龔暢，劉強

（中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院 乳腺腫瘤中心，廣東 廣州 510120）

年輕乳腺癌患者有著獨特的醫(yī)療和心理社會需求，包括保留乳房外觀、遺傳基因檢測、卵巢功能抑制、生育、生活質量等，需要在臨床上加以特殊關注。為規(guī)范和優(yōu)化中國年輕女性乳腺癌的診療，來自中國年輕乳腺癌（Young Breast Cancer in China，YBCC）學術委員會的137 名乳腺外科、腫瘤內科、放療科、婦科、生殖科專家就中國年輕乳腺癌臨床診療相關問題進行了深入探討，并通過專家投票形成《中國年輕乳腺癌診療專家共識（2022）》[1]（以下簡稱YBCC 共識），為中國年輕乳腺癌的診療提供更多決策依據和未來的研究方向。YBCC 共識涉及中國年輕乳腺癌概況、乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）突變、化療、內分泌治療、生育和婦科六大問題，現(xiàn)對專家討論要點作一解讀，與讀者共享。

1 中國年輕乳腺癌概況

中國乳腺癌的中位發(fā)病年齡約為45～49 歲，較歐美更為年輕[2]。43%的YBCC 專家認為，近年來年輕乳腺癌的發(fā)病人數伴隨乳腺癌總體發(fā)病人數的增加而增加；另有45%的專家則認為，在發(fā)病人數增加的同時，乳腺癌還呈現(xiàn)出了年輕化的趨勢。根據國內醫(yī)療機構的登記數據，≤40 歲乳腺癌占所有乳腺癌的比例近年來確有上升趨勢[3]。以中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院的數據為例，該占比由2015 年的17.7%增長至2021 年的22.3%。

32%的專家認為中國乳腺癌患者更為年輕，建議將35 歲作為中國年輕乳腺癌的界值；62%的專家考慮到40 歲以下的乳腺癌患者均可能存在保留乳房外觀、遺傳基因檢測和卵巢功能抑制等特殊需求，以及近年來中國女性生育年齡的推遲，35～40 歲的乳腺癌患者可能同樣面對生育力保護和妊娠等特殊問題，因此推薦將≤40 歲作為年輕乳腺癌的定義，體現(xiàn)了以患者需求為導向的臨床實踐理念，該推薦亦與國際年輕乳腺癌共識（Breast Cancer in Young Women，BCY）[4]的理念一致。達成該共識不僅可以促進診療的規(guī)范化，還方便了學術交流，有利于后續(xù)年輕乳腺癌相關研究的一致性。

臨床結局方面，年輕乳腺癌較其他年齡組患者具有更差的預后[5-6]。究其原因，一方面，年輕乳腺癌常表現(xiàn)出高危復發(fā)的病理特征，提示其腫瘤本身存在高度侵襲性的內在特征[7-8]；另一方面，年輕患者卵巢功能活躍，進一步刺激了激素受體陽性乳腺癌細胞的生長，使得年輕患者具有更高的復發(fā)風險。因此在治療上需考慮其特殊性[9]。

2 BRCA1/2基因胚系突變與年輕乳腺癌

BRCA1/2 基因胚系突變是中國乳腺癌患者最常見的乳腺癌易感基因突變，突變率約為5.3%[10]。YBCC 專家針對乳腺癌患者行BRCA1/2 突變檢測的指征進行投票，年輕（＜40 歲）、有家族史、三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）分別得到了63%、97%、91%的專家支持。

BRCA1/2 突變的乳腺癌患者行保乳與切乳相比，乳腺癌特異性生存和總生存均未見明顯統(tǒng)計學差異[11]。根據美國國家綜合癌癥網絡指南、美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）2020 和ESO-ESMO 第五版年輕女性乳腺癌國際共識指南 （ESO-ESMO 5th International Lonsensus Guidelines for Breast cancer in Young Women，BCY5），BRCA1/2 突變不是保乳術的禁忌證[4,12-13]。據此，無論是對于有家族史，或是年輕的TNBC 患者，均有超過半數專家（分別為53%和52%）不推薦其等待BRCA1/2 檢測結果再決定手術方式。對于術前已知攜帶BRCA1/2 突變的年輕乳腺癌患者，如果具備保乳條件，72%的專家認為需結合患者復發(fā)風險再決定是否保乳，而25%的專家則推薦選擇保乳治療。投票結果進一步體現(xiàn)了BRCA1/2 突變不是保乳手術的絕對禁忌證，但對于攜帶BRCA1/2 突變并且具有其他高危復發(fā)風險的患者，必須充分告知患者再次手術的可能性，謹慎做出保乳的決定[14]。年輕乳腺癌患者可能具有較為強烈的保乳愿望，期待更多聚焦年輕乳腺癌患者的長期生存數據，進一步驗證保乳手術在BRCA1/2 突變的年輕患者中的安全性。

