柯金 王恒石 張善蘭

上海市松江區(qū)中心醫(yī)院腫瘤血液科，上海 201600

以免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）為代表的免疫治療，是繼化療、放療、靶向治療后腫瘤領域的重大突破性進展，改變了腫瘤治療的臨床實踐［1］。目前，ICIs已批準應用于多數(shù)晚期惡性腫瘤的姑息治療，包括肺癌、消化道腫瘤、頭頸部鱗癌、尿路上皮癌、惡性黑色素瘤、淋巴瘤等，甚至已進入非小細胞肺癌、食管癌的術后輔助治療，并且取得了良好的療效［2-4］。臨床上最廣泛使用的ICIs是程序性細胞死亡蛋白（PD-1）、程序性細胞死亡蛋白配體（PD-L1）和細胞毒性T細胞相關抗原-4（CTLA-4）抑制劑，它們通過阻斷免疫檢查點相關蛋白活性，抑制腫瘤細胞的免疫逃逸，激活免疫細胞對腫瘤的識別和殺傷［5-6］。但隨著ICIs解除T細胞負性調(diào)控信號、增強免疫應答的同時，也異常誘發(fā)了自身免疫反應，導致免疫調(diào)節(jié)紊亂，使正常組織出現(xiàn)免疫相關不良反應（immune-related adverse events，irAEs）［7-8］。irAEs累及全身多個系統(tǒng)，最常發(fā)生于皮膚、消化道、肺部以及內(nèi)分泌腺體，毒性低于化療，通常患者耐受性良好，但中、重度irAEs可使免疫治療中止，甚至導致患者病死，故irAEs的監(jiān)測、評估、治療至關重要［9-10］?？ㄈ鹄閱慰梗–amrelizumab，SHR-1210）是我國江蘇恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的一種人源化抗PD-1單克隆抗體（國藥準字S20190027，規(guī)格200 mg/支），于2019年5月經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準上市，目前，臨床應用于經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、食管鱗癌、晚期肝細胞癌、晚期非小細胞肺癌、晚期鼻咽癌等多種惡性腫瘤的治療［11］，其irAEs數(shù)據(jù)大部分來于臨床試驗，真實世界中的irAEs報道較少，多以病例報告為主［12］。本研究以70例惡性腫瘤患者為研究對象，回顧性分析卡瑞利珠單抗的irAEs發(fā)生情況，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

1.一般資料

回顧性分析在2020年1月至2022年2月在上海市松江區(qū)中心醫(yī)院腫瘤血液科經(jīng)卡瑞利珠單抗治療的惡性腫瘤患者。（1）納入標準：①患者經(jīng)臨床及病理確診為惡性腫瘤；②腫瘤為局部晚期或發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，并且確認不可手術；③患者接受卡瑞利珠單抗單藥或聯(lián)合化療/靶向治療；④開始免疫治療前簽署相關知情同意書。（2）排除標準：①預計生存期≤3個月；②有明確的嚴重心肺疾病、自身免疫性疾病、免疫缺陷疾病，既往有接受器官移植手術；③治療前血常規(guī)、肝腎功能等實驗室檢查結(jié)果存在明顯異常，為免疫治療禁忌。本研究納入70例患者，其中男50例、女20例；年齡48～87歲，中位年齡67歲；腫瘤類型包括：肺癌、食管癌、胃癌、肝癌、結(jié)腸癌、膽囊癌、膀胱癌、腎癌、淋巴瘤、乳腺癌、鼻咽癌；免疫治療次數(shù)（5.89±4.86）次。相關臨床資料見表1。

表1 70例惡性腫瘤患者相關臨床資料[例（%）]

2.治療方案

本研究所有患者均接受卡瑞利珠單抗免疫治療，其中免疫單藥12例、免疫聯(lián)合化療/靶向治療58例；給藥劑量為200 mg固定劑量，治療間隔通常為每3周重復，可根據(jù)患者病情或irAEs發(fā)生情況進行適當調(diào)整。

