梁秋利,尹毅霞,梁錦慧,覃金丹

(1.右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院消化內科,廣西百色 533000;2右江民族醫(yī)學院研究生學院,廣西百色 533000;3.廣西分子病理學〔肝膽疾病〕重點實驗室,廣西百色 533000)

原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis,PSC)是一種相對少見、復雜的肝病,特征為肝內、外膽管發(fā)生炎癥,逐漸纖維化使管腔狹窄、膽汁慢性淤積,最終進展為肝纖維化,甚至肝功能衰竭。其發(fā)病率和患病率在不同地區(qū)呈現不同的分布。PSC患者可能沒有明顯癥狀,也可能有瘙癢、乏力、右上腹疼痛、復發(fā)性膽管炎或門靜脈高壓后遺癥,同時,該類患者常合并堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、γ-谷氨酰轉移酶(Gamma-glutamyltransferase,γ-GGT)活性升高等血清學變化[1-4]。根據現有研究,目前對PSC的病因及發(fā)病機理仍然知之甚少,大多數研究成果更傾向于以遺傳易感性、免疫因素、環(huán)境因素為PSC的發(fā)病機理[5]。近年來,隨著人們對PSC研究的不斷深入,PSC的發(fā)病與腸道菌群的關系逐漸成為研究熱點,基于腸-肝軸,腸道菌群可能通過化合物的合成或宿主產生分子的共代謝而促進PSC發(fā)病,膽汁酸可能介導PSC中腸道菌群的作用,這些因素都可能參與了PSC發(fā)病機制的啟動[6]。本文就PSC與膽汁酸、腸道菌群三者之間的關系主要研究進展進行綜述。

1 PSC膽汁酸譜變化

膽汁酸分泌紊亂會影響腸道微生物群和免疫穩(wěn)態(tài),過多的膽汁酸在肝內蓄積,產生“膽汁酸毒性”,這是PSC發(fā)病機制中的一個因素[7]。研究發(fā)現[8],PSC患者、原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis,PBC)患者、非膽汁淤積癥患者體內的膽汁酸水平存在差異。PSC患者體內的初級膽汁酸濃度及總膽汁酸水平較非膽汁淤積癥患者高;與PBC及非膽汁淤積癥相比,PSC血清次級游離膽汁酸[石膽酸(lithocholic acid,LCA)和脫氧膽酸(dexyocholic acid,DCA)]水平的降低,提示PSC患者體內的膽汁酸代謝存在異常,膽汁酸的腸-肝循環(huán)受到一定程度影響,膽汁酸的代謝紊亂與PSC的發(fā)生可能有著一定的聯系。同時發(fā)現PSC患者膽紅素、ALP、谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)水平與血清膽汁酸水平呈正相關。TORRES等人[9]研究發(fā)現,原發(fā)性硬化性膽管炎合并炎癥性腸病(PSC-IBD)患者初級膽汁酸含量較炎癥性腸病(IBD)患者高,次級膽汁酸較IBD患者少。TABIBIAN等人[10]研究發(fā)現,無菌(ermfree animal,GF)Mdr2-/-小鼠(一種硬化性膽管炎的動物模型)膽汁酸排出減少,糞便中膽汁酸含量減少,膽囊和腸道中膽汁酸含量顯著增多。同時,GF Mdr2-/-小鼠的肝臟酶學指標包括ALP、ALT、AST和膽紅素明顯增高,差異有顯著性。FUCHS等人[11]研究發(fā)現,減少Mdr2-/-小鼠體內膽汁酸的再攝取和肝腸循環(huán),可調節(jié)機體內膽汁酸代謝,改變膽汁酸穩(wěn)態(tài),使親水性膽汁酸占比升高,最終此類小鼠肝組織損傷得到改善,膽管及肝組織炎癥減輕,纖維化程度降低。由此可見,膽汁酸譜的變化可能影響著PSC的進展,并與膽汁淤積性肝損害存在著一定聯系。

