楊建鋒 顧偉剛

膽管癌分為肝內(nèi)膽管癌和肝外膽管癌。晚期肝外膽管癌喪失根治機會、預(yù)后不佳，因此早期診斷尤為重要。目前經(jīng)內(nèi)鏡視覺和活檢可實現(xiàn)肝外膽管癌早期診斷，內(nèi)鏡下治療也可明顯提高肝外膽管癌患者的預(yù)后。本文就肝外膽管癌的內(nèi)鏡診治最新進(jìn)展作一介紹。

1 肝外膽管癌的內(nèi)鏡診斷

1.1 內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影聯(lián)合細(xì)胞學(xué)和組織活檢 內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影（ERCP），通過十二指腸鏡行膽總管造影，觀察膽管壁形態(tài)來區(qū)分良、惡性狹窄。導(dǎo)管內(nèi)超聲（IDUS）可掃查病變在膽管壁及壁外的侵犯情況。ERCP和IDUS由于缺乏病理而難以做出最終診斷。

細(xì)胞學(xué)和組織活檢病理是診斷金標(biāo)準(zhǔn)。細(xì)胞學(xué)檢查常用的有膽汁抽吸和細(xì)胞刷。膽汁抽吸獲得細(xì)胞標(biāo)本少，敏感性低，而細(xì)胞刷能夠得到更多細(xì)胞標(biāo)本。組織活檢可獲得膽管深層標(biāo)本，診斷性能更好，將細(xì)胞刷和組織活檢結(jié)合能將診斷的敏感性與準(zhǔn)確性分別提高至73%和76%［1］，但組織活檢操作難度大。導(dǎo)管內(nèi)抽吸術(shù)（IDA）是一種結(jié)合了刷檢、刮除和抽吸三種手段的內(nèi)窺鏡技術(shù)。CURCIO等［2］對IDA所取得膽管狹窄樣本進(jìn)行快速現(xiàn)場評估（ROSE）后發(fā)現(xiàn)，相較細(xì)胞刷組的15例（35.7%，15/42），IDA組中細(xì)胞數(shù)目充足的樣本個數(shù)達(dá)到39例（92.8%，39/42），具有更好的診斷敏感性，但缺乏大型臨床研究來檢驗IDA的診斷性能。

1.2 經(jīng)口膽道鏡 相較ERCP，經(jīng)口膽道鏡（POC）的優(yōu)勢在于能夠直視膽管壁完成視覺診斷，同時實現(xiàn)精確靶向活檢。POC中以單人經(jīng)口膽胰管鏡系統(tǒng)（DSOC）和直接經(jīng)口膽道鏡應(yīng)用最多。新一代DSOC（SpyglassTM DS）具有高分辨成像系統(tǒng)、專用抽吸和沖洗通道以及允許微鉗（SpyBite）活檢的操作通道。LALEMAN等［3］匯總分析了600余例膽道狹窄患者資料后表明DSOC視覺診斷的敏感性、特異性分別為90.8%、90.9%。然而在部分原發(fā)性硬化性膽管炎、IgG4相關(guān)硬化性膽管炎病例中，視覺診斷存在假陽性情況。視覺診斷缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的分類系統(tǒng)，需要依賴操作者的個人經(jīng)驗。ROBLES MEDRANDA和SETHI根據(jù)形態(tài)學(xué)和血管特征制定的分類法，提高了視覺診斷的準(zhǔn)確性和一致性，但仍然需要更多的隨機試驗來制定更加嚴(yán)格完善的標(biāo)準(zhǔn)。在組織活檢方面， DSOC靶向活檢和細(xì)胞刷對于膽管狹窄診斷敏感度分別是68.2%VS.21.4%，特異性無顯著差異［4］；WEN等［5］納入了11篇文獻(xiàn)的Meta分析顯示DSOC靶向活檢的敏感度為74%，特異性為98%。這些研究均表明DSOC靶向活檢診斷的高敏感性和特異性。靶向活檢目前存在的問題：一是活檢樣本太小；二是處理標(biāo)本技術(shù)未定；三是取樣個數(shù)未形成共識。Boston公司推出的SpyBite Max提升取樣量，其鉗取量是普通SpyBite的2倍。觸摸印跡細(xì)胞學(xué)技術(shù)（TIC）、快速現(xiàn)場評估觸摸印跡細(xì)胞技術(shù)（ROSE-TIC）和細(xì)胞塊技術(shù)通過處理小樣本和疑似惡性樣本進(jìn)行診斷已表現(xiàn)出應(yīng)用價值。最佳取樣個數(shù)共識的達(dá)成受到樣本處理技術(shù)、狹窄位置、操作者專業(yè)程度等因素制約。DSOC相關(guān)并發(fā)癥中以急性膽管炎最為常見，穿孔最為嚴(yán)重。術(shù)后膽管炎的發(fā)生可能與膽管內(nèi)沖洗引起膽管內(nèi)壓力增加、細(xì)菌逆行有關(guān)，常規(guī)預(yù)防性使用抗生素可將發(fā)生率降至1%［6］。

