肖東北，沈 星

（普洛藥業(yè)股份有限公司，浙江東陽 322118）

1 頭孢噻呋鈉及其中間體合成研究

1.1 頭孢噻呋鈉的概述

頭孢噻呋鈉是一種頭孢菌素類的廣譜抗菌藥物。其對革蘭氏陰性菌、陽性菌的抗菌作用非常顯著。頭孢噻呋鈉通過轉錄肽酶實現(xiàn)對黏肽阻斷的合成，促進細菌細胞壁缺失，進而發(fā)揮其殺菌作用。頭孢噻呋的β-內酰胺環(huán)具有很強的穩(wěn)定性，耐藥菌不容易破壞其穩(wěn)定性。

在我國的畜禽養(yǎng)殖行業(yè)發(fā)展過程中，在畜禽類疾病的預防與治療方面，合成抗菌藥物以及抗生素藥物應用得非常廣泛，其在促進動物生長、預防動物因疾病死亡等方面發(fā)揮著重要作用，同時也能夠促進動物源病菌排放率的有效降低，使得公共衛(wèi)生水平得到進一步提升。在獸醫(yī)臨床上，頭孢噻呋鈉的應用頻率非常高，應用范圍也非常廣泛。

1.2 頭孢噻呋鈉的合成現(xiàn)狀分析

頭孢噻呋是一種頭孢菌素類抗生素，是畜禽專用的抗生素藥物。頭孢噻呋是在20世紀80年代初被首次合成出來，其在高溫下容易產(chǎn)生分解，且容易受到強堿、強酸環(huán)境的影響和破壞。在20世紀80年代末期，美國的FDA認可將頭孢噻呋鈉應用到畜禽領域，其療效顯著，且具有非常小的毒副作用，繼而在世界各國得到廣泛使用。當前，頭孢噻呋鈉已經(jīng)成為全球畜禽類藥物中應用較為普遍的抗生素藥物[1]。

近些年來，很多專家或者學者在頭孢噻呋鈉的合成方面研究出了新的方法或者手段，通常是以7-ACA（7-氨基頭孢烷酸）為基礎性原料，在弱堿性的條件下將7-氨基頭孢烷酸和呋喃甲硫羥酸進行結合，經(jīng)過硫代反應形成7-氨基-3-硫甲基-3-頭孢烯-4-羥酸。同時在三乙胺的作用和影響下，AE-活性酶會對7-氨基頭孢烷酸產(chǎn)生?；?，合成頭孢噻呋，并在同一個反應器中將異辛酸鈉進行轉化，合成頭孢噻呋鈉。頭孢噻呋鈉的中間體合成率可達30%以上，且與以往的傳統(tǒng)合成方式相比有更好得改進與優(yōu)化，其生產(chǎn)效率也較之前相比提升了20%，該類抗生素的合成可實現(xiàn)規(guī)模化。

目前，常用的合成頭孢噻呋鈉的方法主要是活性酯法。國外很多國家在合成頭孢噻呋鈉時，其應用的活性酯中常包括二甲氧基三氮唑、噻二唑、苯并噻唑、苯并三唑、磷活性酯等，而我國合成頭孢噻呋鈉時一般應用的是苯并噻唑活性酯法。常規(guī)、傳統(tǒng)地合成頭孢噻呋鈉的方法是一種反復、多次純化的過程，其流程主要是先進行頭孢噻呋的合成，然后再與異辛酸鈉進行轉化，合成頭孢噻呋鈉。

傳統(tǒng)的頭孢噻呋鈉合成的流程主要是：首先，配制頭孢噻呋鹽酸鹽4.2g、PVP樹脂2.1g、四氫呋喃40mL，將上述這些配料與4.1mL的水進行混合并攪拌，約60min后進行過濾，得到配制好的溶液A；其次，配制50%的NaOH 0.9g，異辛酸1.7g、四氫呋喃54mL，將上述這些原料進行混合攪拌30min左右后，得到溶液B。將溶液A滴入溶液B中并進行攪拌，經(jīng)過30min進行過濾，然后用丙酮清洗，通過減壓、干燥后可合成頭孢噻呋鈉鹽3.5g。該配制好的頭孢噻呋鈉的重量收率在80%以上，且含量也超過98%。應用傳統(tǒng)的頭孢噻呋鈉合成方法，具有較高的純度，但是其純化的步驟較多，容易浪費試劑，產(chǎn)生一定的損失[2]。