2 腸道菌群

腸道是一個營養(yǎng)豐富且擁有百萬億計微生物的環(huán)境,我們可將其看作是一個密集而充滿競爭的微生物生態(tài)系統(tǒng)[12]。腸道內的益生菌可以改善腸道的生態(tài)環(huán)境,抑制細菌及其代謝產物移位,同時,益生菌還可充當“抗炎菌”的角色,可抑制細胞促炎因子的釋放、抑制信號通路,從而發(fā)揮免疫調節(jié)的作用[13]。胃腸道微生物群落隨著宿主的生長發(fā)育而不斷更替優(yōu)勢菌群,各種因素(例如生活飲食習慣、肥胖等)都可影響并改變胃腸道菌譜[14]。腸道微生物群的組成和功能差異與人類健康有著密切聯系[15]。寄居于宿主體內的微生物群在肝臟疾病中起著關鍵作用,腸道微生物可以通過多種方式互相影響肝臟疾病的發(fā)生[16]。

腸道微生物代謝異常會觸發(fā)腸道屏障破壞,如糞腸球菌的共生菌株產生金屬蛋白酶可損害宿主上皮屏障的完整性;腸道屏障受到破壞會導致細菌移位,從而連續(xù)激活免疫細胞,在肝臟中釋放各種促炎因子和趨化因子[17]。研究表明[18],PSC發(fā)病機理與腸道微生物群和微生物因子的代謝產物有著密切的聯系。LIAO等人[19]利用小鼠肝臟Mdr2基因敲除(Mdr2-/-)模型研究腸-肝循環(huán)對膽汁淤積性肝病(CLD)的功能作用,結果表明,腸道微生物群易位增加、腸道營養(yǎng)不良是Mdr2-/-小鼠患CLD的重要驅動因素。PSC患者的腸道微生物區(qū)系不同于無PSC的炎癥性腸病患者和健康對照組,PSC患者腸道微生物多樣性降低[20]。SABINO等人[21]的研究表明,PSC患者的糞便生態(tài)失調包括物種豐富度的降低和群落組成的改變。TROTTIER等人[8]研究發(fā)現,與單獨的IBD相比,PSC-IBD患者糞便中細菌多樣性發(fā)生改變,瘤胃球菌和梭桿菌豐度較高,羅氏菌、韋榮球菌、毛螺菌含量相對減少。TORRES等人[22]的研究表明,與健康人相比,PSC患者腸道菌群的特征為布魯氏菌和巴尼西亞科的富集。改善PSC微生物組的多樣性,增加PSC患者與健康人群微生物組的相似性,PSC患者的血清ALP、ALT和AST也有不同程度的下降,進一步證實了腸道微生物群在PSC病理生理中的作用[23]。

3 腸道菌群與膽汁酸的相互作用

人體內合成初級膽汁酸的途徑有兩條,一條是肝臟膽固醇7α-羥化酶(CYP7A1)誘導的,主要生成膽酸(CA)、鵝脫氧膽酸(CDCA)的經典途徑,即膽汁酸合成的主要途徑;另一條是膽固醇27-羥化酶(CYP27A1)誘導的,主要生成CDCA的途徑,也稱替代途徑[24]。部分初級膽汁酸從膽道排出后進入腸道,并在腸道菌群的作用下轉換為次級膽汁酸[25]。其中絕大部分膽汁酸于回腸末端被重新吸收,經門靜脈系統(tǒng)進入肝臟,生成新的結合膽汁酸,并依次分泌到膽道、腸道中,這就形成了膽汁酸的肝腸循環(huán)(EHC)。同時,膽汁酸是我們體內重要的信號分子,可通過與G蛋白偶聯膽汁酸受體(TGR5)、法尼醇X受體(FXR)和孕烷X受體(PXR)等膽汁酸受體結合參與調節(jié)機體內物質代謝調節(jié)和免疫應答的調節(jié)[26]。其中,FXR的負反饋在膽汁酸肝腸循環(huán)中起著重要作用。當腸道膽汁酸水平升高時,FXR可通過成纖維細胞生長因子19(FGF19)/CYP7A1軸負反饋降低其合成及穩(wěn)態(tài)[27]。膽鹽水解酶(BSH)對于宿主中的膽汁酸穩(wěn)態(tài)是必需的[28]。腸道菌群的多樣性與BSH活性呈負相關,而BSH的活性又進一步影響FXR的表達,最終影響膽汁酸合成過程[29]。膽汁酸的代謝可通過維持腸道微生態(tài)的平衡、減少腸道致病菌豐度來調控[30]。BEHR等人[31]研究結果表明,腸道微生物群落的變化會影響血漿和糞便中的膽汁酸池,膽汁酸譜的變化也可以反映出腸道微生物組的改變。相關研究表明[32],微生物菌群與膽汁酸有著潛在的相關性,肝臟通過膽汁酸或炎癥信號因子影響微生物群,膽汁酸對維持腸道菌群的穩(wěn)態(tài)也有著一定作用。由于膽汁酸的疏水性及結構也可損害細菌細胞膜的完整性,從而發(fā)揮了潛在的直接抗菌作用[33]。膽汁酸通過FXR激活來調節(jié)宿主腸道基因的表達,有助于膽汁酸的抗菌作用,促進對腸腔內細菌的先天防御,進而影響腸道微生物組成[34]。綜上所述,膽汁酸與腸道菌群相互作用(圖1),在肝腸循環(huán)的作用下調節(jié)機體代謝。

