夏玲芳，朱 俊，吳小華

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

2022年，國家癌癥中心發(fā)布的最新數(shù)據(jù)［1］顯示，中國婦科腫瘤的發(fā)病率繼續(xù)呈現(xiàn)上升趨勢，其中卵巢癌每年新發(fā)病例數(shù)為57 200例，每年死亡病例數(shù)為27 200例；宮頸癌每年新發(fā)病例數(shù)為119 300例，每年死亡病例數(shù)為37 200例；子宮體癌每年新發(fā)病例數(shù)為71 100例，每年死亡病例數(shù)為17 100例。中國惡性腫瘤負(fù)擔(dān)日益加重，城鄉(xiāng)差異較大，地區(qū)分布不均衡，癌癥防控形勢嚴(yán)峻，需要大家的共同努力和關(guān)注。對(duì)于早期婦科腫瘤患者，標(biāo)準(zhǔn)治療能夠顯著地改善預(yù)后，但對(duì)于晚期、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者，往往缺乏有效的治療措施，整體預(yù)后較差。近年來，隨著新技術(shù)、新藥物的研發(fā)，開創(chuàng)了婦科腫瘤治療的新紀(jì)元。2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology，ESMO）年會(huì)上婦科腫瘤在臨床診治方面有一些重要的研究進(jìn)展，其中亦不乏中國學(xué)者的研究在國際上嶄露頭角，現(xiàn)就其最新進(jìn)展進(jìn)行概述。

1 宮頸癌治療進(jìn)展

1.1 局部晚期宮頸癌的新輔助化療

局部晚期宮頸癌在2018版國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）指南中定義為ⅠB3～ⅣA期，標(biāo)準(zhǔn)治療首選同步放化療（concurrent chemoradiotherapy，CCRT），該治療方案近30余年沒有改變，5年生存率為40%～70%，如何進(jìn)一步提高局部晚期宮頸癌的治療效果，極具臨床價(jià)值。2023年ESMO年會(huì)上發(fā)布了一項(xiàng)大型國際多中心Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)-GCIG INTERLACE研究［2］，在局部晚期宮頸癌中對(duì)比誘導(dǎo)化療（induction chemotherapy，IC）后接受CCRT與單純CCRT的療效，主要入組2008版FIGO分期為ⅠB1期伴淋巴結(jié)陽性、ⅠB2、Ⅱ、ⅢB和ⅣA期的宮頸癌患者，隨機(jī)分配至IC+CCRT組和單純CCRT組，IC為6周的卡鉑+紫杉醇周療，主要研究終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）。結(jié)果顯示，共入組500例患者，中位隨訪64個(gè)月，IC+CCRT組和CCRT組5年P(guān)FS率分別為73%和64%［風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）=0.65，95% CI：0.46～0.91，P=0.013］，5年OS率分別為80%和72%（HR=0.61，95% CI：0.40～0.91，P=0.040）。提示IC+CCRT能顯著地改善局部晚期宮頸癌患者的PFS和OS，雖然IC+CCRT組的血液學(xué)毒性更大，但并不影響第二階段CCRT的實(shí)施和完成。紫杉醇聯(lián)合卡鉑周療的IC+CCRT有望成為局部晚期宮頸癌的新標(biāo)準(zhǔn)治療方案。另外在復(fù)發(fā)模式的分析中發(fā)現(xiàn)，IC顯著降低了遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率（12%vs20%），但OUTBACK研究［3］中，與單純CCRT相比，CCRT后予以鞏固化療并未改善患者的OS或PFS，也未改變疾病復(fù)發(fā)模式。IC與鞏固化療出現(xiàn)截然不同的結(jié)果，值得進(jìn)一步思考與探 索。

1.2 局部晚期宮頸癌的免疫治療

對(duì)于局部晚期宮頸癌，標(biāo)準(zhǔn)CCRT基礎(chǔ)上增加免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）能否進(jìn)一步提高療效，是目前的熱點(diǎn)問題。2023年ESMO年會(huì)上公布的Keynote-A18試驗(yàn)［4］讓人們看到了希望，這是一項(xiàng)全球多中心的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，對(duì)比帕博利珠單抗聯(lián)合CCRT與安慰劑聯(lián)合CCRT治療高危局部晚期宮頸癌的效果。研究納入高危局部晚期宮頸癌患者（2014版FIGO分期ⅠB2～ⅡB期伴淋巴結(jié)陽性或Ⅲ～ⅣA期），1∶1隨機(jī)分配至帕博利珠單抗組或安慰劑組，主要終點(diǎn)是研究者評(píng)估的PFS和OS。此次會(huì)議上公布了Keynote-A18試驗(yàn)的首次中期分析結(jié)果：共入組1 060例患者，中位隨訪17.9個(gè)月，雖然兩組均未達(dá)到中位PFS（HR=0.70，95% CI：0.55～0.89，P=0.002 0），但與安慰劑相比，帕博利珠單抗組的PFS顯示出改善趨勢，帕博利珠單抗組和安慰劑組患者的24個(gè)月PFS率分別為67.8%和57.3%，亞組分析結(jié)果基本一致。另外，雖然成熟度僅為42.9%，但帕博利珠單抗組患者的OS顯示出延長趨勢（HR=0.73，95% CI：0.49～1.07），但差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。無論如何，該試驗(yàn)結(jié)果提示免疫治療聯(lián)合CCRT有望在局部晚期宮頸癌患者中達(dá)到協(xié)同治療效果。

2022年公布的CALLA臨床試驗(yàn)［5］，研究設(shè)計(jì)與Keynote-A18試驗(yàn)類似，但結(jié)果并不如人意：與單獨(dú)CCRT相比，度伐利尤單抗聯(lián)合CCRT未能顯著改善局部晚期宮頸癌患者的中位PFS（HR=0.84，95% CI：0.65～1.08，P=0.174）。類似的研究，不同的ICI，結(jié)果完全不同，值得深思。當(dāng)然隨著Keynote-A18試驗(yàn)結(jié)果的公布，目前美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）已受理帕博利珠單抗聯(lián)合CCRT治療新診斷的高風(fēng)險(xiǎn)局部晚期宮頸癌的申請(qǐng)，有望后續(xù)納入臨床推薦。

