高鶴麗，徐 近，陳 潔，虞先濬

1. 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胰腺外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，復(fù)旦大學(xué)胰腺腫瘤研究所，上海市胰腺腫瘤研究所，上海 200032；

2. 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中心，頭頸及神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤內(nèi)科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

自精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)概念提出后，腫瘤的診斷和治療已由原來(lái)的“一刀切治療”模式，逐步進(jìn)入以多維度分子譜特征與患者具體因素相結(jié)合的個(gè)體化治療時(shí)代［1］?；蚪M測(cè)序和數(shù)據(jù)分析是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要組成部分，通過識(shí)別疾病的驅(qū)動(dòng)基因構(gòu)成特異性靶點(diǎn)，從而影響腫瘤的治療和預(yù)后。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展主要依賴于技術(shù)的創(chuàng)新和進(jìn)步，例如對(duì)腫瘤基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白組學(xué)分析的豐富，配套藥物的研發(fā)和相關(guān)臨床研究的增多，如籃式試驗(yàn)和傘式試驗(yàn)［2］，以及在分子層面致病和耐藥機(jī)制的深入解析。目前精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)已在多種癌癥中成功實(shí)踐，如非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌和淋巴瘤等［3］。

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasm，PanNEN）屬于少見腫瘤，既往針對(duì)其預(yù)后和預(yù)測(cè)分析主要根據(jù)臨床病理學(xué)因素，包括TNM分期、分級(jí)程度、分化程度、功能性和遺傳性改變等。2017年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）將PanNEN分為分化好的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pancreatic neuroendocrine tumor，PanNET）和分化差的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（pancreatic neuroendocrine carcinoma，PanNEC），同時(shí)根據(jù)有絲分裂象和Ki-67增殖指數(shù)將PanNET進(jìn)一步分為G1～G3級(jí)，并提出了PanNET G3的概念［4］。根據(jù)是否有激素分泌及相應(yīng)的臨床表現(xiàn)將PanNET分為功能性和無(wú)功能性，功能性PanNET常見的有胰島素瘤、胃泌素瘤及胰高糖素瘤等。PanNET通常是散發(fā)的，但10%的PanNET與遺傳性腫瘤綜合征相關(guān)，常見的有多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤1型、希佩爾-林道（von Hippel-Lindau，VHL）綜合征和結(jié)節(jié)性硬化［5-6］。轉(zhuǎn)移性PanNET的治療藥物包括生長(zhǎng)抑素類似物（somatostatin analog，SSA)、多激酶抑制劑、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑和肽受體放射性核素治療（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）等。目前PanNET患者的治療選擇和預(yù)后預(yù)測(cè)仍以病理學(xué)因素為主要指導(dǎo)依據(jù)，基因組學(xué)和分子病理學(xué)能否作為生物標(biāo)志物協(xié)助PanNET的精準(zhǔn)醫(yī)療尚存在爭(zhēng)議，本文針對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在PanNET的診斷、預(yù)后預(yù)測(cè)和治療中的最新進(jìn)展予以述評(píng)。

1 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)協(xié)助PanNET診斷

1.1 組織標(biāo)志物

病理學(xué)檢查是Pan NET 診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)典的PanNET免疫組織化學(xué)標(biāo)志物包括嗜鉻粒蛋白A（chromogranin A，CgA）、突觸素（synaptophysin，Syn）、胰島素相關(guān)蛋白1（insulinoma-associated protein 1，NSM1）、核分裂象和Ki-67增殖指數(shù)等，隨著精準(zhǔn)分子在診斷和鑒別診斷方面趨于成熟，分子標(biāo)志物加入常規(guī)病理學(xué)檢查以指導(dǎo)臨床診斷，包括O6-甲基鳥嘌呤DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（O6-methylguanine DNA methyltranferase，MGMT）、生長(zhǎng)抑素受體2/5（somatostatin receptor 2/5，SSTR2/5）、死亡結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白/ATP依賴的解旋酶（deathdomain associated protein/alpha thalassemia/mental retardation syndrome X-linked，DAXX/ATRX）、Rb1、P53等標(biāo)志物。分子標(biāo)志物還可以協(xié)助鑒別診斷PanNET G3和PanNEC。ATRX/DAXX、MEN1和（或）p27的表達(dá)缺失，SSTR2/5表達(dá)陽(yáng)性支持PanNET G3的診斷；相反，ATRX/DAXX表達(dá)缺失在NEC中極少見，Rb完全缺失、p53彌漫陽(yáng)性或完全缺失，SSTR2/5表達(dá)陰性指向PanNEC的診斷［7］。

