主，苔質(zhì)多見膩苔。結(jié)果見表1和表2。

表1 251例新型冠狀病毒Omicron BA.2.38變異株感染患兒的臨床癥狀、體征情況Table 1 Clinical symptoms and signs of 251 children infected with the Omicron variant BA.2.38 of COVID-19

表2 251例新型冠狀病毒Omicron BA.2.38變異株感染患兒的舌象情況Table 2 Tongue manifestations of 251 children infected with the Omicron variant BA.2.38 of COVID-19

實(shí)驗(yàn)室檢查情況：血常規(guī)方面，239 例患兒的WBC平均為（6.4±2.7）×109/L，NEUT平均為（3.0±1.8）×109/L，LYM 平均為（2.7±1.9）×109/L，其中LYM 減少（＜0.8 × 109/L）15 例，占6.3%（15/239）；炎癥指標(biāo)方面，PCT、CRP 多為正常，少數(shù)患者輕度升高；COVID-19 抗體方面，173 例患者IgM 的S/CO 值中位數(shù)為0.14（0.07，0.31），IgG 的S/CO 值中位數(shù)為1.78（0.12，6.17）；新型冠狀病毒基因方面，195 例患兒病毒ORFlab 基因的Ct 值為（27.9 ±5.5），202 例 患 兒 病 毒N 基 因 的Ct 值 為（28.3 ±4.9）。結(jié)果見表3。

表3 251例新型冠狀病毒Omicron BA.2.38變異株感染患兒的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果Table 3 Laboratory findings in 251 children infected with the Omicron variant BA.2.38 of COVID-19[±s或M（P25，P75）]

表3 251例新型冠狀病毒Omicron BA.2.38變異株感染患兒的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果Table 3 Laboratory findings in 251 children infected with the Omicron variant BA.2.38 of COVID-19[±s或M（P25，P75）]

注：WBC：白細(xì)胞；NEUT：中性粒細(xì)胞；LYM：淋巴細(xì)胞；Hb：血紅蛋白；PLT：血小板；PCT：降鈣素原；CRP：C 反應(yīng)蛋白；ORFlab：新型冠狀病毒ORF1ab 基因；2019-nCoV N：新型冠狀病毒N 基因；S/CO 值：被測樣本吸光度值與臨界值的比值；Ct：循環(huán)數(shù)閾值（cycle threshold value），表示每個(gè)反應(yīng)管內(nèi)的熒光信號(hào)達(dá)到設(shè)定的域值時(shí)所經(jīng)歷的循環(huán)數(shù)

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2.4 核心病機(jī)Omicron BA.2.38 變異株感染兒童以發(fā)熱、干咳、咽痛為主要表現(xiàn)。發(fā)熱患兒多表現(xiàn)為中高熱，熱程較短，伴有咳嗽、少痰、咽痛等上焦肺衛(wèi)證候。1 例患兒以高熱、驚厥為首發(fā)癥狀，伴寒戰(zhàn)、嗜睡、嘔吐、納差。另外1例患兒以高熱難退、煩躁哭鬧、皮膚紅色斑丘疹、楊梅舌、球結(jié)膜充血為主要表現(xiàn)。部分患兒無明顯首發(fā)癥狀?；純荷嘞筇攸c(diǎn)是舌紅，苔黃厚或黃膩，部分患兒苔面干燥。根據(jù)上述臨床證候特點(diǎn)及發(fā)病季節(jié)，可見此次Omicron BA.2.38 變異株感染的核心病機(jī)為疫毒侵肺，夾以暑濕，主要病位在肺，并可累及脾、胃、大腸、心、肝等多個(gè)臟腑。

2.5 治療情況根據(jù)核心病機(jī)，以清熱透邪、化濕解毒為基本治法，考慮兒童特點(diǎn)，酌情兼以健胃消食以顧護(hù)脾胃，以“三方三藥”（清肺排毒湯、化濕敗毒方、宣肺敗毒方、金花清感顆粒、連花清瘟膠囊、血必凈注射液）為基礎(chǔ)進(jìn)行化裁，制定協(xié)定方（組成藥物包括麻黃4 g，生石膏12 g，杏仁5 g，生甘草5 g，藿香9 g，生薏苡仁15 g，蘆根10 g，桔梗6 g，連翹9 g，生山楂10 g），高熱患兒則單用或合并使用“退熱方”（組成藥物包括柴胡、荊芥、黃連、黃芩、青蒿、大青葉、連翹、石膏等），個(gè)別患兒辨證使用個(gè)性方；高熱不退，或伴見煩躁驚啼、甚至熱引肝風(fēng)者，加用羚羊角粉口服。