1.3 頭孢噻呋鈉合成方法優(yōu)化的重要性分析

為了能夠避免不必要的試劑浪費、降低污染排廢量、簡化合成步驟，重視綠色、新合成工藝或者方法的研究與應用顯得尤為重要。傳統(tǒng)的頭孢噻呋鈉的合成理念缺乏綠色環(huán)保性，重視高效、多步合成反應的設計，能夠有效提升頭孢噻呋鈉的合成效率與水平。研究和探索新型環(huán)保、高效的頭孢噻呋鈉合成方法，結合當前合成方法的應用現(xiàn)狀以及時代發(fā)展潮流與趨勢，不斷解放思想、與時俱進，簡化合成步驟與流程，減少廢物排放，有利于提升頭孢噻呋鈉的制備效率與品質，且非常有利于畜禽類疾病的預防與控制，同時也能夠實現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)與利用，更有利于提升其經(jīng)濟效益、社會效益與環(huán)保效益。

1.4 頭孢噻呋鈉中間體合成研究

1.4.1 合成所用的儀器設備以及試劑

在合成頭孢噻呋鈉時，一般會用到核磁共振儀，其型號一般為BRUKER AVANCE 300；精密顯微熔點測定儀、雙光束紫外可見分光光度計、旋轉蒸發(fā) 器等。

合成頭孢噻呋鈉還用應用到乙醇、鹽酸、硫化亞鐵、氫氧化鈉、氯化亞砜、呋喃甲酸、氨噻肟酸、二氯甲烷、三氯化磷、石油醚、二甲苯胺、二硫化二苯并噻唑、7-氨基頭孢烷酸等試劑。

在處理無水石油醚、二氯甲烷以及乙醇時，先將預處理過的300mL的二氯甲烷加入500mL的圓底燒瓶當中，然后將2g的氫化鈣加入燒瓶中進行攪拌，4h后進行蒸餾，將20~60℃的餾分收集起來，進而完成了無水石油醚的有效處理。同樣在處理無水二氯甲烷時，其步驟同無水石油醚，但是其溫度要求在40℃時進行餾分的收集。而處理無水乙醇時，將350mL的乙醇加入500mL的圓底燒瓶中，然后將2.7g的鎂粉也加入其中進行攪拌，當微微煮沸時，加入幾粒碘進行攪拌，直到鎂粉全部溶解，經(jīng)過1h左右回流與冷卻后，在蒸餾78℃時進行餾分的收集。最后制備硫化氫氣體，將100mL的4mol/L鹽酸、20g的硫化亞鐵加入啟普發(fā)生器中，然后將導氣管與氯化鈣干燥塔進行連接[3]。上述這些都是頭孢噻呋鈉中間體合成前期的基本工作內容。

1.4.2 頭孢噻呋鈉及其中間體的合成過程

在合成頭孢噻呋鈉時，要重視AE-活性酯、呋喃甲硫羥酸、7-氨基-3-（2-呋喃基-羥酸）-硫甲基-3-頭孢烯-4-羥酸的合成。

在進行AE-活性酯的合成時，可以將100mL的無水二氯甲烷加入裝有無水氯化鈣干燥管中，使其攪拌后溶解，然后將5g的氨噻肟乙酸加入進來進行均勻攪拌，并將1mL的三乙胺加入其中，經(jīng)過一系列的反應、抽濾、洗滌、干燥等流程后，得到6.9g的淡黃色粉末，其合成率為79%。

在合成呋喃甲硫羥酸時，將1.8g的硫氫化鈉、20mL的無水乙醇加入100mL的圓底燒瓶當中進行攪拌，直到硫氫化鈉全部溶解，然后將4.2g的呋喃甲酰氯加入攪拌的溶液后繼續(xù)攪拌2h，并將15mL的水加入燒瓶中，然后實施減壓，蒸餾出乙醇。等到冷卻后萃取乙酸乙酯，可以得到3.8g的呋喃甲硫羥酸，其合成率約為70%。