3.不良反應評價

根據(jù)美國衛(wèi)生及公共服務部常見不良事件評價標準（CTCAE）5.0版評價治療期間irAEs發(fā)生情況，包括不良反應的類型、分級、發(fā)生時間、管理方案、預后等［13］。

結(jié) 果

1.不良反應發(fā)生情況分析（表2）

表2 70例惡性腫瘤患者免疫相關不良反應發(fā)生情況[例（%）]

70例接受免疫治療患者中，發(fā)生irAEs 43例（61.4%），1、2級不良反應38例（54.3%），3、4級不良反應5例（7.1%），其中15例（21.4%）同時出現(xiàn)累及多個系統(tǒng)的irAEs。最常見的irAEs是反應性皮膚毛細血管增生癥（RCCEP）29例，其次是甲狀腺功能減退10例，3、4級irAEs為免疫相關性肺炎2例、結(jié)腸炎1例、心肌炎1例、皮膚反應1例。

2.不良反應發(fā)生時間、管理方案、預后分析（表2）

所有irAEs均發(fā)生在免疫治療后6個月內(nèi)，其中32例（74.4%）irAEs發(fā)生在治療后2個月內(nèi)。2例輸注反應均發(fā)生在首次卡瑞利珠單抗治療過程中，表現(xiàn)為發(fā)熱、頭暈、胸悶、氣促、出汗、肌肉疼痛，予減慢輸液速度和暫時停止輸注后，均可緩解。RCCEP是最常見的irAEs，發(fā)生率為41.4%，單藥治療發(fā)生率為75.0%（9/12），聯(lián)合治療發(fā)生率為34.5%（20/58）；全部發(fā)生在用藥后4周內(nèi)，分級均為1、2級，予預防局部出血、感染措施后，無因RCCEP中斷治療患者。皮疹2例，在用藥后8周內(nèi)出現(xiàn)，予糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥物治療后可緩解。甲狀腺功能減退在所有irAEs中排第2位，發(fā)生率為14.3%，中位發(fā)生時間為12周，分級均為1、2級，予監(jiān)測甲狀腺功能、甲狀腺激素替代治療后無中斷治療患者。2例甲狀腺功能亢進癥（甲亢）患者均在免疫治療2次后復查甲狀腺功能中發(fā)現(xiàn)，患者無臨床癥狀，予觀察、監(jiān)測，4個周期后甲狀腺功能恢復正常。腎上腺功能減退1例，在免疫治療后監(jiān)測促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、皮質(zhì)醇中發(fā)現(xiàn)，予糖皮質(zhì)激素替代治療，未中斷ICIs治療。免疫性肝炎4例，發(fā)生率為5.7%，為1、2級不良反應，均在免疫治療后12周內(nèi)出現(xiàn)，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高，不伴有膽紅素增高，予甘草酸類藥物口服或靜脈治療后緩解。免疫性肺炎3例，發(fā)生率為4.3%，2級1例、3級2例，均在用藥后12周內(nèi)發(fā)生，予糖皮質(zhì)激素、抗感染治療后緩解。結(jié)腸炎2例，表現(xiàn)為腹瀉、腹痛，予糖皮質(zhì)激素和止瀉治療后緩解。胰腺炎1例，表現(xiàn)為淀粉酶升高，CT影像學提示胰腺炎，患者無臨床表現(xiàn)，予觀察、監(jiān)測，未中止免疫治療?！?級的irAEs為5例，發(fā)生率為7.1%，分別為皮疹1例、肺炎2例、心肌炎1例、結(jié)腸炎1例，予停用免疫治療、靜脈滴注高劑量糖皮質(zhì)激素治療后，患者癥狀均可緩解。