直接經(jīng)口膽道鏡成像質(zhì)量更高，操作孔道更大，可鉗取更大的組織，并可對膽道行窄帶成像（NBI）觀察。然而存在內(nèi)鏡在膽道內(nèi)難以固定、操作難度大等問題。NBI能夠觀察狹窄部位的表面結(jié)構(gòu)、血管情況以及病變范圍。相較于白光成像，在NBI引導(dǎo)下視覺診斷效果更好，組織活檢樣本更充足。NBI在精確定位肝膽腫瘤邊緣方面優(yōu)于MRI。然而在NBI視角下，膽汁呈深紅色（類似于血液），需要長時間沖洗膽道以便觀察；此外，NBI不能評估黏膜下擴散或?qū)Ч芡馇址浮?/p>

1.3 超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)的細(xì)針抽吸穿刺 相較于CT和MRI，超聲內(nèi)鏡更易發(fā)現(xiàn)惡性狹窄。超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)的細(xì)針抽吸（EUS-FNA）可獲得腫瘤組織。相較ERCP，EUS-FNA診斷膽道惡性狹窄的敏感性和特異性更高（49%VS.75%，96%VS.100%）［7］。在胰腺病變中應(yīng)用的細(xì)針活檢（FNB）對比FNA顯示出更高的診斷準(zhǔn)確性和樣本組織合格率， FNB無疑在膽管癌診斷中存在應(yīng)用前景。FNA/FNB在穿刺過程中存在腫瘤播散的風(fēng)險，因而在診斷早期腫瘤或穿刺不能指導(dǎo)治療時，不宜進(jìn)行EUS-FNA/FNB。

1.4 共聚焦激光顯微內(nèi)窺鏡（CLE） CLE是一種內(nèi)窺鏡成像技術(shù)，可以實時提供組織學(xué)評估，稱為“虛擬活檢”，臨床以探頭型（pCLE）最為常用。pCLE能夠提供膽管表面40～70 μm以下組織的實時顯微鏡圖像，其對于膽管惡性狹窄的視覺診斷敏感性為94%、特異性為92%，準(zhǔn)確性為93%［8］。pCLE配合POC使用時，顯微鏡圖像可以與活檢組織結(jié)果準(zhǔn)確匹配，提高診斷的可靠性。然而對于pCLE實時顯微圖像的正確解讀是具有挑戰(zhàn)性的。

1.5 光學(xué)相干斷層成像術(shù) 光學(xué)相干層析成像（OCT）原理是利用正常和惡性組織結(jié)構(gòu)具有不同的紅外光反射-散射模式的特性，生成目標(biāo)區(qū)域的橫截面斷層掃描圖像。OCT提供了比IDUS更高的空間分辨率，并且與CLE相比，OCT可以評估更大的表面面積。基于2項OCT惡性診斷標(biāo)準(zhǔn)，OCT顯示出了良好的膽管惡性狹窄診斷性能，同時與膽道刷細(xì)胞/組織活檢聯(lián)用時可以提高診斷敏感性。

1.6 細(xì)胞學(xué)技術(shù) 細(xì)胞學(xué)技術(shù)如熒光原位雜交（FISH）、突變分析（MP）和下一代測序（NGS）可識別惡性膽道腫瘤的基因、染色體改變。FISH使用熒光標(biāo)記的互補DNA探針，檢測刷檢細(xì)胞或活檢組織中染色體的非整倍體，以區(qū)分良、惡性膽管狹窄。FISH、細(xì)胞刷和活檢三聯(lián)的診斷總體敏感性和特異性分別為82%和100%［9］。MP檢測刷檢標(biāo)本離心上清液以發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞外DNA突變，MP可用于發(fā)現(xiàn)FISH漏檢的膽管癌，聯(lián)合FISH和MP能夠提高膽管癌的檢測敏感性［10］。NGS利用少量組織和液體即可完成染色體突變檢測。采用28個基因組合進(jìn)行靶向NGS識別刷檢細(xì)胞和活檢組織中的突變，診斷敏感度和特異度分別為83%和99%［11］。

