李文躍 鄭迅杰 樓招歡

胃復春膠囊（片）是由胡慶余堂研制的純中藥制劑，由紅參、香茶菜、枳殼配伍而成，具有健脾益氣、活血化瘀、理氣消痞作用，主治脾氣虛弱之證，在臨床上被廣泛應用于慢性萎縮性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）、胃癌癌前病變（precancerous lesion of gastric cancer，PLGC）的治療及胃癌手術后輔助治療。胃復春膠囊（片）臨床使用30多年，有較多臨床數(shù)據(jù)和研究成果的積累，進入了《中國慢性胃炎共識意見（2017年，上海）》、《慢性胃炎中醫(yī)診療專家共識意見》、《慢性萎縮性胃炎中西醫(yī)結合診療共識意見》等權威指南，廣為認可。本文梳理了胃復春膠囊（片）治療慢性胃炎及PLGC相關藥效評價、作用機制、臨床研究及安全性評價相關文獻報道，總結胃復春藥理作用及分析尚待進一步深入研究的領域，以期拓展胃復春的臨床應用范圍，促進胃復春中藥制劑的二次開發(fā)。

1 胃復春藥理作用及機制研究

1.1 胃復春抗幽門螺旋桿菌（Hp）作用研究 Hp感染是誘發(fā)CAG的重要原因，胃復春能有效降低Hp的感染，提高Hp的根除率。Meta分析結果表明［1］，CAG伴Hp陽性患者在Hp根除術治療的基礎上聯(lián)合胃復春，能提高Hp的根除率并且減少不良反應的發(fā)生；用胃復春替代一種抗生素的四聯(lián)療法相較于傳統(tǒng)的四聯(lián)療法能更好地降低Hp再次感染概率［2］。研究發(fā)現(xiàn)，胃復春具有協(xié)同抗炎及抗Hp感染作用。在Hp誘導的人胃黏膜細胞GES-1中，胃復春通過阻止p65的入核，抑制由Hp感染介導的IKBα的降解，增強IKBα表達，進而調(diào)控炎癥反應，治療Hp感染［3］。

1.2 胃復春抗胃炎及異型增生作用研究 胃復春治療CAG及PLGC的作用涉及多個方面。網(wǎng)絡藥理學分析結果顯示，胃復春抗CAG和抑制慢性胃炎惡性轉化的作用與調(diào)控PI3KAkt、Jak-STAT等腫瘤相關信號通路及TNF等炎癥信號通路活性，調(diào)節(jié)AKT1、TP53、PTGS2等腫瘤相關基因和IL-6、IL-1β、TNF-α等炎癥因子表達有關［4］。此外，胃復春還通過下調(diào)COX-2、iNOS［5］、C-erbB-2［6］、p21ras和p53［7］蛋白表達，增加Rb的表達［8-9］，發(fā)揮抗炎及阻斷胃癌前病變作用。在體內(nèi)，胃復春通過抑制胃潰瘍大鼠胃壁細胞水通道蛋白3（AQP3）的表達，改善炎癥性水液代謝障礙，減輕黏膜水腫糜爛、間質充血等典型急性胃潰瘍癥狀［10］。此外，胃復春能下調(diào)胃黏膜組織誘導型一氧化氮合酶（iNOS）和轉化生長因子β1（TGF-β1）的表達，改善胃黏膜不典型增生［11］。

1.3 胃復春抗胃黏膜腸化生作用研究 胃復春能通過多途徑作用有效阻斷腸化生（intestinal Metaplasia，IM）的進程。利用生物信息學和網(wǎng)絡藥理學，通過“體內(nèi)移行成分-作用靶標-疾病靶標-通路”網(wǎng)絡分析，預測得胃復春抗IM核心活性成分為槲皮素、橙桑黃酮F、Sudachinoid A、藍萼甲素、7-羥基香豆素、Amethystoicacid等；進一步通過KEGG富集結合文獻分析推測胃復春有效成分阻斷IM的關鍵靶點主要為STAT3、EGFR、PRKCA、CAPS3、MAPK3、IL-1β、CDKN1A、MAP2K1、JAK2等，相關通路有PI3K-AKT、JAKSTAT、HIF-1、Wnt、MAPK和p53信號通路等［12-13］。此外，胃復春能改變胃黏膜IM患者舌苔和胃黏膜菌群結構，調(diào)節(jié)菌群平衡是胃復春治療IM的重要生物學機制［13］。體外細胞實驗結果發(fā)現(xiàn)，胃復春能抑制TNF-α介導的細胞炎癥，調(diào)節(jié)腸化生相關黏蛋白2（MUC2）及性別決定區(qū)Y框蛋白2（SOX2）的異常表達［14］。已知HSE6基因是早期腸化生的標志［15］，基于MNNG誘導的GES-1細胞模型和CAG大鼠模型研究結果證實胃復春治療CAG的作用與抑制HES6的表達有關［16］。但胃復春能否逆轉IM尚待進一步研究。