BRCA1/2 突變會顯著增加對側乳腺癌風險，尤其是對于年輕、有家族史的患者[15-16]。對于攜帶BRCA1/2 突變的年輕乳腺癌患者，如患側選擇皮下腺體切除加假體植入，66%的專家認為需結合患者年齡、家族史和對側新發(fā)風險，再決定是否同時行對側預防性切除，而20%和13%的專家則分別不建議或建議患者同時行對側乳房預防性切除。當患者選擇患側皮下腺體切除加假體植入時，提示患者對外形具有一定的要求，進行對側乳房預防性切除可通過假體植入修復外形，不進行對側乳房預防性切除則可以保留對側自然的外形并避免手術創(chuàng)傷，有必要讓患者充分認識到對側的復發(fā)風險以及對側乳房的可選方案。

對于患側保乳或未進行預防性對側切除的BRCA1/2 突變患者，82%、71%和87%的專家分別推薦術后采用B 超、鉬靶和核磁共振成像密切監(jiān)測乳腺情況。正電子發(fā)射計算機體層顯像（PET/CT）不是推薦的常規(guī)復查項目。由于鉬靶對40 歲以下及致密乳腺診斷的準確性欠佳，不建議單獨使用鉬靶檢查隨訪。未來還將進一步討論不同復查項目的組合和特定項目的復查頻率，為臨床實踐提供更加明確的指導。

中國PATTERN 研究[17]顯示，與傳統(tǒng)蒽環(huán)聯(lián)合紫杉方案相比，紫杉聯(lián)合卡鉑輔助化療可以改善TNBC 患者的無病生存，BRCA1/2 突變亞組觀察到相似的生存獲益；然而，該研究僅納入了66 例BRCA1/2 突變患者，且對照組為蒽環(huán)序貫紫杉的6 個療程方案，該方案化療強度較低。因此，鉑類在BRCA1/2 突變患者輔助化療中的應用價值尚無定論，YBCC 專家團亦未能達成一致共識。

BRCA1/2 突變患者存在較高的卵巢癌發(fā)病風險，有卵巢癌家族史的患者有更高的卵巢癌發(fā)病率。有36%的專家認可BCY5 的推薦，即BRCA1 突變攜帶者在35～40 歲、BRCA2 突變攜帶者在40～45 歲進行預防性卵巢切除[4]。但是，國外指南不一定適合中國人群，由于過早切除卵巢會顯著影響年輕乳腺癌患者的生活質量，72%的專家建議根據患者的突變類型、家族史和個人意愿等因素，決定是否行預防性雙側卵巢輸卵管切除和切除時機。

3 年輕乳腺癌患者的化療

目前針對年輕乳腺癌最佳化療策略的研究很少。盡管年齡是激素受體陽性、人表皮生長因子受體2 （human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）陰性人群獨立的生存預后因素[18]，但激素受體陽性人群對化療的敏感性較低，降低復發(fā)風險的強化輔助治療應聚焦于內分泌治療而非化療。另有研究顯示，對于接受含紫杉或蒽環(huán)方案治療的早期乳腺癌患者，死亡風險未受年齡影響[19]；對于HER-2 陽性乳腺癌患者，抗HER-2 治療獲益和患者早期復發(fā)風險亦與年齡無關[20]。因此，年輕患者應與年長患者一樣，基于其疾病分期和分子分型等因素合理選擇化療方案，僅因年輕而選擇更強的化療方案可能存在過度治療的風險。