眾多免疫治療與CCRT聯(lián)合的組合模式的探索展現(xiàn)了免疫治療聯(lián)合放化療在宮頸癌中的廣闊應(yīng)用前景。當(dāng)然在局部晚期宮頸癌中也有其他新藥的探索，如2023年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年會(huì)上公布的NRG-GY006 Ⅲ期確證性試驗(yàn)（N=448）［6］結(jié)果證實(shí)，相較于標(biāo)準(zhǔn)放化療，triapine（一種核糖核苷酸還原酶抑制劑）聯(lián)合放化療并不能改善局部晚期宮頸癌患者的OS（HR=1.018），雖然結(jié)果不盡如人意，但也從另一方面說明，Ⅰ/Ⅱ期研究結(jié)果再好，也需要Ⅲ期臨床試驗(yàn)來充分驗(yàn)證。

1.3 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌治療

1.3.1 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌的一線治療

2022年底，基于Keynote-826研究［7］，美國FDA批準(zhǔn)帕博利珠單抗聯(lián)合化療用于晚期宮頸癌的一線治療。Keynote-826研究［8］的最終生存數(shù)據(jù)于2023年ASCO年會(huì)上公布，再次鞏固了免疫治療聯(lián)合化療在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌治療中的地位，研究對(duì)比帕博利珠單抗聯(lián)合化療與安慰劑聯(lián)合化療±貝伐珠單抗一線治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌的療效。中位隨訪39.1個(gè)月，全人群治療組和安慰劑組的中位PFS分別為10.4和8.2個(gè)月（HR=0.61，95% CI：0.50～0.74），程序性死亡［蛋白］配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）綜合陽性評(píng)分（combined positive score，CPS）≥1人群的HR為0.58，CPS≥10人群的HR為0.52；全人群治療組和安慰劑組的中位OS為26.4和16.8個(gè)月（HR=0.63，95% CI：0.52～0.77），PD-L1 CPS≥1人群的HR為0.60，CPS≥10人群的HR為0.58，沒有發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)，安全可控，研究結(jié)果與之前的中期數(shù)據(jù)一致，進(jìn)一步支持帕博利珠單抗聯(lián)合化療±貝伐珠單抗可作為持續(xù)、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌（PD-L1 CPS≥1）新的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

雖然程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）抑制劑聯(lián)合化療在宮頸癌一線治療中取得了不俗的成績，但是否有更好的方案可以進(jìn)一步提高晚期宮頸癌的療效？2023年ESMO年會(huì)報(bào)告了艾帕洛利托沃瑞利單抗（QL1706）聯(lián)合化療±貝伐珠單抗一線治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌的多中心單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)［9］結(jié)果，中位隨訪14.0個(gè)月，共對(duì)58例患者進(jìn)行了療效評(píng)估，總有效率（overall response rate，ORR）為81.0%，其中8例患者達(dá)到完全緩解（complete response，CR），疾病控制率（disease control rate，DCR）為98.3%，中位PFS達(dá)14.3個(gè)月，中位OS未達(dá)到。QL1706是一款雙功能組合抗體［針對(duì)PD-1和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）］，包括此前報(bào)道的卡度尼利抗體在宮頸癌中的研究［10］為我們提供了新的思路。

1.3.2 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌的二線及以上治療

對(duì)于晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌一線治療失敗的患者，ICI單藥雖然持續(xù)時(shí)間較久，但緩解率低，療效不盡人意，因此近年來進(jìn)行了眾多聯(lián)合方案的探索，2023年ESMO年會(huì)上有兩項(xiàng)聯(lián)合方案以重磅摘要（late-breaking abstract，LBA）形式發(fā)布，結(jié)果喜憂參半。

第一項(xiàng)為本中心牽頭的SHR210-217研究［11］-卡瑞利珠單抗聯(lián)合法米替尼對(duì)比卡瑞利珠單抗單藥或研究者選擇的化療方案治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌的隨機(jī)對(duì)照多中心Ⅱ期臨床研究。結(jié)果顯示，入組194例患者，中位隨訪9.9個(gè)月，卡瑞利珠單抗+法米替尼組、卡瑞利珠單抗組和化療組的ORR分別為42.9%、22.2%和14.3%，中位PFS分別為8.1、4.1和2.9個(gè)月，卡瑞利珠單抗+法米替尼與卡瑞利珠單抗組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.50，P=0.000 3）。該研究結(jié)果提示，無論ORR還是中位PFS聯(lián)合組均優(yōu)于單藥應(yīng)用，且優(yōu)于化療組，該研究創(chuàng)新性地“去化療”，其結(jié)果進(jìn)一步肯定了“去化療”在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌中的可行性。另一項(xiàng)探索法米替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗用于晚期宮頸癌一線治療的隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究，即329研究正在積極進(jìn)行中，期待通過此研究可將此方案臨床應(yīng)用前移，使晚期宮頸癌患者可以真正免受化療所帶來的痛苦。

而另一項(xiàng)研究（AdvanTIG-202研究）［12］，即替雷利珠單±歐司珀利單抗（抗TIGIT單抗）二線治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的隨機(jī)多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，單藥組和聯(lián)合組的ORR分別為32.5%和22.5%，并未顯示出聯(lián)合組的優(yōu)勢，但這項(xiàng)研究還在進(jìn)行中，期待進(jìn)一步的數(shù)據(jù)發(fā)布。

隨著免疫治療進(jìn)入晚期或復(fù)發(fā)性宮頸癌的一線治療，可以預(yù)見免疫治療耐藥將會(huì)給二線用藥帶來新挑戰(zhàn)?？贵w藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugate，ADC）是一類全新的靶向藥物。蒂索瘤抑菌素（tisotumab vedotin，TV）是目前婦瘤領(lǐng)域第一種經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市的ADC藥物，唯一獲批宮頸癌適應(yīng)證。2021年，美國FDA已加速批準(zhǔn)TV用于治療在化療期間或之后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者。