1.2 循環(huán)生物標(biāo)志物

雖然組織病理學(xué)檢查結(jié)果對(duì)PanNET診斷至關(guān)重要，但不是所有的PanNET都能取到足夠多的組織進(jìn)行病理學(xué)檢查。另外，由于PanNET異質(zhì)性強(qiáng)，穿刺組織的病理學(xué)檢查結(jié)果不一定能反映整體的病理學(xué)類型和分級(jí)。因此，借助其他手段輔助病理學(xué)診斷也是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重點(diǎn)。對(duì)于功能性PanNET，外周血激素水平可以作為協(xié)助診斷功能性PanNET的特異性生物標(biāo)志物，如血清胃泌素、血清胰島素、血清胰高血糖素、血清生長(zhǎng)抑素和血清血管活性腸肽。對(duì)于非功能性PanNET，血清CgA、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）和甲胎蛋白都可以作為療效預(yù)測(cè)的非特異性生物標(biāo)志物。其中血清CgA是歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)（European Neuroendocrine Tumor Society，ENETS）推薦的唯一循環(huán)生物標(biāo)志物，其靈敏度和特異度分別為62%～75%和60%～100%。血清CgA與腫瘤負(fù)荷、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，并且其水平下降是治療有效的標(biāo)志物［8］。其他非特異性生物標(biāo)志物的靈敏度或特異度較低，因此臨床應(yīng)用建議成套相互驗(yàn)證，也就是循環(huán)分子多重分析策略，其中代表性的是NETest。NETest是目前NET液體活檢中最為成熟的血液多基因生物標(biāo)志物，它是一種包含51個(gè)NET特異性循環(huán)轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的多基因檢測(cè)方法，可用于NET的診斷和實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)。NETest在PanNET診斷方面的準(zhǔn)確率為95%～96%，在區(qū)分疾病穩(wěn)定期和進(jìn)展期的準(zhǔn)確率為84.5%～85.5%，優(yōu)于血清CgA和尿5-羥基吲哚乙酸檢測(cè)［9］。

1.3 影像學(xué)指標(biāo)

影像與分子相結(jié)合，特別是核醫(yī)學(xué)核素的更新，使PanNET的診斷、分化分級(jí)和腫瘤負(fù)荷的評(píng)估更加精準(zhǔn)。生長(zhǎng)抑素受體密度（somatostatin receptor density，SRD）是68Ga-DOTANOC-正電子發(fā)射體層成像（positron emission tomography，PET）的參數(shù)之一，SRD對(duì)PanNET組織中DAXX表達(dá)缺失具有預(yù)測(cè)作用，隨著SRD的增加，DAXX表達(dá)缺失的發(fā)生率升高［10］。SRD可以為活檢組織的分級(jí)評(píng)估提供補(bǔ)充信息，識(shí)別更具侵襲性的術(shù)前疾病。18F-FDG PET也能作為組織學(xué)分級(jí)的補(bǔ)充，反映PanNET的分級(jí)和風(fēng)險(xiǎn)分層，特別是在Ki-67增殖指數(shù)＞10%的PanNET G2和PanNET G3中［11］。18F-FDG陽(yáng)性的PanNET患者的中位總生存期（median overall survival，mOS）比18F-FDG陰性患者更短，18F-FDG陽(yáng)性是PanNET G1/G2患者高危死亡風(fēng)險(xiǎn)的唯一預(yù)測(cè)因素［12］。