討 論

PD-1是一種在抗原刺激的T細胞表面表達的共抑制受體，與其配體PD-L1相互作用，在維持自身免疫耐受中起著關鍵作用［12］。但是，PD-L1也可以在腫瘤細胞表面表達，特異性結(jié)合T細胞表面的PD-1，激活PD-1/PD-L1通路的負向調(diào)節(jié)信號，抑制T細胞對腫瘤的免疫反應，導致腫瘤細胞免疫逃逸并促進了腫瘤的發(fā)生、發(fā)展［13-14］。PD-1/PD-L1抑制劑通過阻斷PD-1和PD-L1的結(jié)合，解除T淋巴細胞對腫瘤的免疫耐受，恢復T細胞抗腫瘤活性，并在臨床上顯示出了良好的抗腫瘤療效［15］。但在PD-1/PD-L1抑制劑恢復、增強T細胞免疫功能的同時，也導致自身的免疫耐受失衡，造成ICIs對正常組織的免疫損傷，帶來一系列irAEs的發(fā)生。臨床數(shù)據(jù)顯示，有多達70%的患者接受PD-1/PD-L1抑制劑治療后出現(xiàn)不同等級的irAEs，并且不良反應譜廣泛，累及全身多個系統(tǒng)，比較常見的是皮膚、內(nèi)分泌、肝臟、胃腸道、肺、類風濕性/骨骼肌不良反應以及輸注反應等，而發(fā)生在神經(jīng)、血液、腎臟、心臟以及眼的不良反應較少見［16］。本研究中的PD-1抑制劑為卡瑞利珠單抗，是我國自主研發(fā)的一種人源化PD-1單克隆抗體。70例接受卡瑞利珠單抗免疫治療患者中，總體irAEs發(fā)生率為61.4%，3、4級不良反應率為7.1%，毒性譜累及多個器官，≥10%的不良反應是RCCEP、甲狀腺功能減退，對irAEs的監(jiān)測、處理遵循2021年中國臨床腫瘤學會ICIs相關毒性管理指南［18］。本組患者irAEs發(fā)生率較文獻報道低、常見類型較少，主要與入組患者數(shù)較少、早期用藥期間對1、2級不良反應觀察不足及治療以聯(lián)合治療為主相關。

卡瑞利珠單抗最常見的irAEs是RCCEP，為一種主要發(fā)生于皮膚的irAEs，以真皮層毛細血管增多和毛細血管內(nèi)皮細胞增生為病理學特征，其發(fā)生的確切機制仍不清楚，但是已知免疫機制與血管生成機制之間存在著密切的關聯(lián)性。RCCEP發(fā)生率為78.8%，大多為1、2級，3級僅為0～4.8%，大部分RCCEP出現(xiàn)在首次治療后的2～4周［17］。在多項臨床研究中顯示，RCCEP不危及生命，基本無患者因RCCEP中斷或延遲治療［19］，聯(lián)合抗血管生成藥物或化療藥物可以明顯降低RCCEP的發(fā)生率，如聯(lián)合阿帕替尼時，發(fā)生率降為15.6%［17］。RCCEP主要發(fā)生在顏面部和軀干的體表皮膚，按照外觀形態(tài)，大致可分為“紅痣型”“珍珠型”“桑椹型”“斑片型”“瘤樣型”5 種類型，其中以“紅痣型”“珍珠型”最為多見，具有自限性，多數(shù)在用藥后3～4個月時不再增大，停止卡瑞利珠單抗治療后可緩解。并且在多項不同瘤種的臨床研究中顯示，RCCEP可作為預測卡瑞利珠單抗單藥療效的臨床指標［18］。本研究RCCEP發(fā)生率較低、為41.1%，主要與卡瑞利珠單抗以聯(lián)合治療為主，單藥治療僅占20.9%相關，其分級、發(fā)生時間、形態(tài)和文獻報道一致。