2023年ESMO年會(huì)主席專場公布了TV宮頸癌二線治療的Ⅲ期innovaTV301試驗(yàn)的OS陽性結(jié)果［13］。該試驗(yàn)針對(duì)一線治療失敗的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者，1∶1隨機(jī)分為TV單藥治療組或研究者選擇的化療組，共入組502例患者，中位隨訪10.8個(gè)月。結(jié)果顯示，入組患者中分別有63.9%和27.5%的患者既往接受過貝伐珠單抗和ICI免疫治療，TV組和化療組的確認(rèn)ORR分別為17.8%和5.2%，中位OS分別為11.5和9.5個(gè)月（HR=0.70，95% CI：0.54～0.89，P=0.003 8），死亡風(fēng)險(xiǎn)降低30%，中位PFS分別為4.2和2.9個(gè)月（HR=0.67，95% CI：0.54～0.82，P＜0.000 1），不良事件（adverse event，AE）與已知的TV安全性特征一致，包括眼部、周圍神經(jīng)病變和出血，總體安全可控。另外值得注意的是，在亞組分析中發(fā)現(xiàn)對(duì)于亞洲患者而言，TV相比傳統(tǒng)化療，無論患者前線是否接受過貝伐珠單抗或免疫治療，結(jié)果一致顯示TV組的療效更佳。該試驗(yàn)奠定了TV作為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌二線治療新標(biāo)準(zhǔn)的地位。

2 卵巢癌治療進(jìn)展

2.1 卵巢癌的新輔助治療

目前，卵巢惡性腫瘤在經(jīng)過滿意的腫瘤減滅術(shù)后，通常會(huì)推薦進(jìn)行系統(tǒng)性鉑類藥物-紫杉醇聯(lián)合化療，以改善晚期卵巢癌患者的預(yù)后，該方案也作為卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。而在行間歇性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)前使用新輔助治療，可以減少晚期不可切除卵巢癌患者的AE和死亡風(fēng)險(xiǎn)，因此可能成為一種替代治療方案。2023年ESMO年會(huì)上報(bào)道了一項(xiàng)帕米帕利聯(lián)合索凡替尼新輔助治療晚期卵巢癌患者的初步研究［14］結(jié)果，該研究是一項(xiàng)探索性、前瞻性、單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)。研究以評(píng)估帕米帕利聯(lián)合索凡替尼新輔助治療在不可切除的晚期卵巢癌患者中的療效和安全性為目的，所有患者入組后在行間歇性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)前進(jìn)行帕米帕利聯(lián)合索凡替尼的新輔助治療，研究的主要終點(diǎn)為R0切除率。結(jié)果顯示，20例患者中18例（90%）達(dá)到R0切除，2例（10%）達(dá)到R1切除。20例患者均完成了帕米帕利聯(lián)合索凡替尼的新輔助治療，且所有患者均獲得部分緩解（partial response，PR），ORR為100.0%（95%CI：83.9%～100.0%）。在藥物安全性方面，所有級(jí)別和≥3級(jí)治療相關(guān)AE（treatment-related AE，TRAE）的發(fā)生率分別為60%和30%。帕米帕利聯(lián)合索凡替尼新輔助治療后進(jìn)行間歇性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)治療，患者耐受性良好，未出現(xiàn)新的安全性信號(hào)。因此，帕米帕利聯(lián)合索凡替尼新輔助治療作為一種新的“去化療”方案，無論BRCA/同源重組修復(fù)缺陷（homologous recombination deficiency，HRD）狀態(tài)如何，在中國晚期不可切除卵巢癌患者中，均顯示出良好的R0切除率和ORR，且AE可控。但該研究僅是一項(xiàng)Ⅱ期探索性研究，入組樣本量較小，因此期待有更大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

2.2 卵巢癌一線維持治療

臨床上約85%的新診斷晚期卵巢癌患者會(huì)在一線含鉑類藥物化療后復(fù)發(fā)。國內(nèi)外指南［15-16］均建議對(duì)新診斷的卵巢癌患者接受多腺苷二磷酸核糖聚合酶［poly (ADP-ribose) polymerase，PARP］抑制劑維持治療，以延長鉑類藥物的獲益時(shí)間。Senaparib（IMP4297）是一種新型、高效的PARP抑制劑。Ⅲ期臨床試驗(yàn)FLAMES［17］旨在評(píng)價(jià)senaparib作為一線維持治療藥物在新診斷的中國晚期卵巢癌患者中的療效和安全性，其結(jié)果也在2023年ESMO年會(huì)上以口頭報(bào)告的形式展示。該研究入組的受試者為新診斷的Ⅲ～Ⅳ期、高級(jí)別漿液性或子宮內(nèi)膜樣卵巢癌，且所有患者已完成一線含鉑類藥物化療并達(dá)到CR或PR。受試者隨機(jī)（2∶1）接受口服senaparib或安慰劑100 mg/d維持治療，按CR/PR和BRCA突變陽性/陰性分層。主要終點(diǎn)是獨(dú)立盲法中心根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）1.1版評(píng)估的PFS。截至2023年3月，分別有270和133例患者接受了senaparib和安慰劑治療，兩組受試者的中位隨訪時(shí)間分別為22.4和22.2個(gè)月。與安慰劑組相比，senaparib組患者的PFS得到了顯著改善（HR=0.43，95% CI：0.32～0.58，P＜0.000 1），且生存獲益與BRCA突變狀態(tài)無關(guān)（HR=0.43，P＜0.01）。安全性方面，senaparib和安慰劑組≥3級(jí)AE發(fā)生率分別為66.3%和20.3%，引起劑量減少的AE發(fā)生率分別為63.3%和6.0%，引起停藥的AE發(fā)生率分別為4.4%和0.0%，無導(dǎo)致死亡的AE發(fā)生。該研究提示無論生物標(biāo)志物狀態(tài)如何，晚期卵巢癌患者接受senaparib一線維持治療具有顯著的臨床獲益，且senaparib耐受性良好。該研究所使用的senaparib是一種國產(chǎn)新型、高效的PARP抑制劑。該Ⅲ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果提示senaparib作為中國新診斷晚期卵巢癌患者的一線維持治療藥物的潛在可能，并且在全人群中均有顯著的PFS獲益，安全可靠，有望為中國卵巢癌患者的維持治療提供多一種選擇。