2 肝外膽管癌的內(nèi)鏡治療

肝外膽管癌晚期患者常失去了手術(shù)根治的機會，未經(jīng)治療的肝外膽管癌晚期患者生存期僅有5～8個月，而放化療的效果差。內(nèi)鏡聯(lián)合光動力療法、射頻消融等局部療法能夠改善不可手術(shù)切除患者。

2.1 經(jīng)內(nèi)鏡膽道置入術(shù) 支架分為自膨式金屬支架（SEMS）和塑料支架。金屬支架的有效通暢時間長（8～10個月），引起支架梗阻的原因是腫瘤生長。金屬支架價格高昂，但對于預(yù)計生存期長的患者，其降低了干預(yù)頻率而更經(jīng)濟。塑料支架易被膽泥堵塞，有效通暢時間短（3～6個月），然而價格低廉，容易更換，可用于金屬支架置入后再梗阻的治療。此外，功能性支架如銀納米支架、藥物洗脫支架為治療提供了新方向。

對比塑料支架，金屬支架在遠(yuǎn)端膽管癌中的引流成功率更高、支架功能障礙率和再干預(yù)率更低，患者中位生存期更長，短期、長期效益更好，對于老年患者也更安全，在多數(shù)指南中推薦預(yù)計生存時間＞3個月的患者優(yōu)先選擇金屬支架［12］。

Bismuth I型膽管狹窄只累及肝外膽管，而未累及膽管匯合處，和遠(yuǎn)端膽管癌支架的選擇一樣，單個金屬支架引流已足夠。對于累及匯合處以上部位（Bismuth II、III、IV型）的膽管狹窄，引流量＞50%即可實現(xiàn)退黃和維持肝功能，在支架的種類和引流方式（單側(cè)或雙側(cè)）的選擇無統(tǒng)一的推薦。單側(cè)支架置入術(shù)的優(yōu)勢在于更高的技術(shù)成功率和更低的不良事件發(fā)生率。普遍認(rèn)為采取雙側(cè)支架置入術(shù)讓后續(xù)的干預(yù)更少，支架通暢時間更長和引流效果更佳，特別是在Bismuth III、IV型狹窄中。XIA等［13］的研究表明對于肝門部膽管癌的療效，雙側(cè)金屬支架優(yōu)于單純金屬支架，金屬支架優(yōu)于塑料支架?？傊p側(cè)金屬支架被優(yōu)先推薦用于肝門部膽管癌引流，而單側(cè)金屬支架可作為第二選擇。

2.2 超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下膽道引流術(shù) 對于十二指腸腫瘤受累、膽道完全梗阻或胃腸改造術(shù)后等因素而無法行ERCP的患者，需要通過其他路徑完成膽道引流。經(jīng)皮肝膽管引流術(shù)（PTBD）是膽道減壓的常用治療，存在體外長期放置引流管、再干預(yù)率高等問題。超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下膽道引流術(shù)（EUS-BD）的技術(shù)成功率與PTBD相似，能夠?qū)崿F(xiàn)內(nèi)部引流。EUS-BD包括EUS引導(dǎo)下會師術(shù)（EUS-RV）、順行支架置入術(shù)（EUS-AG）、膽總管十二指腸吻合術(shù)（EUS-CDS）和肝胃吻合術(shù)（EUSHGS）。一項Meta分析表明EUS-BD在膽道惡性梗阻中的技術(shù)成功率為94.7%，臨床成功率為91.6%，不良事件發(fā)病率為4.03%［14］，表明了EUS-BD的有效性和安全性。EUS-BD的并發(fā)癥包括出血、膽汁滲漏、氣腹、支架易位等。關(guān)于EUS-BD哪個術(shù)式成功率更高存在爭議，一項小型RCT研究結(jié)果顯示，相較于EUS-CDS，EUS-HGS的技術(shù)成功率更高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義［15］。在EUS-BD術(shù)式的選擇方面，則取決于個體病例、潛在不良事件、解剖因素和醫(yī)生專業(yè)知識等因素。EUS-BD支架選擇方面，EUS-HGS使用部分覆蓋SEMS和EUSAG使用完全未覆蓋SEMS的觀點是達(dá)成共識的［16］。

