文彤 馮桂平 王澤峰

1湘鄉(xiāng)市人民醫(yī)院藥劑科，湘鄉(xiāng) 411400；2湘鄉(xiāng)市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科三病區(qū)，湘鄉(xiāng) 411400

急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）是指腦局部血液循環(huán)障礙或血液灌溉不足等原因造成腦組織缺氧、缺血，出現(xiàn)缺血性軟化或壞死，以及相應神經(jīng)功能缺損癥狀是最常見的腦卒中類型，占全部腦卒中60%～70%，已成為我國第一大致死病因［1］。近年來，隨著影像學技術(shù)的發(fā)展，ACI的診斷已經(jīng)取得了長足進步，準確率接近100%［2］。同時，新療法和新藥物不斷涌現(xiàn)，給臨床治療ACI提供了更多的選擇。氯吡格雷是繼阿司匹林后又一效果確切的抗血小板聚集藥，可選擇性阻止二磷酸腺苷與血小板受體結(jié)合，抑制血小板聚集，達到抑制血栓形成、聚集或活化擴增作用［3］。依達拉奉是一種強效的自由基清除劑，通過血腦屏障抑制腦細胞膜的過氧化反應，保護腦組織［4］。雖然依達拉奉對腦缺血后清除氧化自由基療效確切，但對抑制炎性反應效果有限。依達拉奉右莰醇是在依達拉奉的基礎上增加右莰醇結(jié)構(gòu)，作為新一代治療腦梗死藥物，通過抗炎、抑制谷氨酸興奮性毒性和清除氧化自由基發(fā)揮著氧化抑制效果，從而達到保護腦細胞功能作用［5］?；诖?，本研究通過選用氯吡格雷聯(lián)合依達拉奉右莰醇治療ACI，探討其臨床療效及對血清炎癥因子及血流動力學的影響。

資料與方法

1.一般資料

本研究為隨機對照試驗，選取2020年7月至2022年6月湘鄉(xiāng)市人民醫(yī)院收治的124例ACI患者，采用隨機數(shù)字表法分為兩組，各62例。納入標準：（1）符合ACI診斷標準［6］，且經(jīng)頭顱CT或MRI檢查確診；（2）年齡19～70歲；（3）初次發(fā)病，且發(fā)病時間至治療時間<48 h；（4）無昏迷或昏睡，治療依從性好，可接受定期隨訪；（5）美國國立衛(wèi)生研究院 卒 中 量 表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）［7］評分5～20分；（6）無活動性出血；（7）患者及家屬知情同意本研究，且簽署知情同意書。排除標準：（1）準備或已經(jīng)采用溶栓治療者；（2）妊娠或哺乳期婦女；（3）腦血管畸形、凝血功能異常、肌無力、精神類疾病者；（4）存在嚴重失語、意識障礙等影響測評；（5）患有自身免疫性疾病、嚴重內(nèi)分泌疾病或近期使用抗炎或免疫抑制劑者；（6）本研究受試藥物過敏者；（7）入院前30 d內(nèi)有腦出血病史或入院后新發(fā)腦出血；（8）存在嚴重感染，多臟器功能損害或惡性腫瘤疾病者；（9）臨床資料不齊全者。

本研究經(jīng)湘鄉(xiāng)市人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過（2022-XXSRMYY-LLSC-P025）。

2.方法

（1）常規(guī)干預：均對兩組患者給予吸氧、降顱壓、抗凝、糾正電解質(zhì)紊亂、改善腦血循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)等常規(guī)對癥支持治療，必要者給予防治感染等；有基礎病的予以控制血壓、血糖、血脂等治療。（2）對照組給予氯吡格雷（深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20120035，75 mg×28片）治療，口服，推薦劑量：75 mg/次/d，治療2周。（3）觀察組給予氯吡格雷聯(lián)合依達拉奉右莰醇治療，其中氯吡格雷參照對照組，依達拉奉右莰醇注射用濃溶液（南京先聲東元制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字 H20200007，批號：1012140，規(guī)格：5 ml∶10 mg∶2.5 mg）37.5 mg溶于 100 ml生理鹽水靜脈滴注，2次/d，治療2周。