CHAR1ZMA研究［18］探討真實(shí)世界上皮性卵巢癌尼拉帕利單藥一線維持治療停藥時(shí)間（time to discontinuation，TTD），是基于美國Flatiron Health公司電子健康檔案（electronic health record，EHR）衍生的數(shù)據(jù)庫開展的一項(xiàng)真實(shí)世界、長期隨訪、回顧性隊(duì)列研究，旨在評(píng)估新診斷上皮性卵巢癌尼拉帕利單藥一線維持治療過程中，早期停藥患者、持續(xù)用藥患者及HRD亞組患者的TTD，同時(shí)也評(píng)估了總?cè)巳骸⒃缙谕Ｋ幓颊?、持續(xù)用藥患者及HRD亞組患者的尼拉帕利停藥原因及劑量調(diào)整頻率。共有414例患者符合入組標(biāo)準(zhǔn)，約60.4%的參與者接受了個(gè)體化起始劑量（individualized starting dose，ISD）?？傮w人群中位TTD為7.5個(gè)月（95% CI：5.9～9.0個(gè)月）。其中，在持續(xù)用藥患者中，中位TTD比總?cè)巳洪L4.9個(gè)月［12.4個(gè)月（95% CI：10.3～17.3個(gè)月）］。66.9%的早期停藥患者和21.8%的持續(xù)用藥患者將藥物毒性列為停藥原因；32.2%的早期停藥患者和74.4%的持續(xù)用藥患者將疾病進(jìn)展列為停藥原因。該研究結(jié)果顯示，在接受尼拉帕利一線維持治療過程中，持續(xù)用藥患者的中位TTD比總?cè)巳貉娱L了4.9個(gè)月，持續(xù)用藥患者的中位TTD比所有HRD亞組患者延長了9.1個(gè)月。藥物毒性是早期停藥的主要原因，持續(xù)用藥過程中出現(xiàn)疾病進(jìn)展是最常見的停藥原因。在接受尼拉帕利一線維持治療的患者中，治療的前90 d內(nèi)對(duì)藥物毒性進(jìn)行有效的臨床管理，可幫助患者持續(xù)治療并從治療中充分獲益。建議對(duì)維持治療的患者提供合理的干預(yù)，確保正確的ISD及適當(dāng)?shù)膭┝空{(diào)整，有助于提高藥物依從性和臨床療 效。

2.3 卵巢癌復(fù)發(fā)的維持治療

2.3.1 鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療

目前指南［15］推薦既往未使用過PARP抑制劑的晚期復(fù)發(fā)卵巢癌患者（無鉑類藥物治療間期＞6個(gè)月）的標(biāo)準(zhǔn)治療為含鉑類藥物化療，對(duì)化療有效的患者，無論BRCA/HRD狀態(tài)如何，應(yīng)接受PARP抑制劑維持治療。而免疫抑制劑在卵巢癌診治中的應(yīng)用也在不斷探索，既往的一些Ⅲ期臨床試驗(yàn)［19-20］，對(duì)新診斷的卵巢癌或復(fù)發(fā)性卵巢癌，在化療±貝伐珠單抗的基礎(chǔ)上加用ICI（阿替利珠單抗、阿維魯單抗）未顯示出獲益。DUO-O/ENGOT-Ov46研究［21］結(jié)果顯示，在一線化療+貝伐珠單抗的基礎(chǔ)上加用度伐利尤單抗+奧拉帕利可改善非腫瘤BRCA突變晚期卵巢癌患者的PFS，但在未聯(lián)合貝伐珠單抗時(shí)，PARP抑制劑+ICI的療效未知。2023年ESMO年會(huì)上報(bào)道的ANITA/ENGOT-Ov41/GEICO 69-O研究［22］是首個(gè)在晚期復(fù)發(fā)性卵巢癌中評(píng)估ICI（阿替利珠單抗）聯(lián)合含鉑類藥物化療+PARP抑制劑維持治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。受試者以1∶1的比例隨機(jī)接受卡鉑雙聯(lián)+阿替利珠單抗或安慰劑治療6個(gè)周期，隨后（在化療無進(jìn)展的患者中）以個(gè)體化起始劑量接受尼拉帕利維持治療+阿替利珠單抗或安慰劑，直至疾病進(jìn)展。在2023年4月15日數(shù)據(jù)截止時(shí)，共有417例受試者接受了隨機(jī)化分組，中位隨訪36個(gè)月。安慰劑組和阿替利珠單抗組的化療ORR分別為43%（95% CI：36%～49%）和45%（95% CI：39%～52%），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示對(duì)于晚期復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，在化療及尼拉帕利維持治療的基礎(chǔ)上加入阿替利珠單抗未顯著改善臨床結(jié)局（PFS、ORR及維持治療的PFS）。該研究為其他PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合PARP抑制劑在卵巢癌中的Ⅲ期臨床研究解讀提供了相關(guān)信息，同時(shí)也印證了卵巢癌是免疫治療“冷”腫瘤。

本次會(huì)議也更新了NRG-GY004 OS研究［23］的數(shù)據(jù)，該研究是一項(xiàng)比較奧拉帕利單藥與西地尼布及奧拉帕利聯(lián)合與含鉑類藥物化療在鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中療效的Ⅲ期研究。前期的Ⅱ期研究［24］數(shù)據(jù)顯示，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，奧拉帕利聯(lián)合西地尼布并未改善患者的PFS，但在BRCA突變的患者人群中具有顯著的臨床活性。本次OS的最終報(bào)告是計(jì)劃中的非分析性終點(diǎn)。在2023年3月7日數(shù)據(jù)截止時(shí)，化療組和奧拉帕利/西地尼聯(lián)合用藥組患者的中位OS分別為32.7和33.5個(gè)月。該研究提示奧拉帕利單藥或奧拉帕利聯(lián)合西地尼布治療鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌均未改善患者的OS。因研究中提前退出生存隨訪的患者比例較高，尤其是對(duì)照組，使得解釋研究結(jié)果變得復(fù)雜。這是第一項(xiàng)在鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌女性患者中比較全口服非鉑類藥物方案與鉑類藥物化療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。與含鉑類藥物化療相比，奧拉帕利/西地尼聯(lián)合治療未達(dá)到改善PFS和OS的終點(diǎn)。