2 精準(zhǔn)預(yù)測(cè)預(yù)后和分子分型

2.1 PanNET分子譜和分子分型

全基因組或外顯子測(cè)序可以識(shí)別有意義的基因改變，是精準(zhǔn)醫(yī)療的前提。但PanNET的基因突變量和可操作的基因比例都非常低［13］。全外顯子測(cè)序顯示，散發(fā)性PanNET基因突變譜較常見的是MEN1（37%～44%）、DAXX/ATRX（43%）及mTOR通路相關(guān)基因（14%，如PTEN、DEPDC5和TSC1/2）［14-16］。早在2017年Scarpa等［15］將PanNET的基因改變歸納成4種功能通路：DNA損傷修復(fù)（MUTYH、BRCA、CHEK2等）、染色質(zhì)重塑（ARID1A、SMARCA4）、端粒改變（ATRX、DAXX）及mTOR通路（EWSR融合、PTEN、HIF-1/2）。PanNET患者的胚系突變比例為17%，包括MEN1、CDKN1B和VHL突變等［15］。此外，在少數(shù)PanNET組織中也檢測(cè)到胰腺導(dǎo)管腺癌相關(guān)的基因改變，如TP53或SMAD4。胰腺特異性操縱Rb和p53基因可以誘導(dǎo)胰島細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化［17］。2022年新版WHO神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學(xué)分類基于表觀遺傳學(xué)特征對(duì)PanNET重新分型［18］，將無(wú)功能性PanNET根據(jù)轉(zhuǎn)錄因子和表觀遺傳學(xué)相似性分為3型，具有不同的分化分級(jí)、預(yù)后和突變譜。其中Ⅰ型為PDX1-/ARX+，類似α細(xì)胞，表現(xiàn)為高分化、多為G1、平均腫瘤大小3 cm、預(yù)后良好，分子譜多表現(xiàn)為MEN1++、ATRX/DAXX+、YY1-、mTOR+。Ⅱ型為PDX1+/-/ARX+，表現(xiàn)為G2多見、預(yù)后差，分子表達(dá)有MEN1+++、ATRX/DAXX+++、YY1-、mTOR+++。這些分子分型可以指導(dǎo)PanNET的預(yù)后判斷。同樣，胰島素瘤也可以分成3種亞型，以區(qū)別典型的惰性胰島素瘤和侵襲性胰島素瘤。典型的胰島素瘤類似β細(xì)胞的表觀遺傳表現(xiàn)，PDX1+/ARX-，分化好、G1多見、小于2 cm、預(yù)后好，分子譜為MEN1-、ATRX/DAXX-、YY1+++、mTOR-。而侵襲性胰島素瘤則更多表現(xiàn)為PDX1+/-/ARX+，具有更多不良預(yù)后因素。