3.觀察指標及臨床療效評價

（1）血清學指標。分別于治療前后抽取清晨空腹靜脈血5 ml，離心處理后（4 000 r/min，離心半徑10 cm，離心10 min）取上清液放置EP管中，保存在低溫箱中，等待檢驗。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測超敏C反應蛋白（hs-CRP）、正五聚蛋白3（PTX3）、脂蛋白相關磷脂酶A2（Lp-PLA2）、神經(jīng)元將異性烯醇化酶（NSE）及腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）水平，采用羥基法檢測超氧化物歧化酶（SOD）水平，采用比色法檢測活性氧簇（ROS）水平，采用硫代巴比妥酸法檢測丙二醛（MDA）水平。試劑盒均由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供，嚴格按照試劑盒說明書步驟操作。（2）血流動力學指標檢測。采用彩色多普勒超聲檢測雙側(cè)阻力指數(shù)（RI）、收縮期峰值血流速度（Vmax）、平均血流速度（Vmean）。（3）神經(jīng)功能缺損程度。參照NIHSS評分評估，主要內(nèi)容包括意識水平、肢體運動、共濟失調(diào)、凝視、視野、感覺及構(gòu)音等項目，其評分范圍為0～42分，分值越高，表明測試者神經(jīng)功能缺損程度越嚴重［7］。（4）步行能力。評定標準［8］：其中臥床為6分，可坐但不能站立為5分，自己站立但不能走為4分，人扶持可行走為3分，獨立行走但需扶杖為2分，獨立行走5 m以上但跛行為1分，正常為0分，分值越低，表示測試者步行能力越好。（5）日常生活能力。參照Barthel指數(shù)（BI）評定日常生活能力，其評分范圍為0～100分，BI評分越高，表明測試者日常生活能力越好［9］。（6）臨床療效評價［10］。無效：NIHSS評分降低范圍<18%；有效：NIHSS評分降低范圍≥18%，且≤45%；顯效：NIHSS評分降低范圍≥46%，且≤90%；臨床治愈：NIHSS評分降低范圍>90%，且≤100%。（7）不良反應。兩組患者治療后均進行心電圖、腎、肝功能及血、便、尿等常規(guī)檢查，并記錄治療期間不良反應發(fā)生情況。

4.統(tǒng)計學處理

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 24.0軟件，符合正態(tài)分布的計量資料采用±標準差（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)采用配對t檢驗，計數(shù)資料以例（%）表示，行χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

1.臨床資料比較（表1）

表1 兩組急性腦梗死患者臨床資料比較

兩組急性腦梗死患者臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）。

2.治療前后血清炎癥因子比較（表2）

表2 兩組急性腦梗死患者治療前后血清炎癥因子比較（）

表2 兩組急性腦梗死患者治療前后血清炎癥因子比較（）

注：兩組患者常規(guī)支持治療后，對照組給予氯吡格雷治療，觀察組給予氯吡格雷聯(lián)合依達拉奉右莰醇治療，治療周期為2周；hs-CRP為超敏C反應蛋白，PTX3為正五聚蛋白3，Lp-PLA2為脂蛋白相關磷脂酶A2；與同組治療前相比，aP<0.05

治療后8.52±1.22a 6.64±1.04a 9.234<0.001組別對照組觀察組t值P值例數(shù)62 62 hs-CRP（mg/L）治療前32.36±5.43 32.82±5.56 0.466 0.642治療后10.12±3.32a 7.47±2.34a 5.137<0.001 PTX3（ng/L）治療前5.84±1.44 5.93±1.48 0.343 0.732治療后2.64±1.25a 1.97±0.88a 3.451<0.001 Lp-PLA2（μg/L）治療前15.32±2.47 15.45±2.55 0.288 0.774

治療前，兩組患者hs-CRP、PTX3、Lp-PLA2水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）；治療后，觀察組血清hs-CRP、PTX3、Lp-PLA2水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05）。

3.治療前后氧化應激指標比較（表3）

表3 兩組急性腦梗死患者治療前后氧化應激指標比較（）

表3 兩組急性腦梗死患者治療前后氧化應激指標比較（）

注：兩組患者常規(guī)支持治療后，對照組給予氯吡格雷治療，觀察組給予氯吡格雷聯(lián)合依達拉奉右莰醇治療，治療周期為2周；SOD為超氧化物歧化酶，ROS為活性氧簇，MDA為丙二醛；與同組治療前相比，aP<0.05

