楊揚(yáng)，姜文成，唐蘇為，沈芳，高春潔，羅月，費(fèi)曉雅，王雪敏，李斌

（同濟(jì)大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院，上海 200443）

李斌教授是上海市名中醫(yī)，國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究項(xiàng)目首席科學(xué)家，上海市領(lǐng)軍人才、上海市優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人、第七批全國(guó)老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師，從事中醫(yī)藥防治皮膚病的臨床醫(yī)療、科研、教學(xué)工作30 余年，醫(yī)術(shù)精湛，臨證經(jīng)驗(yàn)豐富，總結(jié)皮膚上出現(xiàn)的炎性皮損與血分有熱引起的皮膚表現(xiàn)有相似之處，提出了“血熱陽(yáng)浮”，應(yīng)用“涼血潛陽(yáng)法”的芩珠涼血方治療銀屑病和濕疹，均取得了良好的臨床療效，但其治療的共同中醫(yī)病機(jī)和西醫(yī)作用機(jī)制目前尚未進(jìn)一步分析。本文從“血熱陽(yáng)浮”是銀屑病與AD 的共同病機(jī)、芩珠涼血方治療銀屑病與AD 的臨床療效確切、銀屑病與AD 的炎性反應(yīng)模式均與T 淋巴細(xì)胞免疫相關(guān)、芩珠涼血方調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)研究銀屑病與AD 異病同治的可行性方面探討“涼血潛陽(yáng)法”治療銀屑病與AD 的臨證思路，從而為臨床提供參考。

1 “血熱陽(yáng)浮”是銀屑病與AD 的共同病機(jī)

1.1 “血熱陽(yáng)浮”與銀屑病 李斌教授吸收各醫(yī)家的優(yōu)勢(shì)，并基于自身豐富的治療經(jīng)驗(yàn)，以《醫(yī)宗金鑒》[1]所述：“經(jīng)絡(luò)阻隔氣血凝滯”為整個(gè)理論體系的基石，進(jìn)一步總結(jié)得出“血熱陽(yáng)浮為先”，建立關(guān)于銀屑病治療的“新血證論”思維。該理論的要義即“血熱陽(yáng)浮為先”。在中醫(yī)體系之中，認(rèn)為銀屑病的產(chǎn)生源自于陰陽(yáng)失衡等問題。人體的陰陽(yáng)動(dòng)態(tài)平衡為保障生命健康的基礎(chǔ)，類似于《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問》[2]中所述：“陰陽(yáng)勻平，命曰平人”，若是人體有陰陽(yáng)失衡的問題，即進(jìn)入到病理狀況。

血熱是導(dǎo)致陰陽(yáng)失調(diào)的核心原因，也是導(dǎo)致銀屑病產(chǎn)生與進(jìn)展的核心原因，在尋常型銀屑?。≒V）中有相對(duì)較高的比例，達(dá)到了53.8%[3]。中醫(yī)體系之中，認(rèn)為銀屑病位在血分，正所謂陽(yáng)熱浮于肌表，因此能夠觀察到紅斑等癥狀。李斌教授傳承夏氏外科理論，進(jìn)一步提出“血熱陽(yáng)浮”之證，因此基于血分論治，進(jìn)一步設(shè)計(jì)“清熱涼血，重鎮(zhèn)潛陽(yáng)”的治則，基于此設(shè)計(jì)以芩珠涼血方為主的治療方案，并將該方劑運(yùn)用于輕中度PV 的治療過程。

1.2 “血熱陽(yáng)浮”與AD AD 中醫(yī)稱之為“四彎風(fēng)”，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)統(tǒng)稱為遺傳過敏性濕疹，為各類內(nèi)外因素引發(fā)的皮膚病，該病癥較為多見，病情纏綿反復(fù)，易診難治[4]。趙炳南教授指出，擅長(zhǎng)治療該病癥的醫(yī)者：“可謂善治皮膚病之半”[5]。對(duì)濕疹的治療，重點(diǎn)是治療“濕熱之邪”，對(duì)于該問題進(jìn)行相應(yīng)的清熱利濕等處理，但實(shí)際上，濕疹的起病一方面與濕熱之邪存在密切的聯(lián)系，另一方面血熱之邪也是關(guān)鍵病機(jī)，病程的各類階段，有著“熱”或“濕”的偏向，但是二者均覆蓋濕疹的開始到結(jié)束。血熱源自于溫病學(xué)，原本指血分有熱導(dǎo)致的各類癥狀，類似于發(fā)熱、神昏等。夏氏外科提出，皮膚丘疹、風(fēng)團(tuán)等皮疹與血分有熱導(dǎo)致的皮膚現(xiàn)象有非常接近的地方，因此可將其納入“血熱發(fā)斑”，而且對(duì)此使用清熱、涼血、潛陽(yáng)治法，取得了較為理想的療效[6]。基于夏氏外科的治療思想，李斌教授將紅斑等加入血熱病癥，進(jìn)一步建立以“血熱陽(yáng)浮”為核心的學(xué)說(shuō)，明確指出：血熱，即血中之熱、血分之熱，為血溫提升以及血液功能等變化產(chǎn)生的病理狀態(tài)。而陽(yáng)浮，即紅斑等癥狀的具體表現(xiàn)。病機(jī)“血熱是本，陽(yáng)浮是標(biāo)”。李斌教授基于此前積累的清熱、涼血治法，再次設(shè)計(jì)更具針對(duì)性的“涼血潛陽(yáng)”之法。