“ERCP-BD和EUS-BD哪個引流更好？”的問題備受關(guān)注，兩者在膽道引流效果、術(shù)后不良事件、再干預(yù)率上均無明顯差異，但EUS-BD具有更高的臨床和技術(shù)成功率［16］。新型雙腔固定支架（LAMS）在ERCP失敗的膽道惡性梗阻患者應(yīng)用中有較高的技術(shù)成功率（95.7%）和臨床成功率（95.9%）的同時，不良事件僅占5.2%［17］。EUS-BD所表現(xiàn)出來的優(yōu)勢，使得在膽管惡性狹窄引流方式的選擇上需要重新考慮。EUS-BD面臨的問題在于培訓(xùn)課程標(biāo)準(zhǔn)化的缺乏以及相關(guān)配套設(shè)備的不足。

2.3 射頻消融（RFA） RFA的原理是消融電極頭端形成高頻交流電而產(chǎn)生熱量，造成腫瘤組織蛋白質(zhì)變性、凝固性壞死以及誘發(fā)T淋巴細(xì)胞活化和炎癥反應(yīng)，進(jìn)而起到抗腫瘤效果，目前臨床上應(yīng)用最多的是HabibTM射頻消融導(dǎo)管。對比單純支架置入，RFA聯(lián)合支架治療在患者生存時間、支架通暢時間和術(shù)后生活質(zhì)量獲益更大［12］。即使是在Bismuth III型和IV型狹窄治療中，RFA也顯著延長了患者生存時間［18］。在金屬支架再梗阻治療中，對比塑料支架再植入，接受射頻消融的再梗阻患者，90 d的支架通暢率更高（56%VS.24%），通暢時間更長（119.5 dVS.65.3 d，P=0.03）［19］。射頻消融的局限在于射頻范圍小，僅靠熱傳導(dǎo)無法殺死直徑＞1 cm的腔外腫瘤組織；另外對于由胰腺癌、膽囊癌等膽管外腫瘤引起的膽道狹窄治療效果不佳。

RFA術(shù)后不良事件發(fā)生率為17%，包括膽管炎、膽囊炎、胰腺炎、出血、穿孔等，多數(shù)采取保守治療可好轉(zhuǎn)，少數(shù)可出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件如右肝總動脈破裂出血［20］。此外，RFA增加了膽囊炎發(fā)生率［21］，原因待進(jìn)一步探究。

2.4 光動力療法（PDT） PDT的原理是靜脈注射或口服光過敏劑聚集在腫瘤組織中，在內(nèi)鏡特定波長照射下，光過敏劑誘導(dǎo)光化學(xué)反應(yīng)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞壞死、凋亡以及炎癥反應(yīng)，從而起到抗腫瘤作用。對比單純支架置入，PDT聯(lián)合支架治療在患者生存時長、術(shù)后生活質(zhì)量和支架通暢時間上獲益更大［12］。PDT最常見不良事件是光過敏反應(yīng)，發(fā)生率在10%左右［22］，表現(xiàn)為皮疹或水皰，可自行恢復(fù)。光過敏反應(yīng)的發(fā)生是由于光過敏劑在皮膚組織中蓄積，患者被要求接受PDT治療后避光4～6周。第二代和第三代光敏劑一定程度上克服這一缺點，但并未普及。在比較單純使用支架和支架聯(lián)合PDT治療后表明兩組之間除光過敏以外的不良事件差異并無統(tǒng)計學(xué)意義［22］。目前制約PDT使用的因素是光過敏反應(yīng)和高昂的治療費用。只有少數(shù)研究進(jìn)行了RFA和PDT的療效比較。在STRAND等［23］的回顧性研究中，RFA組（n=16）和PDT組（n=32）的生存時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（9.6個月VS.7.5個月，P=0.799）。一項Meta分析比較了PDT（n=1,149）、RFA（n=545）和單純支架治療（n=452）三者的療效，結(jié)果顯示PDT與總生存率提高和30 d死亡率降低相關(guān)［24］。此外，PDT似乎與更長的支架通暢時間和更低的支架阻塞率關(guān)聯(lián)［23-24］?？梢奟FA和PDT都能改善患者預(yù)后，部分文獻(xiàn)顯示PDT的療效優(yōu)于RFA。

3 結(jié)語

肝外膽管癌診斷和治療仍是難題。內(nèi)鏡技術(shù)發(fā)展為肝外膽管癌早期診斷提供了新方向。內(nèi)鏡聯(lián)合細(xì)胞、組織獲取和檢測技術(shù)，使早期診斷率進(jìn)一步提升。內(nèi)鏡治療目前主要應(yīng)用于膽管癌的姑息治療，支架置入、超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下膽道引流、射頻消融以及光動力療法均顯示了不錯的療效。內(nèi)鏡治療療效比較和選擇需要更多的臨床試驗進(jìn)行探究，以便制定最佳的治療方案。