治療后46.34±5.24a 40.12±5.02a 6.749<0.001組別對照組觀察組t值P值例數(shù)62 62 SOD（U/mg）治療前178.54±21.25 179.46±21.74 0.238 0.812治療后147.65±16.26a 123.38±14.62a 8.740<0.001 ROS（μmol/L）治療前643.42±55.33 648.37±56.28 0.494 0.622治療后557.39±52.34a 502.42±49.88a 5.987<0.001 MDA（μmol/L）治療前57.87±7.62 58.26±7.74 0.283 0.778

治療前，兩組患者SOD、ROS、MDA水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）；治療后，觀察組血清SOD、ROS、MDA水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05）。

4.治療前后血流動力學指標比較（表4）

表4 兩組急性腦梗死患者治療前后血流動力學指標比較（）

表4 兩組急性腦梗死患者治療前后血流動力學指標比較（）

注：兩組患者常規(guī)支持治療后，對照組給予氯吡格雷治療，觀察組給予氯吡格雷聯(lián)合依達拉奉右莰醇治療，治療周期為2周；Vmean為平均血流速度，Vmax為期峰值血流速度，RI為阻力指數(shù)；與同組治療前相比，aP<0.05

RI治療后0.78±0.12a 0.67±0.08a 6.006<0.001組別對照組觀察組t值P值例數(shù)62 62 Vmean（cm/s）治療前49.34±4.32 50.16±4.74 1.007 0.316治療后58.62±5.34a 62.82±5.47a 4.326<0.001 Vmax（cm/s）治療前75.87±8.46 75.24±8.27 0.419 0.676治療后84.14±8.66a 87.94±9.78a 2.291 0.023治療前0.92±0.18 0.94±0.16 0.654 0.514

治療前，兩組患者Vmean、Vmax、RI水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）；治療后，觀察組Vmean、Vmax水平均高于對照組，RI水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

5.治療前后神經(jīng)功能指標比較（表5）

表5 兩組急性腦梗死患者治療前后神經(jīng)功能指標比較（μg/L，）

表5 兩組急性腦梗死患者治療前后神經(jīng)功能指標比較（μg/L，）

注：兩組患者常規(guī)支持治療后，對照組給予氯吡格雷治療，觀察組給予氯吡格雷聯(lián)合依達拉奉右莰醇治療，治療周期為2周；NSE為神經(jīng)元特異性烯醇化酶，BDNF為腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子；與同組治療前相比，aP<0.05

治療后5.03±0.82a 6.64±0.87a 10.604<0.001例數(shù)62 62組別對照組觀察組t值P值NSE治療前20.25±3.38 20.46±3.47 0.341 0.733治療后13.55±2.34a 9.76±1.22a 11.309<0.001 BDNF治療前3.28±0.76 3.32±0.78 0.289 0.773

治療前，兩組患者NSE、BDNF水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）；治療后，觀察組血清NSE水平低于對照組，BDNF水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05）。

6.治療前后神經(jīng)功能缺損、步行能力、日常生活能力比較（表6）

表6 兩組急性腦梗死患者治療前后神經(jīng)功能缺損、步行能力、日常生活能力比較（分，）

表6 兩組急性腦梗死患者治療前后神經(jīng)功能缺損、步行能力、日常生活能力比較（分，）

注：兩組患者常規(guī)支持治療后，對照組給予氯吡格雷治療，觀察組給予氯吡格雷聯(lián)合依達拉奉右莰醇治療，治療周期為2周；NIHSS為美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表，BI為Barthel指數(shù)；與同組治療前相比，aP<0.05

BI治療后62.38±6.72a 69.64±7.14a 5.830<0.001組別對照組觀察組t值P值例數(shù)62 62 NIHSS評分治療前13.52±1.41 13.57±1.43 0.196 0.845治療后9.12±0.54a 7.28±0.43a 20.989<0.001步行能力評分治療前4.98±0.33 5.02±0.36 0.645 0.520治療后2.44±0.17a 1.77±0.12a 25.353<0.001治療前36.84±4.56 37.15±4.82 0.368 0.714

治療前，兩組患者NIHSS、步行能力、BI評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）；治療后，觀察組NIHSS、步行能力評分均低于對照組，BI評分高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05）。

7.臨床療效比較（表7）

表7 兩組急性腦梗死患者臨床療效比較[例（%）]

