高云娟 趙旭 朱敬肖 柏兆方 王伽伯 肖小河

摘要：近年來(lái)，綠茶提取物的潛在肝毒性越來(lái)越多的引起了人們的關(guān)注。本文通過(guò)現(xiàn)有綠茶提取物肝損傷相關(guān)研究，結(jié)合最新藥物肝毒性分類，對(duì)其肝損傷的客觀性和成因機(jī)制進(jìn)行了系統(tǒng)的闡述和分析。進(jìn)一步根據(jù)綠茶提取物致肝損傷的主要風(fēng)險(xiǎn)因素，提出了安全合理使用此類產(chǎn)品的相關(guān)建議，以期為綠茶提取物肝損傷機(jī)制的深入研究和風(fēng)險(xiǎn)的防控提供有價(jià)值的見(jiàn)解，同時(shí)，也為綠茶提取物改善健康狀況的治療性使用提供重要的參考。

關(guān)鍵詞：化學(xué)性與藥物性肝損傷; 兒茶酚胺類; 綠茶提取物

基金項(xiàng)目：國(guó)家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)及人才支持計(jì)劃（ZYYCXTD-C-202005）

Can green tea extract cause specific liver injury？——Discussion of the latest US guidelines on drug-induced liver injury

GAO Yunjuan1，2， ZHAO Xu1， ZHU Jingxiao1，3， BAI Zhaofang1， WANG Jiabo4， XIAO Xiaohe1. （1. Senior Department of Hepatology， The Fifth Medical Center of Chinese PLA General Hospital， Beijing 100039， China; 2. School of Pharmacy， Chengdu University of Traditional Chinese Medicine， Chengdu 611137， China; 3. National Cancer Center/National Clinical Research Center for Cancer/Hebei Cancer Hospital， Chinese Academy of Medical Sciences， Langfang， Hebei 065001， China; 4. School of Traditional Chinese Medicine， Capital Medical University， Beijing 100069， China）

Corresponding author：

XIAO Xiaohe， pharmacy302xxh@126.com（ORCID：0000-0002-2836-2738）

Abstract：

In recent years， the potential hepatotoxicity of green tea extract （GTE） has attracted more and more attention. With reference to the current studies on liver injury caused by GTE and the latest drug hepatotoxicity classification， this article systematically elaborates on the objectivity and causal mechanisms of liver injury caused by GTE. Based on the main risk factors for liver injury caused by GTE， this article also proposes recommendations for safe and rational use of such products， so as to provide valuable insights for in-depth research on the mechanism of liver injury caused by GTE and risk prevention and control， and meanwhile， it also provides an important reference for the therapeutic use of GTE to improve health conditions.

Key words：

Chemical and Drug Induced Liver Injury； Catecholamines； Green Tea Extract

Research funding：Innovation Team and Talents Cultivation Program of National Administration of Traditional Chinese Medicine （ZYYCXTD-C-202005）

綠茶是歷史最悠久的傳統(tǒng)飲料之一，至今仍在全球范圍內(nèi)廣受歡迎。綠茶提取物（green tea extract， GTE）更因其增加脂肪燃燒、抑制脂肪生成等功效，成為了一種風(fēng)靡美歐的減肥用膳食補(bǔ)充劑（dietary supplements， HDS）。近年來(lái)在歐美地區(qū)屢見(jiàn)GTE 使用后患者出現(xiàn)肝損傷的報(bào)道，引起了社會(huì)公眾的廣泛關(guān)注。隨著研究的深入，國(guó)外有學(xué)者［1］提出：GTE致肝損傷為特異質(zhì)型，并且發(fā)現(xiàn)HLA-B*35：01為其易感基因，該研究結(jié)論被寫入美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)發(fā)布的最新版《特異性藥物性肝損傷診斷和管理指南》［2］和美國(guó)肝病學(xué)會(huì)發(fā)布的最新版《藥物、草藥和膳食補(bǔ)充劑誘導(dǎo)的肝損傷實(shí)踐指南》［3］。

然而，中國(guó)作為茶葉的生產(chǎn)和消費(fèi)大國(guó)，至今尚未見(jiàn)有確切的綠茶或GTE致肝損傷不良反應(yīng)病例報(bào)道，這與歐美的情況大相徑庭。那么，究竟GTE是否會(huì)致肝損傷？肝損傷類型如何？如何防控其肝損傷風(fēng)險(xiǎn)？本文將結(jié)合課題組相關(guān)研究工作，對(duì)此進(jìn)行簡(jiǎn)要分析與探討。