2 芩珠涼血方治療銀屑病與AD 的臨床療效確切

李斌教授整理此前的經(jīng)驗(yàn)，提出該病癥的本質(zhì)為“血熱于內(nèi)，陽(yáng)浮于外”，運(yùn)用“涼血潛陽(yáng)法”指導(dǎo)思想所選定的治療方案即芩珠涼血合劑，臨床統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，顯示有較為理想的療效，臨床愈顯率為30%，總有效率為83．3%。與復(fù)方氨肽素比較，愈顯率方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。而且相關(guān)分析還得出，該治療方案有助于改善紅斑皮損，實(shí)現(xiàn)減緩瘙癢等癥狀的效果[7]。

該方劑治療亞急性濕疹的相關(guān)統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，與治療前比較，2 組治療后濕疹面積及嚴(yán)重程度指數(shù)（EASI）、皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（DLQI）均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。2 組在改善EASI評(píng)分上有著較為接近的效果，治療前后DLQI 評(píng)分差值更高（P＜0．05），意味著該方法有助于優(yōu)化實(shí)際的生活質(zhì)量，而且最終取得的療效優(yōu)于咪唑斯汀組。此外，研究表明，該方劑治療亞急性濕疹的有效率為86.7%[8]。

芩珠涼血方劑的主要構(gòu)成是黃芩、紫草、珍珠母、靈磁石、防風(fēng)、薏苡仁、徐長(zhǎng)卿、牡蠣、佛耳草和甘草。全方重用黃芩和珍珠母，為君藥。黃芩善清中上焦之濕熱，當(dāng)體內(nèi)的濕熱被有效清除后，患者的瘙癢感自然減輕；珍珠母重鎮(zhèn)潛陽(yáng)入心經(jīng)，當(dāng)陽(yáng)氣潛伏后，患者的瘙癢癥狀也會(huì)自然緩解，這2 種藥物相輔相成，使得方劑能夠在治療癥狀和根源上都發(fā)揮效力，達(dá)到清熱涼血和潛伏陽(yáng)氣的雙重效果。紫草有活血涼血、加強(qiáng)黃芩清熱的功效，并且在清熱的同時(shí)可避免血液瘀滯；防風(fēng)有發(fā)表散風(fēng)的作用；磁石等有益陰潛陽(yáng)的作用，為臣藥；薏苡仁有健脾滲濕的作用，能夠?qū)崿F(xiàn)除濕熱流散之敝的效果，為佐藥。甘草為使藥，一方面能夠?qū)崿F(xiàn)減緩苦寒、重鎮(zhèn)之品的效果，避免出現(xiàn)傷胃的目標(biāo)，二可調(diào)和諸藥[9]。通過各類藥效的合用，最終實(shí)現(xiàn)涼血潛陽(yáng)的目的。

3 銀屑病與AD 的炎性反應(yīng)模式均與T 淋巴細(xì)胞免疫相關(guān)