來自中國的另一項(xiàng)研究-SABRINA研究［25］，是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心、單臂的Ⅱ期研究，旨在評(píng)估senaparib對(duì)BRCA突變的鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的療效和安全性。該研究主要入組了既往鉑敏感的復(fù)發(fā)性非黏液上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌，且既往接受2線及以上治療，基因檢測有胚系或體細(xì)胞BRCA1/2突變。主要研究終點(diǎn)為經(jīng)確認(rèn)的獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（independent review committee，IRC）評(píng)估的ORR，次要研究終點(diǎn)包括IRC評(píng)估的DCR，研究者評(píng)估的PFS、緩解持續(xù)時(shí)間（duration of response，DOR）、OS和安全性。在2023年6月30日數(shù)據(jù)截止時(shí)，已入組93例患者，中位治療持續(xù)時(shí)間為9.3個(gè)月（0.3～43.5個(gè)月），中位隨訪20.4個(gè)月（1.8～43.5個(gè)月）。其中，92例（98.9%）患者完成了至少1次療效評(píng)估，IRC評(píng)估的ORR為66.3%，研究者評(píng)估的ORR為58.7%；中位PFS為11.1個(gè)月，中位DOR為10.4個(gè)月，中位OS尚未達(dá)到。安全性方面，49.5%的患者經(jīng)歷了減量，7.5%的患者終止治療。較常見的TRAE（≥20%）是貧血、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、血小板計(jì)數(shù)減少、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少和惡心。2例患者報(bào)告了致死性TRAE，經(jīng)評(píng)估均被認(rèn)為與治療無關(guān)。Senaparib在BRCA1/2突變的鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌中顯示出具有臨床意義的抗腫瘤活性和可管理的安全性。

2.3.2 鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療

在既往接受貝伐珠單抗治療的卵巢癌患者中，PARP和血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）-酪氨酸激酶的雙重抑制可能會(huì)增加腫瘤突變負(fù)荷和腫瘤新抗原的表達(dá)，使其對(duì)ICI敏感。NRG-GY023研究［26］是一項(xiàng)評(píng)價(jià)度伐利尤單抗聯(lián)合奧拉帕利和西地尼布對(duì)比奧拉帕利和西地尼布或度伐利尤單抗和西地尼布或標(biāo)準(zhǔn)化療治療既往接受貝伐珠單抗的鉑耐藥卵巢癌療效及安全性的隨機(jī)Ⅱ期臨床研究。研究主要入組既往接受過貝伐珠單抗的鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，并對(duì)既往使用過PARP抑制劑和既往使用過ICI的患者進(jìn)行分層。在2022年10月31日數(shù)據(jù)截止時(shí)，在既往接受貝伐珠單抗的鉑耐藥卵巢癌患者中，試驗(yàn)組均未能改善患者的PFS。雖然所有試驗(yàn)組均未觀察到新的安全性信號(hào)或增加的毒性，但標(biāo)準(zhǔn)化療組有更多的血液學(xué)AE。這也進(jìn)一步凸顯了鉑類藥物耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌治療的難點(diǎn)，值得進(jìn)行更多的藥物臨床試驗(yàn)以期改善此類患者的預(yù)后。

另一項(xiàng)raludotatug deruxtecan（R-DXd；DS-6000）單藥治療經(jīng)治的復(fù)發(fā)卵巢癌的研究［27］也在2023年ESMO年會(huì)上首次公布了人體Ⅰ期研究的亞組分析。R-DXd是一種靶向CDH6的ADC藥物。此次亞組分析對(duì)象主要為接受R-DXd 4.8～8.0 mg/kg的卵巢癌患者。在2023年7月14日數(shù)據(jù)截止時(shí)，中位持續(xù)治療時(shí)間為18周（3～115周），其中12例（20%）患者接受治療時(shí)長≥6個(gè)月；3例（5%）患者接受治療時(shí)長≥18個(gè)月。AE方面，在4.8～8.0 mg/kg的隊(duì)列中，3.3%（2/60）的患者報(bào)告了5級(jí)間質(zhì)性肺??；這兩種情況都發(fā)生在8.0 mg/kg的隊(duì)列中，并被判定為與治療相關(guān)；在4.8～6.4 mg/kg的隊(duì)列中，8.9%（4/45）的患者發(fā)生間質(zhì)性肺病（均為2級(jí)），其中2例被判定為與治療相關(guān)。在4.8～8.0 mg/kg的卵巢癌隊(duì)列中，經(jīng)確認(rèn)ORR為46%（23/50，95% CI：32～61），其中1例為CR，22例為PR。4例未確認(rèn)的應(yīng)答患者正在繼續(xù)治療。DCR為98%。中位DOR為11.2個(gè)月，中位PFS為7.9個(gè)月。該研究更新的數(shù)據(jù)支持R-DXd在卵巢癌患者中開展后續(xù)研究，以進(jìn)一步評(píng)估其臨床價(jià)值。