(4)強化高校在校生的校友觀念。畢業(yè)典禮中，畢業(yè)生代表通常會說“今日我以母校為驕傲，明日母校以我為榮光”。在校生置身于高校校園內，感受到了學校深厚的人文底蘊，校友文化是一點一滴的浸潤在學生的周圍，榜樣的力量是偉大的，校友所在企業(yè)雙選會為同學們提供了一次近距離感受校友在企業(yè)中成長的機會，校友的專題報告會、校友文化的專欄給在校同學們以深刻的思想、行動上的影響，引導他們樹立正確的職業(yè)規(guī)劃目標。同時，校友觀念也深入廣大師生的內心，從而實現(xiàn)由“今日我以母校為驕傲”升華到未來的“明日母校以我為榮光”，進而培育起學校的校友文化，為學校的發(fā)展提供更廣泛的支持和更廣闊的發(fā)展途徑。

已有多個多基因檢測工具被推薦作為激素受體陽性HER-2 陰性早期乳腺癌患者輔助化療決策的重要依據。但現(xiàn)有基因檢測工具的臨床研究主要納入了歐美患者，40 歲以下患者的比例很低，且對于50 歲以下患者的預測價值不如50 歲以上的患者[21-22]。據此，YBCC 共識認為多基因檢測結果在我國年輕乳腺癌患者中的應用價值有限；分別僅有25%和22%的專家推薦將多基因檢測結果用于35～40 歲和35 歲以下乳腺癌患者的輔助化療決策。

盡管近年來討論較多的“去蒽環(huán)”化療方案能夠降低心臟毒性，考慮到中國乳腺癌患者更年輕、并發(fā)心臟毒性的危險因素較少，并且臨床上可以選擇某些心臟毒性較低的蒽環(huán)類藥物，56%的專家反對需要化療的年輕乳腺癌患者優(yōu)選“去蒽環(huán)”方案，僅9%的專家支持年輕乳腺癌的化療優(yōu)選“去蒽環(huán)”方案。因此，對于需要化療的中國年輕乳腺癌患者，建議謹慎選擇“去蒽環(huán)”方案。

由于顧慮蒽環(huán)和部分抗HER-2 治療疊加的心臟毒性，對于HER-2 陽性乳腺癌患者，在靶向治療大幅度發(fā)展的背景下，已有一些研究[23-25]證實乳腺癌“去蒽環(huán)”方案是可行的策略。43%的YBCC專家認為年輕乳腺癌如為HER-2 陽性，可優(yōu)選“去蒽環(huán)”方案；但對于中高危HER-2 陽性乳腺癌患者，84%的YBCC 專家選擇了蒽環(huán)序貫紫杉方案，還有70%的專家選擇了去蒽環(huán)的紫杉聯(lián)合鉑類方案。

對于HER-2 陰性乳腺癌，多項研究證實含蒽環(huán)方案相比非蒽環(huán)方案療效更優(yōu)[26]，尤其是中高危HER-2 陰性患者，高達95%的YBCC 專家選擇了蒽環(huán)序貫紫杉方案，還有25%的專家選擇了蒽環(huán)聯(lián)合紫杉方案，“去蒽環(huán)”方案的選擇率均低于20%。

已有研究顯示用鉑類替代蒽環(huán)治療TNBC 可以提高病理學完全緩解率，但對于是否延長生存仍無法得出明確結論。因此，對于中高危HER-2 陽性或TNBC 年輕乳腺癌患者，71%的YBCC 專家反對常規(guī)考慮鉑類替代蒽環(huán)的輔助化療方案，期待更加成熟的長期生存數據來明確鉑類的應用價值。此外，對于采用去蒽環(huán)的新輔助治療后未獲得病理學完全緩解的患者，是否需要采用含蒽環(huán)的強化輔助治療，同樣需要更多臨床研究的探索。