3.1 銀屑病主要為輔助性T 細(xì)胞17（Th17）參與的慢性炎性反應(yīng) 銀屑病為T 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫炎癥性皮膚病。這些T 細(xì)胞集中在患者皮膚病變的區(qū)域，其中Th17 是最重要的一種。人體內(nèi)的Th0 在白細(xì)胞介素-23（IL-23）的作用下分化為Th17；在IL-12 的作用下會(huì)分化成Th1 并產(chǎn)生炎性因子的效應(yīng)。同時(shí)，在IL-4 等的作用下Th0 還會(huì)分化成Th2，并分泌與B 細(xì)胞增殖分化有關(guān)的細(xì)胞因子，從而介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答等多種機(jī)制。IL-23/Th17 炎性反應(yīng)在銀屑病的發(fā)生發(fā)展中起著最為重要的作用。近年來(lái)研究表明，該疾病還有許多新的亞型，包括Th22 等[10]。除T 細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞（DC）等其他細(xì)胞也會(huì)對(duì)銀屑病的發(fā)生造成影響。當(dāng)DC 受到刺激后，會(huì)進(jìn)一步分泌出關(guān)鍵的IL-12 等因子，該因子不僅是DC 維持和發(fā)展的關(guān)鍵因素，還會(huì)刺激Th1 分泌干擾素-γ（IFN-γ）等因子[11-13]。此外，抗原提呈細(xì)胞等也是產(chǎn)生炎性反應(yīng)和趨化因子的重要細(xì)胞，這些因子還會(huì)釋放到患者皮膚病變的區(qū)域，進(jìn)一步促進(jìn)銀屑病的發(fā)生。各種因子作用的結(jié)果導(dǎo)致了銀屑病的不同特征。在角質(zhì)形成細(xì)胞（KC）中也會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-1β 等，其中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）能促進(jìn)血管生成[14]。

3.2 AD 的炎性反應(yīng)主要與Th2 高度表達(dá)相關(guān) 研究表明，AD 的始動(dòng)原因是絲聚蛋白（FLG）基因的變異，或因?yàn)榉磸?fù)搔抓等導(dǎo)致的表皮屏障功能降低，進(jìn)而造成細(xì)胞釋放損傷相關(guān)模式分子，并通過該機(jī)制激發(fā)Th2 有關(guān)免疫應(yīng)答，實(shí)現(xiàn)釋放IL-4 以及IL-13的效果，可依靠信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活蛋白（STAT）通路的方法，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)活化B 細(xì)胞的效果，刺激相應(yīng)抗原特異性免疫球蛋白E（IgE），高IgE 會(huì)提高皮膚的敏感性，導(dǎo)致典型的Ⅰ型超敏[15]。伴隨病程的持續(xù)進(jìn)展，其發(fā)作和暴露變應(yīng)原有密切的聯(lián)系，主要原因是變應(yīng)原易感的提升，因此導(dǎo)致了機(jī)體功能障礙，進(jìn)一步刺激相關(guān)炎性反應(yīng)。通過前述病理進(jìn)程，進(jìn)一步刺激人體產(chǎn)生皮膚增厚等變化。

3.3 銀屑病與AD 存在Th 炎性反應(yīng)軸的互相轉(zhuǎn)化 典型銀屑病和AD，盡管癥狀上有一定區(qū)別，但是近期臨床分析得出，2 類T 細(xì)胞介導(dǎo)的疾病有慢性、難愈性等特征，與細(xì)胞炎性反應(yīng)模式關(guān)聯(lián)，可在特定條件下進(jìn)行轉(zhuǎn)化。

3.3.1 二者于疾病過程中的一致性 二者均具備系統(tǒng)性損害的特征。局部炎性反應(yīng)是2 類疾病的始動(dòng)環(huán)節(jié)，但是伴隨實(shí)際病程的進(jìn)展，IL-1 等促炎因子釋放[16]，進(jìn)一步會(huì)造成肥胖等病癥的產(chǎn)生，因此病程都是系統(tǒng)性疾病。類似于：Ali 等[17]對(duì)45 項(xiàng)研究的病例進(jìn)行深入分析，總計(jì)整理了90 000 例患者，基于對(duì)這些病例的研究，得出各階段都能觀察到AD和肥胖的產(chǎn)生有密切的正向聯(lián)系；Kunz 等[18]分析銀屑病風(fēng)險(xiǎn)的影響因素，得出高脂飲食以及肥胖均是該病癥的相關(guān)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。心血管疾病領(lǐng)域，因?yàn)樵擃惒“Y的患者相對(duì)年輕，因此較少會(huì)進(jìn)展成心血管疾病，但是很多研究者報(bào)告其有更高的心血管病癥風(fēng)險(xiǎn)，還會(huì)有更多的脂質(zhì)異常問題[19-20]；銀屑病等病癥的相關(guān)性，已有學(xué)者進(jìn)行了討論[21]，其具體原因有待進(jìn)一步確認(rèn)，但可以發(fā)現(xiàn)IL-17 的提升[22]。前述分析得出，2 類病癥即便實(shí)際表現(xiàn)是炎性反應(yīng)，但均與多系統(tǒng)器官有共病。