1 GTE相關(guān)產(chǎn)品簡(jiǎn)述

綠茶來(lái)源于山茶科茶樹的干燥葉，是目前世界上消費(fèi)最廣泛的飲料之一。其制作無(wú)需發(fā)酵，是新鮮采摘的成熟葉片經(jīng)過(guò)殺青、干熱或蒸煮等工藝加工而成的飲品，保存了鮮茶葉中大部分的天然物質(zhì)。據(jù)報(bào)道，目前已從綠茶中分離鑒定出了茶多酚、兒茶素、氨基酸、多糖等多種活性成分［4］。關(guān)于其藥用價(jià)值，早在五千年前人們就已發(fā)現(xiàn)，如古籍《神農(nóng)本草經(jīng)》《新修本草》《本草拾遺》等都有相關(guān)記載，其中《本草拾遺》中對(duì)茶的功效記載是“久食令人瘦”，即有助于減肥［5-6］。現(xiàn)代研究顯示綠茶具有多種藥理活性，如抗氧化劑、抗癌、降脂減肥等。在毒理學(xué)方面，作為茶飲大國(guó)，國(guó)內(nèi)未見(jiàn)因常規(guī)飲用綠茶致臨床毒性的報(bào)告，國(guó)外迄今僅2篇letter報(bào)告［7-8］，但文中未詳細(xì)分析綠茶質(zhì)量等因素的影響，故具體相關(guān)性不詳。

GTE 則將綠茶通過(guò)各種提取技術(shù)，提取溶劑及制備工藝制成的提取物。有些綠茶粉或干提物是濃縮后再進(jìn)行二次加工。有研究［9-10］顯示GTE隨提取工藝的不同會(huì)有很大差異，如提取溶劑、原材料來(lái)源（干燥或新鮮綠茶葉）、提取條件（比如粉碎度、濃度比、溫度、持續(xù)時(shí)間和攪拌時(shí)間）以及在分餾過(guò)程中濃縮等，都會(huì)對(duì)提取物產(chǎn)量及提取物質(zhì)組成有不同的影響。GTE的化學(xué)成分包括多種多酚類黃酮醇和兒茶素類，且與傳統(tǒng)的綠茶飲品相比，經(jīng)不同的工藝提取后得到的GTE中兒茶素的濃度比綠茶中含量高。

2 GTE致肝損傷的客觀性分析

流行病學(xué)調(diào)查表明，大多數(shù)關(guān)于肝臟毒性的報(bào)告都涉及GTE的片劑或膠囊，而不是將其作為飲料攝入［GT-35：01］。GTE中含量最豐、活性最強(qiáng)的成分是表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯（epigallocatechin gallate，EGCG），該成分本身具有一定的肝毒性［11］。自 1999 年首例報(bào)道服用GTE導(dǎo)致肝損傷的案例后，全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)收到很多個(gè)案報(bào)告［12］。2003 年，一款含綠茶成分的減肥產(chǎn)品 Exolise更是因造成13例肝損傷病例而退市。

鑒于GTE造成的廣泛性肝損傷問(wèn)題，美國(guó)藥典膳食補(bǔ)充劑信息專家委員會(huì)、歐洲食品安全局等機(jī)構(gòu)自2007年起陸續(xù)開展了GTE的安全性審查。多方審查結(jié)論認(rèn)為，GTE與肝臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)之間存在關(guān)聯(lián)，并發(fā)布了相關(guān)警示性聲明或限制性建議。歐洲食品安全局進(jìn)一步針對(duì)GTE主要成分EGCG發(fā)表題為“綠茶兒茶素的安全性科學(xué)觀點(diǎn)”的專題文章［13］，指出每日攝取800 mg或以上EGCG可能會(huì)直接導(dǎo)致血液轉(zhuǎn)氨酶濃度升高。

然而值得注意的是，在我國(guó)市面上同樣有多款濃縮綠茶多酚產(chǎn)品銷售，但很少有人將其作為減脂減肥的保健食品使用。筆者檢索國(guó)內(nèi)中文文獻(xiàn)，尚未見(jiàn)有服用綠茶相關(guān)產(chǎn)品出現(xiàn)肝損傷的案例報(bào)告。此外，中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心也一直未收到GTE致肝損傷的臨床就診病例?？梢?jiàn)，GTE在國(guó)內(nèi)和國(guó)外的使用情況及其相關(guān)安全風(fēng)險(xiǎn)均不盡一致。