251 例患兒中，全程使用中藥治療的患兒有248 例（占98.8%），其中單用中藥治療245 例（占97.6%），中西醫(yī)結(jié)合治療3 例（占1.2%）?！?4 歲的236 例患兒中，使用協(xié)定方有219 例，占比高達(dá)92.8%（219/236），另有23 例患兒使用了退熱方（占9.7%），32 例患兒使用了羚羊角粉（占13.6%），單用協(xié)定方者151例（占64.0%）。

2.6 療效評(píng)價(jià)

2.6.1 病情變化情況 所有患兒均預(yù)后良好，無1 例病情加重。

2.6.2 主要癥狀改善情況 入院時(shí)仍有發(fā)熱的患兒93 例，其中有70 例明確記錄了中藥治療后的退熱時(shí)間，其余23 例數(shù)據(jù)缺失，70 例患兒中藥治療后的平均熱退時(shí)間為（1.40 ± 0.70）d；有59 例明確記錄了中藥治療后咳嗽緩解時(shí)間，其平均咳嗽緩解時(shí)間為（2.10±1.00）d。結(jié)果見表4。

表4 新型冠狀病毒Omicron BA.2.38變異株感染患兒的主要癥狀改善情況Table 4 Improvement of the cardinal symptoms of children infected with the Omicron variant BA.2.38 of COVID-19

2.6.3 住院天數(shù)、核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間 住院天數(shù)和核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間實(shí)際上分別統(tǒng)計(jì)230、241 例患兒，結(jié)果發(fā)現(xiàn)平均住院時(shí)間為（10.80±3.90）d，核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間為（12.00±3.40）d。結(jié)果見表5。

表5 新型冠狀病毒Omicron BA.2.38變異株感染患兒的住院天數(shù)、核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間Table 5 Mean in-hospital days and time for nucleic acid turning negative in children infected with the Omicron variant BA.2.38 of COVID-19

2.6.4 中醫(yī)證候積分改善情況 共有226 例患兒進(jìn)行治療前后中醫(yī)證候積分的比較，采用單因素重復(fù)測量方差分析，經(jīng)Mauchly’s Test of Sphericity檢驗(yàn)，χ2= 276.786，P＜0.001，不滿足球形假設(shè)；且epsilon（ε）=0.550，故 使 用Greenhouse-Geisser 方法判斷，結(jié)果顯示，總體上治療后的中醫(yī)證候積分較入院時(shí)降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F= 265.806，P＜0.001）。Bonferroni 多重比較結(jié)果顯示，治療3 d 和7 d 后的中醫(yī)證候積分均較治療前降低，且治療7 d 后又較治療3 d 后降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），結(jié)果見表6。

表6 新型冠狀病毒Omicron BA.2.38變異株感染患兒治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 6 The scores of TCM syndrome in children infected with the Omicron variant BA.2.38 of COVID-19 before and after treatment （±s，分）

表6 新型冠狀病毒Omicron BA.2.38變異株感染患兒治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 6 The scores of TCM syndrome in children infected with the Omicron variant BA.2.38 of COVID-19 before and after treatment （±s，分）

注：①P＜0.001，3個(gè)時(shí)間點(diǎn)間比較；②P＜0.001，與入院時(shí)（D0）比較；③P＜0.001，與治療3 d后（D3）比較

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2.7 安全性評(píng)價(jià)所有服用中藥的患兒均未出現(xiàn)消化道不適、胸悶心悸、皮疹、肝腎功能損害等不良反應(yīng)或不良事件。