2.2 預(yù)后預(yù)測(cè)的組織標(biāo)志物

輔助治療在PanNET中沒有定論，但高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)人群是臨床實(shí)踐中需要重點(diǎn)關(guān)注的PanNET術(shù)后類型。除了以臨床病理學(xué)因素為主的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)模型構(gòu)建外，如腫瘤大小、分級(jí)、神經(jīng)侵犯及功能性改變等［19-21］，分子標(biāo)志物也更多地用于預(yù)后預(yù)測(cè)。DAXX/ATRX參與端粒重塑，其基因突變或蛋白丟失會(huì)出現(xiàn)異常端粒延長(zhǎng)，是PanNET預(yù)后預(yù)測(cè)的熱點(diǎn)分子。荷蘭烏特勒支大學(xué)的Hackeng等［22］研究顯示，ATRX/DAXX缺失或端粒延長(zhǎng)替代通路（alternative lengthening of telomeres，ALT）激活是PanNET的獨(dú)立不良預(yù)后因素，并與PanNET患者的高危病理學(xué)因素相關(guān)，如腫瘤體積大、分級(jí)高及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等。DAXX/ATRX缺失或ALT陽(yáng)性表達(dá)的小于2 cm的PanNET患者5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率明顯低于DAXX/ATRX陽(yáng)性表達(dá)者，存在DAXX/ATRX缺失或ALT陽(yáng)性的小于2 cm的PanNET也建議手術(shù)［23］。mTOR信號(hào)負(fù)調(diào)節(jié)因子（如PTEN、TSC2、TSC1和DEPDC5）的失活突變與PanNET G2患者的不良預(yù)后相關(guān)。ARX對(duì)ALT激活的易感性，ARX高表達(dá)可預(yù)示無(wú)功能PanNET更高的轉(zhuǎn)移潛力［24-25］。ARX陽(yáng)性的胰島素瘤表現(xiàn)出類似無(wú)功能性PanNET的基因改變，如DAXX/ATRX和CDKN2A缺失，同時(shí)侵襲性更強(qiáng)，比惰性胰島素瘤更易轉(zhuǎn)移［25］。此外，DNA損傷修復(fù)通路的相關(guān)分子，低CHK2表達(dá)和ATM丟失也是PanNET術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立標(biāo)志物［26］。

2.3 循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cell，CTC）和循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）/RNA

液體活檢可為PanNET患者的預(yù)后提供分子線索。英國(guó)倫敦大學(xué)的Rizzo等［27］通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)，CTC、ctDNA和循環(huán)腫瘤RNA可為NET患者提供預(yù)后預(yù)測(cè)信息。CTC在NET中的陽(yáng)性率較低（21%～33%），CTC陽(yáng)性與骨轉(zhuǎn)移及肝轉(zhuǎn)移負(fù)荷存在高度相關(guān)性，而CTC數(shù)量與Ki-67增殖指數(shù)及血清CgA水平之間的相關(guān)性不強(qiáng)［28］。Mandair等［29］在90例PanNEN患者的隊(duì)列中報(bào)告CTC陽(yáng)性與不良預(yù)后具有相關(guān)性，基線CTC陰性與疾病穩(wěn)定狀態(tài)密切相關(guān)，與CTC陽(yáng)性患者相比，CTC陰性的PanNET患者的OS和無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）明顯更長(zhǎng)，且與組織學(xué)分級(jí)的預(yù)測(cè)值相似。ctDNA在PanNET患者中的檢測(cè)陽(yáng)性率為87.5%，包括TP53、KRAS、EGFR、PIK3CA、BRAF、MYC和CCNE1基因的基因組改變［30］。盡管這包含了可能對(duì)預(yù)后有影響的腫瘤特異性基因改變，但ctDNA在PanNET臨床實(shí)踐中的意義尚未達(dá)成共識(shí)。miRNA在PanNET中的研究更多。miR-21與PanNET患者的不良預(yù)后有關(guān)［31］。miR-375在PanNET和回腸NET中表達(dá)最高，且miR-328表達(dá)可以區(qū)分PanNET G1和G2［32］。miR-196a表達(dá)水平與PanNET分期和有絲分裂數(shù)相關(guān)。miR-196a高表達(dá)的PanNET患者分期晚、有較高的有絲分裂數(shù)和Ki-67增殖指數(shù)。此外，miR-196a高表達(dá)與PanNET患者的mOS和無(wú)病生存期縮短顯著相關(guān)［33］。血液NETest檢測(cè)也是識(shí)別和監(jiān)測(cè)腫瘤狀態(tài)的可行手段［34］。瑞典烏普薩拉大學(xué)的?berg等［9］對(duì)7 000多例NET患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)NETest檢測(cè)優(yōu)于血清CgA，可以監(jiān)測(cè)轉(zhuǎn)移性PanNET的疾病狀態(tài)及是否進(jìn)展，也可用于評(píng)估PanNET手術(shù)是否根治性切除。Chirinde［35］在2023年歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)上公布了臨床應(yīng)用NETest的多中心前瞻性研究數(shù)據(jù)，納入的139例NET患者中位NETest評(píng)分為33，NETest評(píng)分可作為NET患者病程中監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)的參考指標(biāo)。NETest也可用于評(píng)估SSA或PRRT的治療是否有效，NETest下降能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)PRRT療效，是PRRT療效的預(yù)測(cè)標(biāo)志物［36］。而且在PRRT治療過程中，NETest對(duì)PRRT療效的評(píng)估更靈敏，與影像學(xué)相比平均提前1年檢測(cè)到NETest變化，從而能更早判斷療效［37］。