3 GTE致肝損傷類型的探討

目前國(guó)際上針對(duì)GTE的肝損傷成因機(jī)制尚不完全明確。Hoofnagle等［1］研究認(rèn)為，GTE肝損傷為特異質(zhì)型，HLA-B*35：01為其易感基因。但是，美國(guó)藥典膳食補(bǔ)充劑信息專家委員會(huì)通過(guò)審查個(gè)例報(bào)告、動(dòng)物數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù)等后指出，GTE引起的肝毒性風(fēng)險(xiǎn)與產(chǎn)品中兒茶素濃度、使用劑量、禁食情況以及遺傳易感性和/或肝臟基礎(chǔ)疾病等有關(guān)［14］。從審查報(bào)告看出，該專家委員會(huì)認(rèn)為，GTE肝毒性風(fēng)險(xiǎn)首先與“兒茶素濃度、使用劑量”有關(guān)，也就是說(shuō)GTE肝毒性存在較明顯的劑量依賴關(guān)系，這提示了GTE肝損傷具有固有型毒性特點(diǎn)。其次，該委員會(huì)也提及“遺傳易感性”的影響，這又提示GTE肝損傷可能屬于特異質(zhì)型肝毒性。此外，“禁食情況、肝臟基礎(chǔ)疾病”等機(jī)體特殊狀態(tài)也與GTE肝損傷相關(guān)，進(jìn)一步提示其肝損傷具有間接型肝毒性特征。

通常，藥物特異質(zhì)肝損傷的發(fā)生與劑量、療程無(wú)明顯的依賴關(guān)系。筆者課題組研究［15-16］發(fā)現(xiàn)，常用中藥——何首烏所致肝損傷未見(jiàn)明顯的劑量和療程依賴關(guān)系，臨床罕見(jiàn)，為免疫介導(dǎo)的特異質(zhì)型肝損傷，機(jī)體免疫異?；罨蜃陨砻庖咝约膊≈嗅t(yī)屬陰虛火旺、濕熱內(nèi)蘊(yùn)為其主要的易感人群，人類白細(xì)胞抗原HLA-B*35：01為何首烏特異質(zhì)肝損傷的重要易感基因，攜帶HLA-B*35：01者服用何首烏發(fā)生肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加8倍以上。HLA-B*35：01易感基因的發(fā)現(xiàn)得到國(guó)際藥物性肝損傷聯(lián)盟主席Guru P. Aithal教授的高度評(píng)價(jià)，他撰寫長(zhǎng)篇專題評(píng)述文章稱，何首烏肝損傷易感基因的發(fā)現(xiàn)在全球傳統(tǒng)藥物肝損傷研究領(lǐng)域尚屬首次，將促進(jìn)傳統(tǒng)藥物安全風(fēng)險(xiǎn)防控邁入個(gè)性化精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代［17］。該易感基因還分別得到北京大學(xué)第一醫(yī)院王貴強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)、深圳市第三人民醫(yī)院陳軍教授的獨(dú)立重復(fù)和驗(yàn)證［18］?？梢?jiàn)，盡管GTE肝損傷人群與何首烏肝損傷人群的易感基因相同，均為人類白細(xì)胞抗原HLA-B*35：01，但二者在肝損傷的臨床表現(xiàn)與分型具有很大的不同，提示GTE肝損傷并非典型的特異質(zhì)肝毒性。

本課題組前期在節(jié)食動(dòng)物上評(píng)價(jià)了EGCG 致肝損傷的情況，實(shí)驗(yàn)證實(shí)節(jié)食可增加 EGCG 肝損傷，提示節(jié)食是 EGCG 導(dǎo)致肝損傷的重要風(fēng)險(xiǎn)因素之一［19］。結(jié)合筆者的研究和文獻(xiàn)分析，筆者認(rèn)為，食用GTE的節(jié)食減肥者往往處于低食物攝取甚至禁食的狀態(tài)，胃腸道消化吸收負(fù)擔(dān)小，所服用的EGCG易被充分吸收；同時(shí)，由于減肥人群過(guò)度控制熱量攝取，易造成機(jī)體能量供應(yīng)不足，肝臟藥物代謝酶活性減弱，代謝解毒能力下降，EGCG及其代謝產(chǎn)物在肝臟蓄積增加［20-22］；此外，長(zhǎng)期口服EGCG也可造成其代謝酶飽和或鈍化，導(dǎo)致EGCG的體內(nèi)暴露量不斷增加［9］。以上多種原因均可導(dǎo)致EGCG在肝臟蓄積增加，難以及時(shí)有效地被清除，從而放大了EGCG的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)。肝臟一旦應(yīng)激受損，釋放的抗原物質(zhì)可能被表達(dá)HLA-B*35：01的抗原呈遞細(xì)胞識(shí)別并呈遞，進(jìn)而造成免疫反應(yīng)激活，使肝臟出現(xiàn)免疫特異質(zhì)損傷?？梢?jiàn)，GTE所致肝損傷主要是由于機(jī)體饑餓狀態(tài)所介導(dǎo)的藥物性肝損傷，并且這種藥物性肝損傷存在較明顯的個(gè)體差異，節(jié)食減肥者如攜帶HLA-B*35：01易感基因，其肝損傷風(fēng)險(xiǎn)會(huì)進(jìn)一步增加。