甲狀腺功能紊亂是PD-1/PD-L1抑制劑免疫治療中最常見的內(nèi)分泌毒性，單藥治療時發(fā)生率為5%～10%，包括甲狀腺功能減退癥（甲減）、甲亢和甲狀腺炎等。PD-1抑制劑單藥相關內(nèi)分泌毒性出現(xiàn)時間通常在第10～24周左右，但聯(lián)合治療內(nèi)分泌毒性顯著提前，平均在第12周［19］。國內(nèi)相關臨床研究數(shù)據(jù)顯示，卡瑞利珠單抗治療后，10.5%的患者出現(xiàn)甲減，但大部分甲減患者均無典型臨床表現(xiàn)，僅在化驗時發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能異常［20］。ICIs相關的甲亢總發(fā)病率為2.9%，3級以上甲亢發(fā)病率為0.1%，且大多數(shù)甲亢患者會發(fā)展為甲減［21］。PD-1/PD-L1抑制劑引起甲狀腺功能障礙的機制，現(xiàn)在尚無明確結(jié)論，主要考慮與ICIs抗腫瘤機制密切相關。本研究出現(xiàn)的內(nèi)分泌系統(tǒng)irAEs包括甲亢、甲減、腎上腺功能減退，均在治療監(jiān)測甲狀腺功能、皮質(zhì)醇、ACTH中發(fā)現(xiàn)，患者無典型臨床表現(xiàn)，2例甲亢患者在后續(xù)治療監(jiān)測中顯示甲狀腺功能恢復正常，且未轉(zhuǎn)為甲減。10例甲減和1例腎上腺功能減退患者，予糖皮質(zhì)激素替代治療后均可緩解。其中甲減發(fā)生率為14.3%，略高于文獻報道，可能與卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療有關，甲減亦為阿帕替尼的主要不良反應之一。

接受 ICIs治療時輸注反應一般低于 10%［16，22］。本研究70例患者中，發(fā)生輸注反應2例，均在首次用藥中發(fā)生，為1、2級，在后續(xù)治療中未再出現(xiàn)。免疫性肝炎通常是無癥狀的肝細胞和/或膽汁淤積性肝損傷，少數(shù)出現(xiàn)暴發(fā)性肝炎、肝損傷導致病死。CTLA-4和PD-1抑制劑導致肝炎的發(fā)生率分別為0.9%～12.0%和0.7%～2.1%，二者聯(lián)合時達到13.0%［23］。結(jié)腸炎表現(xiàn)為大便習慣及次數(shù)改變，還可伴隨腹痛、便血等，甚至發(fā)生出血、穿孔導致病死［24-25］。結(jié)腸炎的及時識別、早期治療對降低嚴重不良反應至關重要。本組患者中出現(xiàn)2例結(jié)腸炎，其中1例為3級不良反應，予糖皮質(zhì)激素治療后緩解。本研究出現(xiàn)4例肝炎，無臨床癥狀，均在監(jiān)測肝功能時發(fā)現(xiàn)，由于早期發(fā)現(xiàn)，僅予保肝降酶治療后緩解。值得注意的是，免疫性肺炎、心肌炎雖然發(fā)生率低，但是3級以上不良反應占比高，即使根據(jù)指南進行規(guī)范處理，仍有較高致死率。在PD-1/PD-L1抑制劑相關病死事件中，免疫性肺炎占35%，臨床研究數(shù)據(jù)顯示，肺炎發(fā)生率小于5%，3級以上肺炎發(fā)生率可達1.5%［26-27］。ICIs相關心臟毒性少見，占所有irAEs的6.3%，但病死率高達35.0%，其中心肌炎發(fā)生率1.4%，病死率39.7%～50.0%，居所有irAEs的第一位［28-29］。本研究出現(xiàn)3例肺炎，3級不良反應為2例、占66.7%，心肌炎1例，為3級不良反應，應用大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療后緩解，并永久停用免疫治療。

綜上所述，卡瑞利珠單抗作為ICIs新型抗腫瘤藥物，雖然irAEs發(fā)生率較高、不良反應譜廣泛，但總體程度較輕，大部分irAEs可耐受、可逆，不需要因為不良反應而降低有效藥物的使用。需要注意的是，重癥irAEs發(fā)生率低，但后果嚴重，尤其是免疫性肺炎、心肌炎，在治療過程中提高對irAEs的意識，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，保證卡瑞利珠單抗安全應用。本研究存在一定局限性，為真實世界的單中心回顧性分析，病例數(shù)不多，但鑒于該藥上市時間較短，且適用人群有限，故本研究在一定程度上反映了卡瑞利珠單抗在真實世界中irAEs的發(fā)生情況，未來仍需大樣本的研究進一步探討，為卡瑞利珠單抗的不良反應管理提供數(shù)據(jù)支持。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突