3 精準(zhǔn)治療

可操作的基因改變和能匹配的靶向治療是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的目標(biāo)之一，PanNET治療最關(guān)心的問題即根據(jù)基因或分子標(biāo)志物實(shí)行精準(zhǔn)治療，以及如何精準(zhǔn)預(yù)測(cè)藥物療效。

目前沒有證據(jù)支持在標(biāo)準(zhǔn)治療前通過分子譜改變?yōu)镻anNET患者提供治療指導(dǎo)。法國(guó)的Le Tourneau等［38］開展了二代測(cè)序指導(dǎo)晚期實(shí)體瘤治療用藥的前瞻性研究，結(jié)果顯示，只有10%～25%的患者接受了基因相匹配的治療，與醫(yī)師選擇的治療方案相比，根據(jù)分子檢測(cè)結(jié)果使用超適應(yīng)證靶向藥物并不能提高癌癥患者的PFS。在罕見腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)MASTER試驗(yàn)［39］中的NET隊(duì)列，31%的NEN患者根據(jù)分子腫瘤委員會(huì)的建議得到靶向治療，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為32%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為71%，與該研究中其他晚期罕見癌癥隊(duì)列的療效一致。法國(guó)巴黎薩克萊大學(xué)的Boilève等［40］回顧性分析了NEN患者精準(zhǔn)治療的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，這項(xiàng)單中心研究結(jié)果顯示，mTOR通路是最常改變的通路（24%），其次是MEN1通路（18%）、細(xì)胞周期通路（6%）、Rb通路（9%）、DAXX/ATRX通路（5%）、RAS通路（6%）和染色質(zhì)重塑通路（7%）。48%的NEN患者有可操作的基因改變，只有14%的患者接受了匹配的分子靶向治療，臨床獲益率為67%，mOS高于未接受分子匹配治療的患者。然而有mTOR通路改變的NEN患者應(yīng)用依維莫司的預(yù)后并沒有優(yōu)于無(wú)mTOR通路改變者。當(dāng)NEN患者攜帶MEN1、磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase，AKT）/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）和DAXX/ATRX通路基因改變時(shí)，接受SSA、依維莫司、舒尼替尼和烷基化化療的中位PFS（median PFS，mPFS）無(wú)顯著差異。

在標(biāo)準(zhǔn)治療中，SSTR的表達(dá)可能是第一批成功用于PanNET治療的標(biāo)志物之一。SSTR狀態(tài)可以通過免疫組織化學(xué)或核素體內(nèi)成像評(píng)估。雖然只有少數(shù)回顧性研究［41］表明，SSTR狀態(tài)可以預(yù)測(cè)NEN對(duì)SSA治療的反應(yīng)，但由于CLARINET和PROMID試驗(yàn)納入的患者中SSTR陽(yáng)性率分別為100%和86%［42-43］，所以目前臨床使用SSA時(shí)仍會(huì)參考SSTR狀態(tài)。結(jié)合68Ga-DOTANOC-PET的SSTR表達(dá)程度可以進(jìn)一步定量PanNET患者的腫瘤負(fù)荷，協(xié)助預(yù)測(cè)對(duì)SSA治療的反應(yīng)［44］。MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)或蛋白質(zhì)表達(dá)作為烷化劑化療效果預(yù)測(cè)的標(biāo)志物仍存在爭(zhēng)議。有研究［45-46］表明，MGMT缺失與卡培他濱聯(lián)合替莫唑胺化療（capecitabine/temozolomide，CapTem）方案更高的緩解率有關(guān)，但也有研究［47］顯示，MGMT狀態(tài)與CapTem方案的療效無(wú)關(guān)。在選擇CapTem治療時(shí)也可以參考Ki-67增殖指數(shù)，Ki-67增殖指數(shù)高的NET患者更加推薦化療，但其閾值尚未確認(rèn)［48］。中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院的Wang等［47］研究顯示，Ki-67增殖指數(shù)10%～40%的PanNET患者應(yīng)用CapTem有更高的ORR和mPFS。