2.4 罕見上皮性卵巢癌的治療

罕見上皮性卵巢癌與高級(jí)別漿液性上皮性卵巢癌在臨床和分子生物學(xué)行為上有所不同，對(duì)上皮性卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療反應(yīng)不佳（二線治療的客觀緩解率不到20%），因此臨床上存在巨大未滿足的醫(yī)療需求。2023年ESMO 年會(huì)上來自一項(xiàng)Ⅱ期生物標(biāo)志物導(dǎo)向平臺(tái)研究（ENGOT-GYN2/GOG-3051/BOUQUET）［28］的首次結(jié)果披露-考比替尼或阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療持續(xù)性/復(fù)發(fā)性罕見上皮性卵巢癌。在BOUQUET研究中，入組受試者主要根據(jù)腫瘤特異性分子改變來接受研究者制訂治療方案。研究入組了鉑耐藥罕見上皮性卵巢癌（包括低級(jí)別漿液性卵巢癌，透明細(xì)胞瘤，黏液性癌，未分化癌或1/2級(jí)子宮內(nèi)膜樣癌，癌肉瘤，惡性勃勒納瘤或中腎樣腺癌），主要療效終點(diǎn)為研究者評(píng)估的確認(rèn)ORR。受試者主要依據(jù)其腫瘤生物標(biāo)志物（F1CDx和ERIHC）檢測及病理學(xué)特征入組，按相應(yīng)治療方案用藥。具有BRAF/KRAS/NRAS或NF1突變的患者接受考比替尼60 mg/d（第1～21天，每28 d為1個(gè)周期）的治療。不適用任何開放生物標(biāo)志物選擇的患者于第1天接受阿替利珠單抗1 200 mg+貝伐珠單抗15 mg/kg（每21 d為1個(gè)周期）治療。結(jié)果顯示，考比替尼治療在全體人群中的ORR僅為16%，在經(jīng)過多線治療的低級(jí)別漿液性卵巢癌/中腎樣腺癌患者中服用考比替尼單藥6個(gè)月的ORR和DCR分別達(dá)到33%和89%，而阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗的ORR也僅為14%，但6個(gè)月PFS率達(dá)到了75%。目前BOUQUET研究仍在入組中，更多的隊(duì)列正在開放。盡管該研究顯示考比替尼有一定的應(yīng)用前景，但例數(shù)尚少，結(jié)論也是初步的。對(duì)于患有頑固性或復(fù)發(fā)性罕見上皮性卵巢癌并對(duì)含鉑類藥物化療耐藥的患者可以接受分子檢測，探索生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)療法，以指導(dǎo)后續(xù)治療方案的選擇。期待未來隨著對(duì)常見癌癥和罕見癌癥的分子異質(zhì)性了解愈發(fā)深入，針對(duì)每種特定亞型的療法也會(huì)增多。

3 子宮內(nèi)膜癌的治療進(jìn)展

3.1 子宮內(nèi)膜癌的新輔助治療

目前，臨床上復(fù)發(fā)/晚期且存在錯(cuò)配修復(fù)缺陷（mismatch repair deficiency，dMMR）的子宮內(nèi)膜癌患者對(duì)ICI的治療反應(yīng)良好，而PD-1抑制劑單藥新輔助治療局部dMMR型子宮內(nèi)膜癌的效果尚不清楚。2023年ESMO年會(huì)上報(bào)道了一項(xiàng)免疫檢查點(diǎn)阻斷在dMMR型子宮內(nèi)膜癌中的新輔助治療的研究［29］。該研究入組了適合初次手術(shù)的所有分期/分級(jí)的子宮內(nèi)膜癌患者，按照方案予以PD-1抑制劑（帕博利珠單抗200 mg）術(shù)前新輔助治療。結(jié)果顯示，所有患者影像學(xué)的ORR為37.5%（95% CI：8.52%～75.51%），病理學(xué)應(yīng)答率為50%（20%顯著病理學(xué)緩解），且在應(yīng)答患者中觀察到單克隆T細(xì)胞擴(kuò)增（主要是CD8+T細(xì)胞）。藥物安全性方面，所有患者均可耐受，提示帕博利珠單抗新輔助治療dMMR型子宮內(nèi)膜癌安全可耐受。

3.2 晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌的治療

目前已有多種ICI獲批用于晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的治療，然而免疫單藥的臨床獲益有限，探索免疫治療聯(lián)合化療、放療、靶向治療、雙免疫治療等模式的研究逐漸成為熱點(diǎn)。2023年ESMO年會(huì)上針對(duì)子宮內(nèi)膜癌的一線治療相關(guān)研究報(bào)道較多，也主要集中于化療聯(lián)合免疫治療。

其中，ENGOT-EN6-NSGO/GOG-3031/RUBY研究［30］結(jié)果再公布，即dostarlimab聯(lián)合化療治療原發(fā)性晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌，并通過分子分型分析PFS和OS。在Ⅲ期RUBY試驗(yàn)（NCT03981796）中，dostarlimab聯(lián)合卡鉑-紫杉醇對(duì)比卡鉑-紫杉醇治療在dMMR/微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（microsatellite instability-high，MSI-H）型（HR=0.28）和總?cè)巳海℉R=0.64）中表現(xiàn)出PFS獲益，且OS趨勢（HR=0.64）提示潛在獲益。此次再分析了494例入組并隨機(jī)分組的受試者中，400例（81.0%）受試者的突變數(shù)據(jù)可獲得用于分析，包括5例（1.25%）POLE突變（POLEmutation，POLEmut）型、91例（22.75%）dMMR/MSI-H型、88例（22.00%）TP53突變（TP53 mutation，TP53mut）型和216例（54.00%）無特異性分子譜（no-specific molecular profile，NSMP）型。在dMMR/MSI-H、TP53mut和NSMP亞組中，dostarlimab聯(lián)合卡鉑-紫杉醇治療顯示出一致性的PFS和OS獲益，但在dMMR和TP53mut組的受試者中PFS和OS獲益更為顯著。至2023年6月數(shù)據(jù)截止時(shí)，POLEmut受試者各組均未出現(xiàn)疾病進(jìn)展，且整體研究并未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。

而另一項(xiàng)NRG GY018研究［31］，帕博利珠單抗+卡鉑/紫杉醇對(duì)比安慰劑+卡鉑/紫杉醇治療dMMR型子宮內(nèi)膜癌患者，亦在2023年ESMO年會(huì)上進(jìn)行了數(shù)據(jù)更新和PFS分析。NRG-GY018研究（Keynote-868）是一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照的隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)。以1∶1隨機(jī)分配晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者（n=816）接受6個(gè)周期帕博利珠單抗（每3周為1個(gè)周期）聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療（卡鉑+紫杉醇）或安慰劑（每3周為1個(gè)周期）聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療，隨后分別進(jìn)行最多14個(gè)周期的帕博利珠單抗（每6周為1個(gè)周期）或安慰劑（每6周為1個(gè)周期）維持治療。將患者分為dMMR隊(duì)列及錯(cuò)配修復(fù)正常（mismatch repair proficient，pMMR）隊(duì)列。在dMMR和pMMR型子宮內(nèi)膜癌患者中，帕博利珠單抗+卡鉑/紫杉醇表現(xiàn)出具有臨床意義的PFS改善，且兩組患者接受帕博利珠單抗治療始終有臨床獲益，ORR和DOR均有顯著改善。此外，該研究中所發(fā)現(xiàn)的dMMR機(jī)制（如突變與表觀遺傳學(xué)改變）可能與化療或帕博利珠單抗預(yù)后無關(guān)。