1.4 胃復春誘導胃癌細胞凋亡作用研究 CAG的發(fā)生進展與胃上皮細胞的異常凋亡有關。研究發(fā)現(xiàn)，胃復春常用劑量依賴地調(diào)控Bcl-2、Bax基因表達，增加Caspases活性，誘導胃癌MGC-803細胞的凋亡［17］。此外，胃復春抑制胃癌細胞增殖誘導其凋亡的作用還與調(diào)節(jié)NF-κB［18］、STAT3［19］和Bcl-2/Bax［20］信號通路有關。

2 胃復春體內(nèi)藥代動力學研究

藥代動力學與藥物在體內(nèi)作用的發(fā)揮密切相關。人參皂苷Rb1、柚皮苷、人參皂苷Rb2和冬凌草甲素等成分為胃復春所含活性成分。藥代動力學研究結果顯示［21］，在吸收速度上，單次口服胃復春片后，柚皮苷在口服給藥后15 min內(nèi)被快速吸收，Tmax為1.4 h；人參皂苷Rb1吸收速度快于人參皂苷Rb2，其中Rb1的Tmax為2.8 h，Rb2的Tmax為4.6 h；冬凌草甲素的Tmax為1.8 h。體內(nèi)分布上，人參皂苷Rb1和人參皂苷Rb2的AUC0-t與AUC0-∞相似，約為柚皮苷的1/2、冬凌草甲素的1/6。胃復春片中柚皮苷的含量約為冬凌草甲素的4倍，但冬凌草甲素體內(nèi)AUC0-t約為柚皮苷的3倍。柚皮苷在口服給藥后最快被消除，其T1/2為（3.354±0.62）h，在10 h出現(xiàn)另一個較低峰濃度，可能與柚皮苷的肝腸循環(huán)有關；冬凌草甲素T1/2為（3.487±1.46）h，與柚皮苷接近；人參皂苷Rb1消除速度較人參皂苷Rb2慢，其中Rb1 T1/2為（3.275±0.74）h，Rb2的T1/2為（2.563±0.78）h。上述藥動學特征與胃復春發(fā)揮藥效之間存在怎樣的關系，目前尚缺乏相關研究。此外，臨床胃復春常與治療CAG的西藥及中藥復方制劑聯(lián)合應用，這些藥物的聯(lián)用是否會對胃復春活性成分的藥代動力學行為產(chǎn)生影響？以及會產(chǎn)生怎樣的影響？目前尚不清楚，有待深入研究。

3 胃復春臨床治療作用研究

3.1 胃復春對慢性淺表性胃炎（CSG）的治療作用研究 CSG又名慢性非萎縮性胃炎，為消化系統(tǒng)常見病［22］。研究表明，胃復春片治療CSG的作用優(yōu)于雷貝拉唑鈉、克拉霉素及阿莫西林三聯(lián)療法，能有效提高Hp根除率，逆轉CSG的IM［23］。

3.2 胃復春單用對CAG的治療作用研究 慢性萎縮性胃炎（CAG）是由胃黏膜發(fā)生炎癥和慢性萎縮（包括胃黏膜萎縮和胃腺體萎縮）所致的一種慢性胃疾病。研究發(fā)現(xiàn)，CAG的發(fā)病機制與Hp感染、消化功能障礙和遺傳等因素密切相關。CAG有向胃癌轉變的風險，但目前臨床尚缺乏治療CAG的特效西藥［24］；中醫(yī)藥在治療CAG及包括上皮內(nèi)瘤變在內(nèi)的PLGC上具有優(yōu)勢，可以有效控制、截斷甚或逆轉萎縮性胃炎的進展［25］。盧岱魏等［26］研究發(fā)現(xiàn)，胃復春能同時提高胃液pH和胃蛋白酶原水平，對Hp陽性CAG患者療效顯著。此外，胃復春對Hp陰性的患者也能通過調(diào)節(jié)腸道微生物群豐度來減緩或阻止PLGC的發(fā)展［27］。