3.3.2 特定人群中二者病理的相似性 亞裔人群的AD 病理變化更加類似于銀屑病，而且在病程的初期階段能發(fā)現(xiàn)IL-17 細(xì)胞的增加，各類種族的患者，出現(xiàn)該病癥均以Th2 的活化為核心[23]，Noda 等[24]基于相關(guān)臨床研究得出，亞裔和歐美的患者進(jìn)行對(duì)比，亞裔患者有更加明顯的表皮增生與較為頻繁的角化不全現(xiàn)象，而且Ki67 的陽(yáng)性更加顯著，病程初期階段可發(fā)現(xiàn)IL-17 水平升高，伴隨實(shí)際病程的進(jìn)展，即Th17 和Th22 增加的模式，進(jìn)一步推定Th2為靶點(diǎn)的療法外，采取相關(guān)的精準(zhǔn)策略可取得更加理想的療效。

3.3.3 以Th紊亂為核心的二者病癥的轉(zhuǎn)化性 Lai等[25]報(bào)告4 例實(shí)際運(yùn)用IL-17 單克隆抗體（單抗）進(jìn)行相關(guān)治療后，銀屑病的皮損則是轉(zhuǎn)化到濕疹樣。1 例選擇運(yùn)用司庫(kù)奇尤與優(yōu)特克單抗療法的患者，在使用該療法進(jìn)行治療過程中，銀屑病樣皮損有所恢復(fù)，但也因此產(chǎn)生了濕疹樣皮損的現(xiàn)象，伴隨停止聯(lián)用前述2 類藥物，轉(zhuǎn)為使用優(yōu)特克單一藥物進(jìn)行治療后皮損的問題復(fù)發(fā)，但皮炎問題消失。這一報(bào)告案例之中，4 例患者中有3 例因出現(xiàn)嚴(yán)重AD 被迫選擇停止應(yīng)用司庫(kù)奇尤。

4 從芩珠涼血方調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)研究銀屑病與AD異病同治的可行性

異病同治，即對(duì)于多種疾病的產(chǎn)生與進(jìn)展，因?yàn)槠溆邢嗤牟C(jī)，而且有同樣的證候表現(xiàn)，因此在治療環(huán)節(jié)中運(yùn)用同樣的治法與方藥。芩珠涼血合劑的整個(gè)方劑，以黃芩與珍珠母為整個(gè)方劑的君藥。黃芩的核心成分是黃芩苷等黃酮成分。現(xiàn)代藥理學(xué)分析顯示，黃芩的黃酮類化合物有著較為豐富的藥理學(xué)作用，根據(jù)基礎(chǔ)研究得出，對(duì)于實(shí)驗(yàn)性發(fā)熱的家兔，該藥物有較為明顯的解熱鎮(zhèn)靜的作用[26]。黃芩還有抗菌、抗炎等的作用。珍珠母性味甘、咸、寒等，有平肝潛陽(yáng)的作用；而且珍珠母含有碳酸鈣，其有少部分的有機(jī)物質(zhì)、鎂、鐵等，基于此制備的乙醚提取液有助于抑制機(jī)體中的組織胺對(duì)于腸管所帶來(lái)的收縮現(xiàn)象，避免組織胺引發(fā)的休克以及死亡問題。

結(jié)合前述研究資料，合理推測(cè)進(jìn)入到調(diào)控表皮分化的進(jìn)程之中，有著包含Th1 與Th2 的具體機(jī)制，2 類細(xì)胞實(shí)際產(chǎn)生相反的作用，而且銀屑病與AD 的產(chǎn)生均與該機(jī)制有非常密切的聯(lián)系，銀屑病與AD 或許是相同疾病譜的多種疾病，Th1 在炎性反應(yīng)中產(chǎn)生重要的影響，Th2 的細(xì)胞因子則能產(chǎn)生活化B 細(xì)胞的作用，進(jìn)一步促成特異性抗體，影響AD 的產(chǎn)生過程。中醫(yī)體系中的濕熱證銀屑病，認(rèn)為實(shí)際存在的皮損問題有2 個(gè)方面的基本特征，或許是2 類病癥之間產(chǎn)生轉(zhuǎn)化的重點(diǎn)因素。

5 總結(jié)與展望

李斌教授根據(jù)多年的臨床經(jīng)驗(yàn)，基于“異病同治”理論探討芩珠涼血方治療銀屑病與AD，取得了良好的臨床療效，但是其具體作用機(jī)制尚未明確，可能與這2 種疾病不同炎性反應(yīng)軸之間的免疫漂移有關(guān)，具體作用機(jī)制有待后續(xù)進(jìn)一步驗(yàn)證。