在合成7-氨基-3-（2-呋喃基-羥酸）-硫甲基-3-頭孢烯-4-羥酸時，將15g的碳酸鈣、18g的7-氨基頭孢烷酸、10g精制的呋喃甲硫羥酸、300mL的水加入500mL的三口瓶當中進行攪拌，直到溶液的pH為中性為止。經(jīng)過氮元素的保護，經(jīng)過反應、過濾、洗滌、減壓與干燥等流程后，得到15g淡黃色粉末，其合成回收概率可達到80%左右。

在合成完上述的藥物中間體之后再合成頭孢噻呋鈉抗生素。將50mL的二氯甲烷加入干燥的反應瓶當中攪拌，使得溫度降低到0~5℃，再把3.0g的7-氨基-3-（2-呋喃基-羥酸）-硫甲基-3-頭孢烯-4-羥酸和4g的AE活性酯加入溶液中進行攪拌，在0~5℃的環(huán)境下保溫4h后，再將10mL的辛酸鈉水溶液加入反應容器中攪拌和反應1h后進行分液。利用活性炭來進行過濾，并利用120mL的四氫呋喃析出溶液中的晶體，在20℃的環(huán)境下放置2h后進行過濾、洗滌、干燥，最后得到2.5g的頭孢噻呋鈉，其合成概率可達到50%以上。

由于在強酸或者強堿的環(huán)境下，頭孢噻呋鈉的穩(wěn)定性容易被破壞，且在高溫的環(huán)境下也容易被分解，為了能夠避免該問題，提升其穩(wěn)定性，簡化試劑的處理步驟與流程，不要使用濃度較高的堿性或者酸性溶液來處理產(chǎn)品，該種合成方法能夠最大化地減少產(chǎn)品損失，且具有很好的合成效率，適宜大規(guī)模的生產(chǎn)與利用。

2 氨噻肟酸及其中間體合成研究

2.1 氨噻肟酸的概述

氨噻肟酸是合成β-內酰胺類抗生素重要的醫(yī)藥中間體。在眾多抗生素種類中，頭孢地嗪、頭孢他美、頭孢三嗪、頭孢噻肟等很多頭孢類抗生素藥物都是以氨噻肟酸為中間體生產(chǎn)，這類頭孢類藥物的殺菌與抗菌的能力均較強，應用范圍也非常廣泛。氨噻肟酸合成的頭孢類抗生素對人體具有較低的毒性，藥效持續(xù)時間長，很少有過敏反應，因而其在醫(yī)學臨床中應用相對較為廣泛，其在治療大面積燒傷、燒傷感染、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)以及免疫力低下等感染的治療效果非常顯著，是一種治療感染性疾病非常有效的抗生物藥物。

2.2 氨噻肟酸合成現(xiàn)狀分析

從國內、國外范疇來看，以氨噻肟酸為中間體所合成的抗生素藥物主要有頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢泊肟酯、頭孢氨噻肟唑、頭孢唑南、頭孢他美酯、頭孢克肟、頭孢地尼、頭孢匹羅、頭孢托侖酯等。

我國很多醫(yī)藥企業(yè)的氨噻肟酸的生產(chǎn)量都很大，其多數(shù)用于出口，主要以AE-活性酯的形式呈現(xiàn)。在20世紀末以前，我國的氨噻肟酸主要以進口為主，隨著我國生產(chǎn)技術與發(fā)展水平的不斷提升，我國的氨噻肟酸生產(chǎn)規(guī)模逐漸擴大，生產(chǎn)效率逐步提升，因而氨噻肟酸的生產(chǎn)效益也越來越好。目前，大多數(shù)藥企都會將氨噻肟酸制備成AE-活性酯進行出售，且供小于求。因此，重視氨噻肟酸合成技術的研究與應用，能夠有效降低頭孢類抗生素藥物的生產(chǎn)成本，同時還具有一定的環(huán)保效益與經(jīng)濟效益。

2.3 氨噻肟酸及其中間體合成研究

2.3.1 合成所用的儀器設備以及試劑

在合成氨噻肟酸時，主要會用到核磁共振儀，其型號一般為BRUKER AVANCE 300；旋轉蒸發(fā)器、精密顯微熔點測定儀等。

合成氨噻肟酸還用應用到冰乙酸、亞硝酸鈉、氯化鈉、鹽酸、磺酰氯、硫脲、二甲苯胺、氫氧化鈉、硫酸二甲酯、乙酰乙酸乙酯、溴素等試劑。

2.3.2 氨噻肟酸及其中間體的合成過程

在合成氨噻肟酸時，主要通過合成2-羥基亞胺基乙酰乙酸乙酯、4-溴-2-羥基亞胺基乙酰乙酸乙酯、（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑）-2-羥亞胺基乙酸乙酯、（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑）-2-甲氧基亞胺基乙酸乙酯、（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑）-2-甲氧基亞胺基乙酸來實現(xiàn)。