3 討論

本次甘肅省蘭州市發(fā)生的新型冠狀病毒Omicron BA.2.38 變異株感染疫情中，涉疫兒童人數(shù)多、占比高，年齡≤3 歲的患兒占29.1%，主要以社區(qū)和家庭傳播為主。病情較輕，以無癥狀感染和輕型為主，共占97.2%。與親代Omicron B.1.1.529 相比[6]，BA.2.38 變異株的傳播隱匿性更強(qiáng)，無癥狀感染者更多，本輪疫情兒童無癥狀感染者占比高達(dá)25.1%。發(fā)熱、咳嗽是最常見的臨床癥狀，實(shí)驗(yàn)室結(jié)果提示炎癥反應(yīng)不劇烈，與已報(bào)道的Omicron 變異株的感染情況有相似之處[7-9]。然而，本次疫情患兒多以中高發(fā)熱（≥38.1 ℃）為主，不同于國外報(bào)道的輕度發(fā)熱[10]，且占比高達(dá)37.4%，仍需引起重視。

本次疫情屬于中醫(yī)學(xué)“疫病”范疇。兒童患者臨床以壯熱煩躁、干咳少痰、咽痛咽干、乏力納差，舌紅，苔白膩、黃膩、黃厚為主要表現(xiàn)，四診合參，結(jié)合發(fā)病季節(jié)，可見此次疫情的核心病機(jī)是疫毒侵肺，夾以暑濕。暑乃夏季主氣，有明顯的季節(jié)性，發(fā)生于夏至之后，立秋以前，具有炎熱、升散、兼濕特性[11]。從節(jié)氣而言，此次疫情發(fā)生于小暑至立秋之間；從季節(jié)而言，此次疫情發(fā)生時(shí)節(jié)屬于“長夏”季節(jié)，多雨多濕。故此次疫情中，兒童患者以暑濕侵肺證為主，以上焦病變?yōu)楹诵?，主要病位在肺，可累及脾、胃、大腸、心、肝等多個(gè)臟腑，從而出現(xiàn)納差、惡心、嘔吐、煩躁等癥狀，個(gè)別患兒暑熱引動(dòng)肝風(fēng)，熱擾心神，出現(xiàn)神昏抽搐癥狀。

總體治法參照《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》，以“三方三藥”為基礎(chǔ)，以清熱透邪、化濕解毒為基本治法，并考慮兒童特點(diǎn)，酌情兼以健胃消食以顧護(hù)脾胃，制方選藥遵循了“輕以去實(shí)”的原則[12]。除個(gè)別新生兒外，其余患兒均使用中藥治療，患兒的中藥使用率達(dá)98.8%。使用中藥治療的248例患兒均預(yù)后良好，均未出現(xiàn)病情加重。服藥后的平均熱退時(shí)間為（1.40 ±0.70）d，咳嗽緩解時(shí)間為（2.10±1.00）d。本組患兒平均住院時(shí)間為（10.80±3.90）d，核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間為（12.00 ± 3.40）d，與既往相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[13]相比，核酸陽性持續(xù)時(shí)間及平均住院時(shí)間均有所縮短。在中藥的安全性方面，本研究所有服用中藥的患兒均未出現(xiàn)消化道不適、胸悶心悸、皮疹、肝腎功能損害等不良反應(yīng)或不良事件。此外，與2022 年2 月香港疫情兒童受累情況相比[14]，盡管兩個(gè)地方的毒株均為Omicron BA.2，但本輪疫情中兒童的重癥率、并發(fā)癥（神經(jīng)系統(tǒng)受累、機(jī)械輔助通氣、吸氧等）發(fā)生率低，兒童重癥監(jiān)護(hù)室（PICU）入住率、死亡率均為0，這可能與盡早使用中醫(yī)藥干預(yù)的優(yōu)勢有關(guān)，亦不排除與變異株的毒力差異有關(guān)，仍需進(jìn)一步深入研究。

本研究對(duì)新型冠狀病毒Omicron BA.2.38 變異株感染患兒的中醫(yī)證候特點(diǎn)進(jìn)行了觀察總結(jié)，初步評(píng)價(jià)了中醫(yī)藥治療新型冠狀病毒Omicron BA.2.38 變異株感染患兒的療效，為形成兒童新型冠狀病毒感染中醫(yī)診療方案提供了客觀依據(jù)。目前的觀察結(jié)果表明，中醫(yī)藥能達(dá)到“已病治病，防病傳變”的效果。然而，由于本研究樣本量較小，研究周期較短，研究結(jié)論可能存在偏倚，故仍需進(jìn)一步深入研究以提供更高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。