ENGOT-en7/MaNGO/AtTEnd研究［32］是一項(xiàng)阿替利珠單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑用于晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究。該研究是首個(gè)國際Ⅲ期臨床研究，旨在探索在標(biāo)準(zhǔn)含鉑類藥物化療基礎(chǔ)上聯(lián)合阿替利珠單抗（抗PD-L1）用于治療晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的效果和安全性。研究入組晚期（Ⅲ～Ⅳ期）新診斷或在復(fù)發(fā)階段未接受過系統(tǒng)性化療的復(fù)發(fā)患者，且在復(fù)發(fā)患者中，允許既往一線系統(tǒng)性含鉑類藥物方案化療，無鉑間期≥6個(gè)月。入組患者隨機(jī)（2∶1）接受卡鉑-紫杉醇化療聯(lián)合阿替利珠單抗或安慰劑治療，隨后持續(xù)阿替利珠單抗或安慰劑治療直至疾病進(jìn)展。主要研究終點(diǎn)為包括dMMR人群的PFS，以及全人群的PFS和OS。在納入意向治療人群的549例患者中，125例（22.8%）是dMMR腫瘤，352例（64.1%）是子宮內(nèi)膜樣癌；其中369例（67.2%）為復(fù)發(fā)患者，148例（82.2%）為原發(fā)Ⅳ期患者。在dMMR人群中，標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合阿替利珠單抗治療顯著改善了PFS（HR=0.36，95% CI：0.23～0.57，P=0.000 5；阿替利珠單抗組的中位PFSvs安慰劑組的中位PFS：未達(dá)到vs6.9個(gè)月）。此外，在全人群中也觀察到PFS獲益（HR=0.74，95% CI：0.61～0.91，P=0.021 9；阿替利珠單抗組的中位PFSvs安慰劑組的中位PFS：10.1個(gè)月vs8.9個(gè)月）。安全性方面，阿替利珠單抗組與安慰劑組的3級(jí)AE發(fā)生率分別為66.9%和63.8%，且安全性是可控的。

DUO-E/GOG-3041/ENGOT-EN10研究［33］是一項(xiàng)新診斷晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者使用度伐利尤單抗聯(lián)合卡鉑/紫杉醇化療后度伐利尤單抗±奧拉帕利一線維持治療的Ⅲ期臨床研究，在2023年ESMO年會(huì)上報(bào)道了該研究的PFS主要分析結(jié)果及首次OS中期分析。該研究是一項(xiàng)三臂、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)。納入718例既往未經(jīng)一線化療的新診斷Ⅲ、Ⅳ期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者，其中有接近30%的亞洲患者。受試者按1∶1∶1隨機(jī)分配至A組（紫杉醇/卡鉑+安慰劑治療，安慰劑維持治療）、B組（紫杉醇/卡鉑+度伐利尤單抗治療，度伐利尤單抗維持治療）和C組（紫杉醇/卡鉑+度伐利尤單抗治療，度伐利尤單抗+奧拉帕利維持治療）。研究的雙重主要終點(diǎn)分別是度伐利尤單抗單藥組（Arm B）與度伐利尤單抗+奧拉帕利組（Arm C）的PFS。此次中期結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在意向性治療（intention-to-treat，ITT）分析人群中，度伐利尤單抗單藥和聯(lián)合奧拉帕利的中位PFS分別為10.2和15.1個(gè)月，優(yōu)于單獨(dú)化療組（9.6個(gè)月）。dMMR和pMMR人群中，度伐利尤單抗單藥和聯(lián)合奧拉帕利的中位PFS均高于單獨(dú)化療組。dMMR人群中，度伐利尤單抗單藥組的中位PFS未達(dá)到，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著降低了58%，而度伐利尤單抗聯(lián)合奧拉帕利組的中位PFS為31.8個(gè)月，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著降低了59%。pMMR人群中，度伐利尤單抗單藥組的中位PFS為9.9個(gè)月，度伐利尤單抗聯(lián)合奧拉帕利組的中位PFS為15個(gè)月，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著降低了43%，提示在pMMR患者中，聯(lián)合奧拉帕利維持治療可進(jìn)一步提高患者的PFS。進(jìn)一步根據(jù)PD-L1狀態(tài)進(jìn)行亞組分析，PD-L1陽性［腫瘤區(qū)域陽性（tumor area positive，TAP）≥1%］亞組中，度伐利尤單抗單藥和聯(lián)合奧拉帕利組的PFS均有獲益（9.5個(gè)月vs11.3個(gè)月vs20.8個(gè)月），疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)分別降低了37%和58%。盡管在本次分析時(shí)OS中期分析數(shù)據(jù)尚不成熟，但度伐利尤單抗單藥組和度伐利尤單抗+奧拉帕利組兩種治療方案相較于單純化療組均有較好的獲益趨勢。作為首個(gè)免疫療法聯(lián)合PARP抑制劑的全球Ⅲ期試驗(yàn)，DUO-E研究證明了免疫療法與PARP抑制劑相結(jié)合可為新診斷的晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者帶來顯著臨床獲益。但DUO-E研究入組人群與NRG-GY0185和RUBY6研究有所不同，DUO-E和RUBY研究納入了癌肉瘤患者，且DUO-E研究的亞洲人群占比接近30%，而RUBY研究僅為3%，NRG-GY018研究僅為5%；此外，DUO-E入組的Ⅲ期患者較少。期待后續(xù)研究隨訪時(shí)間更長和數(shù)據(jù)成熟度更高，以深入探索可能從治療方案中獲益的合適人群，為臨床診療提供更多參 考。