抗血管生成的靶向藥仍是PanNET的主流藥物，靶點(diǎn)涉及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）等，如舒尼替尼、索凡替尼、侖伐替尼。Ki-67增殖指數(shù)和pAKT低表達(dá)與NEN G3對(duì)舒尼替尼的療效呈正相關(guān)［49］。PanNEN患者的血清VEGFR2升高與應(yīng)用舒尼替尼的O S 更長(zhǎng)呈正相關(guān)，sVEGFR-3和SDF-1α的基線低水平與患者較長(zhǎng)的mPFS和mOS相關(guān)［50］。在侖伐替尼的治療中，HRAS過表達(dá)可能用于預(yù)測(cè)PanNET患者對(duì)侖伐替尼治療的有效性［51］。此外，影像學(xué)檢查的指數(shù)亦可用于預(yù)測(cè)抗血管生成藥物的療效。如動(dòng)脈期計(jì)算機(jī)體層成像（computed tomography，CT）值、CT灌注比值（腫瘤CT值/腹主動(dòng)脈CT值）及基于CT的影像組學(xué)模型可以預(yù)測(cè)PanNET患者應(yīng)用舒尼替尼治療的效果［52-53］。CT灌注也可用于預(yù)測(cè)貝伐單抗的療效［54］。到目前為止還沒有發(fā)現(xiàn)有效的生物標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)PanNET對(duì)mTOR抑制劑（如依維莫司）的反應(yīng)，在RADIANT-3臨床研究［55］中，只有1例PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路突變的患者，其接受依維莫司治療的mPFS為8.1個(gè)月，并不優(yōu)于整體人群（11.0個(gè)月）。在探索mTOR抑制劑耐藥標(biāo)志物的臨床前研究［56］中，KRAS和PIK3CA突變與PanNET對(duì)依維莫司治療耐藥有關(guān)。此外，PTEN和LKB1缺失、c-Myc激活、FGFR4-G388R單核苷酸多態(tài)性也是PanNEN細(xì)胞系對(duì)mTOR抑制劑產(chǎn)生耐藥的預(yù)測(cè)標(biāo)志物［57-58］。PAK4-NAMPT高表達(dá)的PanNET中有更高的PTEN突變率，mTOR通路抑制因子高表達(dá)，PAK4和NAMPT雙重阻斷可增強(qiáng)依維莫司在PanNET中的療效［59］。

PRRT核素治療需要SSTR高表達(dá)，可通過核醫(yī)學(xué)成像如111I/99mTc奧曲肽顯像或68Ga-DOTANOC-PET［60］進(jìn)行檢測(cè)?；诮M織的分子遺傳信息在PRRT預(yù)測(cè)中幾乎沒有價(jià)值。雙標(biāo)PET對(duì)于接受PRRT治療的患者有更多的預(yù)測(cè)價(jià)值，SSTR高攝取且FDG低攝取的PanNET患者對(duì)PRRT療效好，相反FDG/SSTR高比值的患者應(yīng)用PRRT的治療效果差。18F-FDG陰性病例的mOS明顯長(zhǎng)于18F-FDG陽(yáng)性病例［12］。近期美國(guó)紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的Bodei等［61］評(píng)估了兩種循環(huán)生物標(biāo)志物［PRRT預(yù)測(cè)商數(shù)（PRRT predict quotient，PPQ）和NETest］在177Lu-DOTATE治療中的療效預(yù)測(cè)作用，結(jié)果顯示，PPQ是177Lu-DOTATE放射敏感性的準(zhǔn)確預(yù)測(cè)因子，其預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率為96%，PPQ陽(yáng)性患者的12個(gè)月疾病控制率為97%，而PPQ陰性患者為26%，治療有效患者的NETest在隨訪過程中顯著降低，無(wú)反應(yīng)者的NETest在監(jiān)測(cè)過程中顯著增加，基于血液標(biāo)志物可以監(jiān)測(cè)和個(gè)體化管理177Lu-DOTATE患者的治 療。