4 年輕乳腺癌患者的內分泌治療

激素受體陽性乳腺癌的年輕患者由于腫瘤本身侵襲性較高，加之患者對于長期內分泌治療的依從性較差，與年長患者相比具有較差的預后；此外，年輕患者卵巢功能活躍，化療后停經率較低，進一步增加了激素受體陽性乳腺癌的復發(fā)風險[4,27]。SOFT 研究[28]顯示，與他莫昔芬單藥相比，卵巢功能抑制（ovarian function suppression，OFS）聯(lián)合他莫昔芬或聯(lián)合芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI） 可以顯著改善絕經前患者的生存，尤其是接受過化療的患者。SOFT 和TEXT 聯(lián)合分析進一步顯示，與其他年齡組患者相比，＜35 歲的年輕女性從OFS 的治療中獲益最大；OFS 聯(lián)合AI 或聯(lián)合他莫昔芬較他莫昔芬單藥可使＜35 歲患者的遠處復發(fā)風險相對降低19%～55%，使35～39 歲患者的遠處復發(fā)風險相對降低11%～21%[29]，聯(lián)合分析衍生出了基于臨床病理特征的“復合風險評分”，隨著復合風險評分的增加，患者從聯(lián)合OFS 治療中的獲益更加顯著；臨床醫(yī)生可以通過在線工具（https://rconnect.dfci.harvard.edu/CompositeRiskSTEPP）計算患者的復合風險評分，以輔助制定輔助內分泌治療方案。

基于SOFT 和TEXT 研究結果，YBCC 共識認可國內外指南的推薦，建議中高危年輕乳腺癌患者接受聯(lián)合OFS 的輔助內分泌治療，尤其是年輕、需要化療的患者。對于化療后停經的年輕患者，需要注意停經并不等于絕經，仍需結合患者的復發(fā)風險考慮應用OFS。

在1 個月劑型和3 個月劑型促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRHa）的選擇上，YBCC 專家團基于兩種劑型具有相似的生理和臨床結局，支持3 個月劑型作為卵巢抑制的一種選擇。多個研究[30-35]報道兩種劑型GnRHa 具有相似且較低的卵巢逃逸率，1 個月劑型為3.6%～12.20%，3 個月劑型為4.8%～9.38%；兩者均能在2～4 周內快速降低雌二醇水平，并且在治療期間維持在絕經后水平。臨床結局方面，3 個月劑型與1 個月劑型同樣可以保障患者的腫瘤預后并展現(xiàn)出良好的安全性特征[30,36]。不僅如此，使用3 個月劑型GnRHa 可以降低患者的直接非醫(yī)療成本和間接成本，具有經濟學優(yōu)勢；3 個月注射1 次可減少注射和相關就診次數，可提高患者的治療依從性，其優(yōu)勢在疫情期間尤為明顯[37]?！吨袊拱﹨f(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2021 年版）》[38]、美國國家綜合癌癥網絡指南[12]及BCY5[4]均推薦3 個月劑型GnRHa 作為OFS 治療的一種選擇。

對于使用GnRHa 聯(lián)合AI 的患者，啟動AI 的時機尚不明確，YBCC 專家團亦未對此達成共識。43%的專家建議在明確卵巢抑制后方可使用AI，以避免單用AI 引起血漿雌二醇水平的升高；晚期乳腺癌國際共識指南第五版[39]和BCY5[4]也建議在聯(lián)用AI 時務必確認OFS 發(fā)揮作用或確認卵巢抑制狀態(tài)。但是，53%的專家認為可以同時啟用GnRHa和AI；因為在開始GnRHa 從下丘腦垂體上游控制激素水平治療后，AI 對下丘腦垂體通路的刺激作用有限；并且，采用GnRHa 聯(lián)合AI 治療的患者大多為接受化療的高?；颊撸诨熀箝]經的情況下同時啟用GnRHa 和AI 是安全的。

YBCC 專家團針對年輕乳腺癌患者在GnRHa 應用期間是否需要監(jiān)測雌激素水平這一問題未能達成共識。45%的專家認為，雌激素檢測的準確性存疑且增加患者的經濟負擔，因此不需要常規(guī)監(jiān)測雌激素；提示卵巢功能恢復的生理變化具有更大的臨床意義。而支持監(jiān)測雌激素的專家則認為，年輕患者發(fā)生卵巢逃逸的可能性較大，建議在GnRHa 應用期間每3 個月或契合患者常規(guī)復查的頻率監(jiān)測雌激素水平，以減輕患者負擔。對此，BCY5 指南則推薦在懷疑或擔憂卵巢逃逸時確認雌激素水平，例如出現(xiàn)陰道流血或患者接受AI治療[4]。