在合成2-羥基亞胺基乙酰乙酸乙酯時，將5g的乙酰乙酸乙酯加入5.1mL的冰乙酸中溶解，然后將7mL亞硝酸鈉水溶液加入其中，并將溫度控制在0~5℃，通過反復攪拌0.5h后，將14mL飽和氯化鈉溶液加入其中，攪拌1h以后進行分離，萃取二氯甲烷，經(jīng)過洗滌、蒸發(fā)、干燥后，得到5.66g無色液體，合成率可達92%。

在合成4-溴-2-羥基亞胺基乙酰乙酸乙酯時，將6.5g的2-羥基亞胺基乙酰乙酸乙酯加入40mL乙醇液體中，經(jīng)過冷卻后加入20mL含有6.8g溴素的乙醇溶液和一粒碘鹽，經(jīng)過150min后，利用含有10%氫氧化鈉的溶液來吸收反應瓶中的氣體，并將過量的溴素與乙醇蒸出，經(jīng)過干燥后可得到8g黃色液體，其合成率可達90%。

在合成（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑）-2-羥亞胺基乙酸乙酯時，將5g的4-溴-2-羥基亞胺基乙酰乙酸乙酯加入20mL乙醇中并溶解，然后將1mL二甲苯胺一起加入含有1.8g硫脲的乙醇溶液中，經(jīng)過4h的常溫攪拌后進行冷卻、抽濾、洗滌與干燥，最終合成4g白色粉末，其合成率為80%。

在合成（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑）-2-甲氧基亞胺基乙酸乙酯時，將7g的（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑）-2-羥亞胺基乙酸乙酯與70mL乙醇進行溶解，并將5mL的氫氧化鈉融入其中，經(jīng)過攪拌0.5h后，將7g硫酸二甲酯、0.2g四丁基溴化銨加入10mL乙醇溶液中，在0℃環(huán)境下反應3h，經(jīng)過過濾、濃縮、干燥后得到8g黃棕色顆粒狀固體，其合成率為70%。

在 合 成（Z）-2-（2-氨 基-4-噻 唑）-2-甲 氧基亞胺基乙酸時，將5g的（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑）-2-甲氧基亞胺基乙酸乙酯溶解到25mL乙醇中，將25mL的NaOH溶液加入其中，然后在45℃的水溫下攪拌和反應90min后進行冷卻，將0.4g活性炭加入40℃溶液中進行攪拌，脫色后進行過濾，將活性炭濾出，經(jīng)過減壓后將乙醇從濾液中蒸出，經(jīng)過洗滌、過濾、干燥后得到7g氨噻肟酸，合成率為86%。

經(jīng)過上述合成線路的設計與研究，其合成的成本相對較低，容易操作和控制，產(chǎn)生的廢氣、廢水、廢渣很少，具有很強的節(jié)能、環(huán)保效應。產(chǎn)品的純度較高、處理簡便，適合規(guī)?；a(chǎn)。

3 結論

近幾年，人們的物質文化生活水平有了顯著的提升，越來越意識到身體健康的重要性。在藥品迭代、更新過程中，抗生物藥物的更新速度較快，其種類相對較多，且在藥物合成方面對于新型的精細化、高質量的中間體較為依賴。當前，我國是世界上傳統(tǒng)燃料、農(nóng)藥以及醫(yī)藥領域、一些有機中間體的重要生產(chǎn)與供應的國家，且其是一種附加值較高的生產(chǎn)領域，經(jīng)濟效益非常顯著。無論是國內還是國外，對于醫(yī)藥中間體的需求只增不減，反而越來越大。由此可見，重視藥物中間體的研究、開發(fā)與應用，其社會效益、經(jīng)濟效益兼具，重視醫(yī)藥中間體的開發(fā)與利用，不僅市場前景廣闊，而且生命力也更加持久。