經(jīng)動(dòng)脈的局部介入治療對(duì)于PanNET肝轉(zhuǎn)移也是常用的治療手段，如經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）、經(jīng)動(dòng)脈栓塞（transarterial embolization，TAE）。目前研究多聚焦于影像組學(xué)在TACE/TAE治療PanNET肝轉(zhuǎn)移療效中的預(yù)測(cè)作用?；€磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）的動(dòng)脈容積增強(qiáng)（volumetric arterial enhancement，VAE）是TACE治療有效的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［62］。此外通過MRI的最大強(qiáng)化體積（largest enhancing volume，ETB）可測(cè)量肝轉(zhuǎn)移灶信號(hào)強(qiáng)度的改變，是接受TACE治療的PanNET患者的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素［63］?；贑T影像的動(dòng)脈強(qiáng)化指數(shù)（arterial enhancement index，AEI）和門靜脈強(qiáng)化指數(shù)（portal-venous enhancement index，PEI）也可用于PanNET患者接受TAE治療的效果預(yù)測(cè)［64］。

在PanNET的少見基因突變中，有病例報(bào)道［65］伴NTRK融合的轉(zhuǎn)移性NET應(yīng)用恩曲替尼治療的效果。9%～17%的VHL綜合征患者合并PanNET，美國(guó)MD Anderson癌癥中心的Jonasch等［66］開展了HIF-2α抑制劑belzutifan治療VHL綜合征的Ⅱ期臨床研究，結(jié)果顯示，22例VHL相關(guān)的PanNET患者，應(yīng)用belzutifan治療的ORR為83%，包括3例完全緩解，中位緩解持續(xù)時(shí)間為5.5個(gè)月。今年正在進(jìn)行的Ⅱ期PRECISION1籃子試驗(yàn)擬研究白蛋白結(jié)合型西羅莫司在具有TSC1/2致病性失活改變的實(shí)體瘤患者中的療效［67］。動(dòng)物模型顯示，白蛋白結(jié)合型西羅莫司抑制腫瘤效果是口服依維莫司的12倍。在0.57%的胰腺腫瘤存在TSC1/2突變，同時(shí)TSC1/2突變是遺傳性PanNET較常見的突變類型，我們也很期待這一結(jié)果。

除了少數(shù)明確靶點(diǎn)外，PanNET的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)還面臨諸多挑戰(zhàn)，主要障礙包括對(duì)驅(qū)動(dòng)基因缺乏可操作的靶向藥、泛靶點(diǎn)藥物的靶向基因機(jī)制不明確，對(duì)臨床和分子高質(zhì)量結(jié)果數(shù)據(jù)的解讀有限，以及在臨床實(shí)踐中的倫理學(xué)問題。就目前階段而言，我們希望能夠做到開發(fā)整合算法，將PanNET診治相關(guān)的標(biāo)志物和檢查技術(shù)有機(jī)結(jié)合相互補(bǔ)充，通過多維度的數(shù)據(jù)充分了解PanNEN發(fā)展和演變背后的機(jī)制，并以更方便和非侵入性的方式應(yīng)用于PanNEN臨床實(shí)踐，以實(shí)現(xiàn)PanNEN患者的精準(zhǔn)治療和預(yù)后預(yù)測(cè)的目標(biāo)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。