3.3 胃復春聯(lián)用對CAG的治療作用研究 胃復春與治療CAG的西藥及中藥復方和制劑聯(lián)用具有協(xié)同增效作用。已有研究表明，胃復春與莫沙必利［28］、西尼必利［29］等西藥及半夏瀉心湯［30］、參赭鎮(zhèn)氣湯［31］、健脾行氣化瘀湯［32］等中藥復方聯(lián)用，在治療GAS的同時能有效改善胃痛、胃脹、反酸、納呆等臨床不適癥狀，但作用特點略有不同。胃復春與治療CAG的西藥聯(lián)用的優(yōu)勢主要體現(xiàn)在降低Hp感染，減輕炎癥反應。研究發(fā)現(xiàn)，胃復春與瑞巴派特［33］、復方丙谷胺西咪替?。?4］、替普瑞酮［35］、膠態(tài)果膠鉍［36］、麗珠胃三聯(lián)［37］等藥物聯(lián)用，可以更好地控制Hp感染治療CAG，與埃索美拉唑聯(lián)用對老年CAG療效明顯［38］；作用特點及初步機制研究結果表明［39］，胃復春與埃索美拉唑聯(lián)用相較于含埃索美拉唑的四聯(lián)療法能更好地降低CAG患者IL-6、IL-8、TNF-α等炎癥因子水平，減輕炎癥反應；能升高SOD、NO水平，改善氧化應激反應，促使患者疾病轉歸。苦參堿與胃復春聯(lián)用治療CAG［40］能有效提升Hp轉陰率［41］，恢復胃酸分泌功能［42］，調(diào)控患者血清胃蛋白酶原亞群含量［43］。胃復春聯(lián)合蘭索拉唑治療能有效降低IL-8、IL-1β、TNF-α、SIL-2R和GAS的水平，改善腺體萎縮、IM等病變［44-45］；胃復春聯(lián)合雷貝拉唑能顯著改善GAS伴反流性食管炎患者反酸、胸骨后灼痛、胃灼痛等癥狀，降低炎癥因子白細胞介素（IL）-17、IL-23水平，抑制炎癥反應；同時，能上調(diào)胃泌素（GAS）、胃動素（MOT）水平，改善患者胃動力［46］。麥滋林-S與胃復春聯(lián)用則能有效降低Hp陰性GAS患者血清表皮生長因子（EGF）水平及胃黏膜表皮生長因子受體（EGFR）的表達，阻斷GAS的進展［47］。

與西藥聯(lián)用不同，胃復春與中藥復方及制劑聯(lián)用能有效阻斷或逆轉PLGC進展。研究發(fā)現(xiàn)，消痞愈萎湯聯(lián)合胃復春治療CAG能改善患者的不適癥狀，逆轉胃黏膜的萎縮、IM等病理改變［48-49］；莪連顆粒聯(lián)合胃復春片能有效改善CAG及PLGC患者血清CA19-9、CEA水平，提高臨床療效［50］。

4 結語

胃復春臨床上常用于CSG、CAG及PLGC的治療，藥理及臨床研究顯示，胃復春一定程度上能截斷CAG、PLGC病程進展，逆轉胃黏膜病理改變；在抗Hp感染的CAG治療中與其他中、西藥聯(lián)合使用能顯著提高治療效果及Hp的根除率，但兩者聯(lián)合用藥協(xié)同增效的作用機制尚待深入探討。現(xiàn)有藥效評價及作用機制研究發(fā)現(xiàn)，胃復春抗炎、抑制胃黏膜上皮細胞異常凋亡與增生阻斷PLGC等的作用，與調(diào)節(jié)NF-κB、STAT3等信號通路活化及相關炎癥因子、癌基因和抑癌基因表達有關，但上述研究多為作用現(xiàn)象的觀察，對于減輕黏膜炎癥、抑制胃上皮細胞凋亡和改善IM作用間的相互關系、確切的調(diào)控機制及潛在作用靶點和藥效物質基礎尚不清楚。此外，胃復春是中藥復方制劑，但是目前鮮有胃復春對不同證型CAG、PLGC的治療作用及差異比較研究，中醫(yī)藥特色未能較好體現(xiàn)。將有助于拓展胃復春的臨床應用范圍，促進胃復春的二次開發(fā)。