綜合上述分析，筆者提出：根據(jù)Hoofnagle等［23］建立的最新藥物肝毒性分類， GTE肝毒性主要屬于節(jié)食或禁食后機(jī)體饑餓狀態(tài)介導(dǎo)的間接型肝損傷，但發(fā)生的頻度和嚴(yán)重程度可能與特異體質(zhì)、肝臟健康狀況等因素有關(guān)，如同時(shí)攜帶HLA-B*35：01易感基因者可能更容易發(fā)生肝損傷。正如飲酒可以傷肝一樣，應(yīng)該說(shuō)，酒精本身具有直接的固有型肝毒性，過(guò)量飲用會(huì)發(fā)生醉酒傷肝［24-25］；對(duì)于乙醇脫氫酶和乙醛脫氫酶缺乏的人群來(lái)說(shuō)，酒精就是具有特異質(zhì)肝毒性；對(duì)于乙醇脫氫酶和乙醛脫氫酶不缺乏但在空腹或饑餓狀態(tài)飲酒的人群來(lái)說(shuō)，由于酒精在體內(nèi)吸收更快、更充分，同時(shí)短時(shí)間內(nèi)難以被代謝分解，因此比平時(shí)飲酒更容易發(fā)生醉酒傷肝。如果空腹飲酒者又缺乏乙醇脫氫酶和乙醛脫氫酶，則會(huì)進(jìn)一步增加醉酒傷肝風(fēng)險(xiǎn)，甚至造成嚴(yán)重的酒精中毒［26］。

4 GTE相關(guān)產(chǎn)品的使用建議

上述分析說(shuō)明，節(jié)食/饑餓狀態(tài)與高EGCG攝入量是GTE誘發(fā)肝損傷的兩大主要因素，為此筆者建議：（1）減肥節(jié)食人群應(yīng)慎用GTE相關(guān)產(chǎn)品，在服用富含EGCG產(chǎn)品時(shí)，注意補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)和能量，維持肝臟正常的代謝解毒能力。（2）GTE產(chǎn)品應(yīng)控制用量，避免長(zhǎng)期使用，減少EGCG在體內(nèi)特別是肝臟的暴露，降低肝損傷風(fēng)險(xiǎn)。（3）有肝病史、活動(dòng)性肝病或不明原因血氨基轉(zhuǎn)移酶持續(xù)升高的人群，應(yīng)慎用GTE相關(guān)產(chǎn)品。（4）服用GTE產(chǎn)品有肝損傷風(fēng)險(xiǎn)不等于飲用綠茶會(huì)發(fā)生肝損傷。中國(guó)人一般每日飲用綠茶3～5 g，根據(jù)美國(guó)農(nóng)業(yè)部的黃酮類化合物數(shù)據(jù)庫(kù)，每克綠茶平均含EGCG 77.8 mg，從綠茶中攝入的EGCG含量（約300 mg/d）低于歐洲食品安全局警示的EGCG致肝損傷攝取量（800 mg/d）［13，27］。作為綠茶飲用大國(guó)，我國(guó)至今也未見(jiàn)有綠茶致肝損傷的病例報(bào)道。建議不要將GTE相關(guān)產(chǎn)品與中國(guó)綠茶混為一談。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：高云娟、朱敬肖負(fù)責(zé)查詢文獻(xiàn)，撰寫文章；趙旭、柏兆方負(fù)責(zé)文章關(guān)鍵內(nèi)容的修改；肖小河、王伽伯指導(dǎo)寫作思路。

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收稿日期：

2022-11-15；錄用日期：2022-12-19

本文編輯：朱晶