注：BSH(膽鹽水解酶);CA(膽酸);CDCA(鵝脫氧膽酸);Cholesterol(膽固醇);CYP7A1(膽固醇7α-羥化酶);DCA(脫氧膽酸);7-dehydroxylase(7-脫氫酶);EHC(肝腸循環(huán));FGF19(成纖維細胞生長因子19);FXR(法尼醇X受體);GCA(甘氨膽酸);GCDCA(甘氨鵝脫氧膽酸);LCA(石膽酸);TCA(鵝脫氧膽酸);TCDCA(?；蛆Z脫氧膽酸)

4 膽汁酸、腸道菌群與PSC的關系

腸道菌群與膽汁酸的關系被認為在PSC的發(fā)病機制中起著關鍵作用。國內外學者[35-37]認為“膽汁酸-腸道菌群-膽汁淤積三角”在膽汁淤積性肝病的發(fā)病機理中尤為重要,這也是了解PSC發(fā)病機制的重要一環(huán)。膽汁酸可能介導腸道菌群破壞免疫穩(wěn)態(tài),研究膽汁酸和腸道微生物群之間的聯系為PSC的發(fā)病機制研究提供了一個新的視角。PSC患者表現出肝內外膽管的生態(tài)學改變,包括生物多樣性減少和毒性膽汁酸增多。PSC中的微生物營養(yǎng)不良與促炎作用和潛在“毒性膽汁酸”的增加有關[38]。膽汁酸影響腸道菌群的細菌組成,而微生物的代謝作用又會反過來引起膽汁酸譜的變化,其中,腸道菌群被認為是促進脫氧膽酸、石膽酸等潛在毒性膽汁酸合成過程的主要驅動力[39]。SABINO等[21]應用16S rDNA測序發(fā)現與健康志愿者相比,PSC患者腸道菌群中腸球菌屬、梭桿菌屬、乳桿菌屬及擬桿菌屬明顯增加,出現腸道菌群失衡現象,肝功能檢測提示肝功能損傷,ALP、GGT上升明顯。CORTEZ等[40]和KUMMEN等[41]的研究結果支持SABINO等[21]的結論。在不同PSC動物模型[常規(guī)飼養(yǎng)(conventional breeding,CV)Mdr2-/-小鼠、無菌(GF)mutltidrug抗藥性基因敲除Mdr2-/-小鼠、Mdr2-/-小鼠]的研究中發(fā)現,PSC小鼠組與正常對照組相比,PSC小鼠腸道菌群組成結構、膽汁酸、肝臟酶學指標均有不同程度的改變,膽汁酸增加導致對肝臟毒性增加,引起肝功能異常[10-11]。有研究發(fā)現,PSC患者中出現了腸道真菌組成的改變,但腸道真菌多樣性的改變是否參與了腸道炎癥的發(fā)生、是否促進了PSC的發(fā)病仍需要進一步的研究加以證實[42]。

5 總結與展望

綜上所述,腸道菌群與膽汁酸在PSC的發(fā)病機制中起著關鍵作用,它們之間的關系是雙向的,既互相聯系,又互相影響。目前,PSC發(fā)病機制仍未完全明了,且病情復雜、多變,給治療方案的選擇帶來諸多的困難。“膽汁酸-腸道微生物群-膽汁淤積三角”讓我們進一步了解了PSC的發(fā)病機制,為PSC靶向治療提供了一定的理論依據。國內外探討腸道微生物群的改變對PSC發(fā)生發(fā)展的影響及其機制的研究已有報道,但對PSC膽汁微生物群的改變及其與膽汁酸代謝相互作用的文獻研究尚少,膽汁酸及膽道菌群對PSC發(fā)生的影響或將能為PSC發(fā)病機制及診療的研究提供一個新的思路和方向。