治療后，觀察組治療總有效率為91.94%（57/62），高于對照組75.81%（47/62），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.962，P=0.015）。

8.不良反應情況比較

兩組患者在治療期間內(nèi)均無嚴重不良反應發(fā)生。

討 論

ACI為腦血液供應障礙引起局部腦組織缺血所誘發(fā)的腦部病變，可損害神經(jīng)系統(tǒng)功能，其起病急、病情嚴重，存在高病死率、致殘率、復發(fā)率等特征［11］。肖俊鋒等［12］研究顯示，ACI發(fā)病機制復雜，與炎癥因子失衡、氧化應激損傷、血液和血流動力學異常密不可分，其中以炎癥因子相關研究最為成熟，炎性反應參與ACI的發(fā)生及發(fā)展過程。ACI發(fā)生后，局部腦組織缺血后會引起神經(jīng)細胞出現(xiàn)缺血性死亡，釋放大量氧自由基，刺激并激活腦內(nèi)固有的免疫反應，產(chǎn)生趨化因子、促炎性因子等神經(jīng)毒性物質(zhì)，破壞介導血-腦屏障，擴大炎癥級聯(lián)反應［13-14］。腦血流量灌注不足可提高腦血管內(nèi)皮細胞黏度因子表達，促進炎癥因子透過血管侵入腦組織中，激活免疫反應，并釋放大量氧化應激因子，作用于神經(jīng)元，再次加劇神經(jīng)功能受損程度［15］。除此之外，腦血流量灌注不足及再灌注所產(chǎn)生的自由基也參與ACI的發(fā)生與發(fā)展過程。腦組織缺血缺氧后，神經(jīng)元等腦組織可促使大量的羥自由基及過氧化氫產(chǎn)生，引發(fā)蛋白質(zhì)硝化、氧化，損傷DNA及線粒體，從而激活炎性反應，致腦部神經(jīng)細胞凋亡及壞死［16］。因此，ACI的臨床治療應以降低炎性反應，清除自由基及恢復腦神經(jīng)功能等為重點。

ACI多由周圍組織缺血及中心區(qū)域壞死形成的半暗帶組成，可見，快速恢復缺血半暗帶區(qū)血流供應，對緩解病情發(fā)揮著重要作用，故早期溶栓治療是搶救ACI的首選治療方式［17］。張然等［1］研究表明，溶栓治療易受到時間限制影響，多適用于發(fā)病時間未超過6 h患者，而對于發(fā)病時間超過6 h患者，已失去早期溶栓治療的最佳時機，臨床建議以內(nèi)科治療為主。因此，根據(jù)就診時機采取更為有效、合理治療措施顯得尤為重要。氯吡格雷作為新一代血小板聚集抑制劑，主要通過抑制血栓素合成，促進前列環(huán)素分泌，免于血小板環(huán)氧化酶干擾，可拮抗強效血小板腺苷二磷酸受體，抑制血小板聚集，在預防和治療腦梗死、心肌梗死等疾病中的效果和安全性受到臨床廣泛認可［18］。肖飛燕等［19］研究也證實，處于胰島素抵抗狀態(tài)時，氯吡格雷的抗血小板作用受限。依達拉奉右莰醇是依達拉奉與右莰醇以4∶1的配比組成，為新一代治療腦梗死藥物。其中右莰醇是一種結(jié)構(gòu)明確的全新化藥，抗炎效果好，可抑制多種炎性細胞因子表達。王倩倩等［20］研究表明，依達拉奉右莰醇具有正向調(diào)節(jié)γ氨基丁酸和血腦屏障的作用，從而抑制谷氨酸興奮性毒性，阻斷腦缺血后引起的炎性反應與氧化應激反應的循環(huán)作用，對恢復神經(jīng)功能損傷發(fā)揮著更好的療效。