3.3 子宮內(nèi)膜癌的維持治療

2023年ESMO年會(huì)中，ICI聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療或聯(lián)合PARP抑制劑維持治療取得了重大突破，PARP抑制劑單藥在子宮內(nèi)膜癌患者中的維持治療也取得了新進(jìn)展。一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)對(duì)照的多中心Ⅱb期試驗(yàn)GINECO-UTOLA［34］進(jìn)一步證實(shí)了奧拉帕利在晚期或轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌患者維持治療中的作用。研究主要目標(biāo)是評(píng)估維持性奧拉帕利與安慰劑在鉑類藥物化療后的療效。147例患者在化療后隨機(jī)（2∶1）接受奧拉帕利或安慰劑維持治療。結(jié)果表明，ITT分析人群中，奧拉帕利組的中位PFS為5.6個(gè)月（90% CI：3.8～7.4個(gè)月），安慰劑組為4.0個(gè)月（90% CI：3.6～7.4個(gè)月）（HR=0.94，P=0.29）。在HRD人群中，無論P(yáng)53狀態(tài)如何，奧拉帕利組的中位PFS均高于安慰劑組（5.4個(gè)月vs3.6個(gè)月，HR=0.59，P=0.02）。在對(duì)化療CR的46例患者中，奧拉帕利組的中位PFS為8.8個(gè)月，對(duì)照組為3.8個(gè)月。各亞組間的OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。安全性與其他癌癥相似且可接受（3/4級(jí)不良反應(yīng)分別為36%和10%，奧拉帕利組未發(fā)生骨髓增生異常綜合征）。既往PARP抑制劑奧拉帕用于子宮內(nèi)膜癌維持治療的研究極少，該研究在這方面進(jìn)行了嘗試，發(fā)現(xiàn)奧拉帕利維持治療有PFS獲益，提示PARP抑制劑在子宮內(nèi)膜癌的特定亞組中療效顯著，也為未來在這一特定人群中進(jìn)行更深入的PARP抑制劑研究提供了臨床依據(jù)。

3.4 晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌后線治療

2023年ESMO年會(huì)公布了STRO-002-GM1 Ⅰ期劑量擴(kuò)展隊(duì)列研究［35］的更新結(jié)果，STRO-002（luveltamab tazevibulin）是一種針對(duì)葉酸受體α（folate receptor α，F(xiàn)olRα）的ADC，該研究評(píng)估其在復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌中的療效與安全性。在Ⅰ期臨床研究完成后，通過劑量擴(kuò)大，納入了≥1線含鉑類藥物或免疫治療方案后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性上皮性子宮內(nèi)膜癌（總共≤3線，平滑肌肉瘤、間質(zhì)肉瘤、癌肉瘤除外），且FolRα表達(dá)≥1%。Luveltamab劑量為5.2 mg/kg（每3周為1個(gè)療程）。對(duì)于既往接受過盆腔照射的患者，luveltamab劑量改為4.3 mg/kg（每3周為1個(gè)療程）。主要終點(diǎn)是ORR。17例受試者中，8例受試者接受5.2 mg/kg劑量，9例接受4.3 mg/kg劑量。中位暴露時(shí)間為12周（3～38周）。17例患者中有5例（29%）患者接受≥5個(gè)療程的治療。在有效性方面，F(xiàn)olRα＞25%的受試者中，PR為29%，DCR為86%；FolRα≥1%的受試者中，PR為19%，DCR為69%。在安全性方面，較常見的3級(jí)及以上AE是中性粒細(xì)胞減少（53%）、貧血（24%）和關(guān)節(jié)痛（18%）。無3級(jí)眼部AE，出現(xiàn)1例大于3級(jí)肺部AE（新冠肺炎）。1例患者因AE停藥（關(guān)節(jié)疼痛3級(jí)）。因此，STRO-002治療FolRα表達(dá)的子宮內(nèi)膜癌，在低表達(dá)和高表達(dá)患者中均顯示出較好的抗腫瘤活性，并且為復(fù)發(fā)型子宮內(nèi)膜癌患者提供了一種新的靶向治療選擇，為進(jìn)一步研究提供了依據(jù)。

4 總結(jié)與展望

ESMO年會(huì)作為全球權(quán)威性的專業(yè)性學(xué)術(shù)會(huì)議之一，云集了全球眾多卓越研究者分享本領(lǐng)域前沿進(jìn)展，婦科腫瘤治療相關(guān)研究精彩紛呈。2023年ESMO年會(huì)所報(bào)道的各項(xiàng)研究方案充分考慮了其療效、藥物可及性、設(shè)計(jì)合理性和患者特征等情況，對(duì)指導(dǎo)臨床實(shí)踐具有重要作用。無論是卵巢癌初始治療后的維持治療，抑或卵巢癌復(fù)發(fā)后的治療，在此次年會(huì)上均有不同的研究給出不同的答案；宮頸癌的研究表明，免疫治療的前移能給更多患者帶來臨床獲益；生物標(biāo)志物指導(dǎo)下的免疫治療單藥或聯(lián)合治療已成為晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。2023年ESMO年會(huì)上所展示的各項(xiàng)臨床研究結(jié)果極有可能促使監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)/更改新療法。這些研究為婦科腫瘤患者提供了接受最先進(jìn)治療方法的條件，有望延緩腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間，讓患者在獲得良好生活質(zhì)量的同時(shí)延長壽命。既往國內(nèi)缺乏高質(zhì)量、系統(tǒng)性的臨床研究及具有全球影響力的研究成果，能夠真正改寫國際指南并優(yōu)化臨床實(shí)踐的研究更是少見。令人欣慰的是，2023年ESMO年會(huì)上有許多來自中國臨床工作者的聲音，反映出國內(nèi)婦科腫瘤領(lǐng)域科研水平得到了國外同行的高度認(rèn)可。我們?cè)谂R床實(shí)踐過程中，應(yīng)汲取國內(nèi)外指南中的精華，取長補(bǔ)短，并優(yōu)先參考基于中國人群的研究數(shù)據(jù)，力爭為每例婦科腫瘤患者提供符合指南推薦原則的個(gè)體化精準(zhǔn)治療方案。未來也期待國內(nèi)有更多高質(zhì)量的臨床研究不斷涌現(xiàn)，為全球婦科腫瘤臨床實(shí)踐貢獻(xiàn)中國力 量。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。