5 年輕乳腺癌患者的生育問題

中國年輕乳腺癌患者在治療后仍有強烈的生育愿望[40-41]。然而，由于化療對卵巢的損傷和輔助內分泌治療對妊娠時機的延誤，加之部分腫瘤科醫(yī)師和患者對生育問題仍存在顧慮以及生育力保護措施的缺位，年輕乳腺癌患者的生育現(xiàn)狀不盡如人意， 有待醫(yī)患雙方的共同努力以改善現(xiàn)狀[42-43]。

目前沒有證據顯示生育會降低乳腺癌患者的預后[44-46]。YBCC 共識建議年輕女性乳腺癌患者在確診后盡早明確是否具有生育需求，以幫助制定抗腫瘤治療方案。例如，對于有生育需求的年輕乳腺癌患者，應盡可能避免使用含環(huán)磷酰胺的化療方案，因其存在導致卵巢功能衰竭的風險[47-49]。此外，建議有生育需求的年輕乳腺癌患者在確診后盡早選擇合適的生育力保護方案，包括生育力保存技術和化療期間應用GnRHa 保護卵巢功能。

目前，可選擇的生育力保存技術有胚胎凍存、卵母細胞凍存、未成熟卵母細胞體外培養(yǎng)成熟技術（invitro maturation，IVM）、卵巢組織的凍存與移植等[12]。胚胎凍存、卵母細胞凍存前需要進行卵巢刺激，多項研究[50-51]表明，卵巢刺激和后續(xù)妊娠無論對于雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽性或ER 陰性乳腺癌患者均不會增加其腫瘤復發(fā)風險。但由于既往研究可能存在“健康媽媽”的選擇偏移，YBCC 專家對使用卵巢刺激的輔助生殖技術仍持謹慎態(tài)度，對于ER 陽性的中高危年輕乳腺癌患者，僅有32%的專家認為其復發(fā)風險不受影響；對于ER 陰性的中高危年輕乳腺癌患者，46%的專家認為其復發(fā)風險不受影響。IVM 和卵巢凍存技術無需卵巢刺激、可以立即進行，但由于技術復雜，僅在部分先進的輔助生殖技術中心開展，效果也并不十分理想。生育力保護技術一般應在全身治療前進行，如果允許實施生育力保存技術的時間窗較短（例如＜2 周），建議直接選擇IVM 和卵巢凍存。

化療期間應用GnRHa 進行卵巢保護是一種易于實施且經濟成本較低的生育力保護方案，該方案可降低化療后閉經的發(fā)生率、提高患者抗米勒管激素恢復率、提高治療后的妊娠率，且不會影響患者的無病生存和總體生存[52-54]。YBCC 專家一致同意將GnRHa 藥物應用于對生育或卵巢功能有要求的年輕患者輔助化療階段，且與患者的ER 狀態(tài)無關。目前已有證據表明3 個月劑型與1 個月劑型GnRHa 具有相似的卵巢保護效果，無論根據化療方案還是年齡分組，均觀察到一致的抗米勒管激素水平和月經狀態(tài)恢復水平[55]。84%的YBCC 專家支持3 個月劑型和1 個月劑型的GnRHa 均可用于卵巢保護。

對于有強烈生育需求的中高危年輕乳腺癌患者，YBCC 專家一致支持在化療前接受卵子冷凍等生育力保存技術，并推薦在化療期間GnRHa 保護卵巢，以提高未來成功妊娠及生育的可能性。對于可能有生育需求的中高危年輕乳腺癌患者，YBCC 專家則更加強調了化療期間GnRHa 保護卵巢的價值。

最佳的妊娠時機目前仍不能準確預測，建議年輕乳腺癌患者盡可能在復發(fā)高峰年限過后再考慮妊娠。與TNBC 診斷后2～3 年的復發(fā)高峰相比，ER 陽性患者的復發(fā)風險在診斷后數年持續(xù)存在，并且需要接受5～10 年的輔助內分泌治療，其妊娠時機也是臨床上棘手的問題。一項探索內分泌治療中斷后懷孕的安全性的前瞻性的POSITVE 研究[56]顯示，對于有妊娠意愿的女性患者，暫時中斷（最多2 年）內分泌治療以嘗試妊娠并未影響患者近期的乳腺癌結局。該研究正在對患者的遠期結局進行隨訪，期待為臨床實踐提供更加有力的證據支持。