現(xiàn)代醫(yī)學認為，控制炎癥風暴是ACI治療的重要思路［21］。hs-CRP為急性時相蛋白，對炎性反應有較高的敏感性，是臨床常用炎癥標志物之一，目前，已被證實其與腦卒中的發(fā)病風險及預后情況密切相關［22］。一般出現(xiàn)高水平hs-CRP，表示炎癥累及范圍越廣，ACI病情越嚴重。PTX3為急性期反應蛋白，主要反映脈管系統(tǒng)炎癥水平，可作為血管損傷后炎性反應和新生內(nèi)膜增厚程度的有效指標［23］。Deguchi等［24］報道，健康人的血清PTX3水平明顯低于ACI患者，并且腦梗死嚴重程度與血清PTX3水平呈正相關。Lp-PLA2是一種磷脂酶，會介導炎性反應級聯(lián)放大［25］。氧化應激是指氧化物與抗氧化物失衡所致機體呈損傷狀態(tài)，產(chǎn)生大量ROS，而機體抗氧化能力降低，導致清除ROS能力不足，進一步加重腦神經(jīng)功能損傷。MDA是一種脂質(zhì)氧化損傷敏感的指標，可反映氧自由基含量和氧化損傷程度。SOD是一種抗氧化物質(zhì)，可直接修復受損細胞，清除自由基及其衍生物，發(fā)揮著保護機體避免遭受氧化應激損傷的作用［26］。NSE是僅存于神經(jīng)元及神經(jīng)內(nèi)分泌細胞中的特殊物質(zhì)，有助于維持神經(jīng)元細胞膜興奮性，當神經(jīng)組織結(jié)構(gòu)遭到破壞時，NSE經(jīng)血腦屏障釋放入血。BDNF主要表達在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可促進神經(jīng)元再生，修復神經(jīng)組織損傷，可作為判斷神經(jīng)損傷與修復的標志物［27］。本文治療后觀察組血清 hs-CRP、PTX3、Lp-PLA2、SOD、ROS、MDA、NSE 水平均低于對照組，BDNF水平高于對照組，這提示相對于單一氯吡格雷治療，氯吡格雷聯(lián)合依達拉奉右莰醇治療ACI可有效抑制炎性反應，清除氧自由基，改善神經(jīng)功能，可協(xié)同增效，增強治療效果，故本研究觀察組治療總有效率高于對照組，且安全性較高。本文結(jié)果還表明，觀察組治療后RI水平低于對照組，Vmean、Vmax水平均高于對照組，這說明氯吡格雷聯(lián)合依達拉奉右莰醇治療ACI可有效改善腦內(nèi)血流的流動，有助于快速恢復缺血半暗帶區(qū)血流供應。

近年來，隨著研究深入，依達拉奉右莰醇治療腦梗死機制逐漸被證實，一方面可抑制ACI患者炎性級聯(lián)反應，減少腦組織損傷，改善腦功能；另一方面，依達拉奉右莰醇可改善異常改變的血液流變學，增加腦內(nèi)血流量，從而減少腦梗死面積［28］。為進一步驗證依達拉奉右莰醇對ACI的作用，本研究對ACI患者神經(jīng)功能、步行能力、日常生活能力等指標進行研究。NIHSS是全球通用、簡明易行的評估腦梗死患者神經(jīng)功能缺損程度量表，不僅客觀、全面評價腦梗死患者功能障礙，還可以對腦梗死預后存在較高的預測價值；步行能力是個體日?；顒拥幕A，腦梗死后若行走障礙得不到緩解，患者無法與外界進行交流，極易出現(xiàn)自我封閉，影響預后康復。BI可全面反映患者在家庭、社會中最基本的自理能力。本研究治療后觀察組NIHSS、步行能力評分均低于對照組，BI評分高于對照組，這說明氯吡格雷聯(lián)合依達拉奉右莰醇治療有利于改善ACI患者神經(jīng)缺損程度和自理能力，促進各項肢體功能恢復。

綜上所述，氯吡格雷聯(lián)合依達拉奉右莰醇治療ACI療效更好，可有效抑制炎性反應，清除氧自由基，從而改善腦內(nèi)血流的流動，快速恢復缺血半暗帶區(qū)血流供應，有助于神經(jīng)功能恢復，增強自理能力，并且安全性較高，為氯吡格雷聯(lián)合依達拉奉右莰醇運用于臨床治療提供了重要的參考價值。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明文彤：醞釀和設計試驗，實施研究，采集、分析/解釋數(shù)據(jù)，文章撰寫，統(tǒng)計分析，獲取研究經(jīng)費，行政、技術(shù)或材料支持；馮桂平：醞釀和設計試驗，實施研究，采集、分析/解釋數(shù)據(jù)，文章撰寫，統(tǒng)計分析；王澤峰：實施研究，采集、分析/解釋數(shù)據(jù)，起草文章，統(tǒng)計分析