6 年輕乳腺癌患者的婦科問題

6.1 子宮內膜癌風險及子宮內膜厚度監(jiān)測

服用他莫昔芬可使子宮內膜癌的發(fā)病風險增加，但在＜40 歲的乳腺癌患者中，他莫昔芬并未增加子宮內膜癌風險[57-58]。據此，對于圍絕經期或絕經后患者，90%的專家認為服用他莫昔芬內分泌治療會增加子宮內膜癌風險，91%的專家支持定期監(jiān)測子宮內膜厚度。對于絕經前患者，47%的專家認為服用他莫昔芬內分泌治療不會增加子宮內膜癌風險，另有27%的專家表示不確定。由于他莫昔芬對子宮內膜的弱激動作用，仍有67%的YBCC專家持謹慎態(tài)度，推薦定期監(jiān)測子宮內膜厚度。

目前，對于無癥狀的接受他莫昔芬治療的患者應該采用何種臨界值作為診斷子宮內膜病變的標準，婦科學界尚未達成共識，YBCC 專家對此亦未能達成共識。53%的YBCC 專家認為子宮內膜厚度＞10 mm 即需要臨床關注或密切隨訪，39%的專家認為可放寬至＞16 mm，還有64%的專家則認為對于有規(guī)律月經的患者無需關注其子宮內膜厚度。YBCC 共識認為，相較于子宮內膜厚度，異常的超聲表現(xiàn)或出現(xiàn)異常子宮出血，是更加明確的子宮內膜活檢的指征。

6.2 避孕藥物和孕激素節(jié)育器

人工流產是乳腺癌的獨立危險因素[59]，建議所有性生活活躍的年輕乳腺癌患者應采取適當的避孕措施。沒有生育需求的患者可以考慮男性或女性絕育。

有研究[60-61]顯示激素類避孕方式與乳腺癌發(fā)病或復發(fā)風險升高有關，但由于現(xiàn)有證據的級別不高，YBCC 專家針對乳腺癌患者是否可以放置含孕激素的宮內節(jié)育器、是否可以長期服用口服避孕藥均未能達成共識。因此，YBCC 共識建議，無論激素受體狀態(tài)如何，年輕乳腺癌患者均應首選屏障避孕法或不含激素的宮內節(jié)育器，盡量避免長期使用激素類避孕方法。期待婦產科和腫瘤科的進一步合作，獲得更多高級別循證醫(yī)學證據以指引臨床實踐。

7 結 語

YBCC 共識作為首部中國年輕乳腺癌共識，結合中國診療特點，契合YBCC 患者和臨床工作者所關注的問題，引用中國人群的研究數據來加以考量，更加符合中國國情。通過發(fā)現(xiàn)和解決未滿足的臨床需求、用本土數據回答本土問題，YBCC 共識為中國年輕乳腺癌的診療工作提供了較高的臨床指導價值。目前我國已經邁出共識制定的第一步，期待未來有共識巡講、臨床工作者的經驗交流、來自更多視角的共識解讀分析或其他形式多樣的學術活動，使共識的內容更加形象具體，普及至廣大一線醫(yī)師尤其是基層醫(yī)師，惠及更多的年輕乳腺癌患者。此外，無論是在BCY5 共識還是YBCC 共識之中都不難發(fā)現(xiàn)，由于臨床證據有限，許多針對年輕乳腺癌的問題仍然缺乏答案。希望YBCC 共識能夠引起臨床工作者對年輕乳腺癌的關注，通過協(xié)作，完善我國相關流行病學數據，齊力開展更多相關研究，為中國乃至全球年輕乳腺癌患者的診療提供參考。

志謝：本文在寫作過程中受到武田（中國）國際貿易有限公司的支持，特此致謝！

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：龔暢與劉強構思了本文大綱，指導了醫(yī)學寫作方向，仔細審閱了原稿，對文章提出重要修改建議，并核準了最終提交版本。