摘要：抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎是一組以中小血管的壞死性炎癥為特點(diǎn)的自身免疫性疾病。本文報(bào)道1例繼發(fā)抗磷脂綜合征的抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎患者，該患者表現(xiàn)為癥狀不典型的全身多發(fā)性動(dòng)靜脈血栓形成，給予抗凝、激素及免疫抑制劑等治療后癥狀緩解。

關(guān)鍵詞：抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎；抗磷脂綜合征；血栓

doi：10.3969/j.issn.2096?9058.2023.02.009

中圖分類號(hào)：R543" " "文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A" " "文章編號(hào)：2096?9058（2023）02-0044-04

A case of antiphospholipid syndrome associated with multiple thrombosis secondary to ANCA associated vasculitis

CHENG Lu， GAO Wenjia， XU Yan

Department of Rheumatology， The Affiliated Suqian First People's Hospital of Nanjing Medical University， Suqian 223800， China

Corresponding Author： XU Yan（E-mail： 417598919@qq.com）

Abstract：Anti-neutrophil cytoplasmic antibody （ANCA） associated vasculitis is a group of autoimmune diseases characterized by necrotizing inflammation of small and medium-sized vessels. This paper reported a case of ANCA associated vasculitis secondary to antiphospholipid syndrome. The patient presented with atypical systemic multiple arteriovenous thrombosis， and the symptoms were relieved after anticoagulation， hormone and immunosuppressive therapy.

Key words： anti-neutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis； antiphospholipid syndrome； thrombosis

抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎（AAV）是一組血管壁間質(zhì)炎癥導(dǎo)致血管損傷的自身免疫性疾病，以呼吸道及腎臟受累最常見［1］。有研究表明，AAV患者合并靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)為6%～12%，遠(yuǎn)超于一般人群的靜脈血栓發(fā)生率［2］。但目前關(guān)于AAV合并動(dòng)脈血栓甚至全身多發(fā)性動(dòng)靜脈血栓栓塞的病例報(bào)道較少，繼發(fā)抗磷脂綜合征的病例更少。血栓栓塞嚴(yán)重影響患者預(yù)后，尤其高齡人群多以不典型癥狀就診，極易漏診和誤診?，F(xiàn)報(bào)告以消化道癥狀為主要表現(xiàn)的AAV繼發(fā)抗磷脂綜合征合并多發(fā)性動(dòng)靜脈血栓形成1例。

1" 病例資料

1.1 臨床資料 患者女，77歲，因“上腹痛伴反酸燒心20余天”于2019年8月1日就診于宿遷市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科?；颊?0 d前無明顯誘因出現(xiàn)上腹痛，呈陣發(fā)性隱痛，無放射痛，與進(jìn)食、排便、體位及時(shí)間無明顯相關(guān)，伴反酸燒心，有惡心、納差，開始未給予重視，因癥狀呈進(jìn)行性加重至我院消化科就診?；颊呒韧w健，婚育史及家族史無特殊。我院消化內(nèi)科完善相關(guān)輔助檢查，結(jié)果顯示：血肌酐335 μmol/L，血沉53.08 mm/h，C反應(yīng)蛋白（CRP）lt;5.00 mg/L，D二聚體9.499 mg/L，抗髓過氧化物酶（MPO）抗體229.48 U/mL（正常值lt;5.00 U/mL），抗核抗體譜陰性，血常規(guī)未見異常。胸部CT平掃顯示兩肺間質(zhì)性肺炎。患者診斷考慮“AAV”，8月10日轉(zhuǎn)入風(fēng)濕免疫科。我科給予靜脈輸注甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg/d，連用14 d，后減至30 mg/d，連用6 d，靜脈輸注環(huán)磷酰胺2次（分別為0.4 g和0.2 g），后因消化道不適改為隔日1次口服環(huán)磷酰胺50 mg，患者癥狀好轉(zhuǎn)出院。院外自行停藥。

2019年11月20日患者因出現(xiàn)惡心、納差，偶有咳嗽，咳少量白痰再次就診我科，考慮合并細(xì)菌性感染，予以靜脈輸注頭孢哌酮舒巴坦3.0 g，每8小時(shí)1次，連用14 d抗感染治療，癥狀緩解后出院。住院期間檢查結(jié)果示：抗MPO抗體0.78 U/mL，抗中性粒細(xì)胞蛋白酶3（PR3）抗體1.87 U/mL，胸部CT平掃示：兩肺間質(zhì)性肺炎，主動(dòng)脈及冠狀動(dòng)脈硬化，少量心包積液，雙側(cè)胸膜增厚?；颊咴和庖?guī)律口服潑尼松40 mg/d并逐漸減量至20 mg/d，隔日口服1次環(huán)磷酰胺（50 mg），多次門診復(fù)查病情平穩(wěn)。

2020年1月8日患者因“嘔吐伴視物旋轉(zhuǎn)1 d”再次就診我科。

1.2 入院后查體 T 36.5 ℃，P 112次/分，R 25次/分，BP 101/63 mmHg。神志清醒，痛苦面容，雙肺呼吸音粗，雙肺可聞及濕啰音。腹壁柔軟，無壓痛，無反跳痛，雙下肢無浮腫，生理反射存在，病理反射未引出。

1.3 輔助檢查 白細(xì)胞計(jì)數(shù)14.67×109/L，中性粒細(xì)胞百分比89.10%，淋巴細(xì)胞百分比7.90%，嗜酸性粒細(xì)胞百分比1.23%，血肌酐110 μmol/L，腎小球?yàn)V過率20 mL/min，凝血酶原時(shí)間10.1 s，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值0.87，部分凝血活酶時(shí)間16.00 s，凝血酶時(shí)間18.80 s，纖維蛋白原1.85 g/L，D二聚體14.710 mg/L，血沉27.75 mm/h，CRP 4.95mg/L，降鈣素原0.199 ng/mL?？筂PO抗體2.41 U/mL，抗PR3抗體1.54 U/mL；抗心磷脂抗體IgG 223.5 gpl/mL（正常值lt;12.00 gpl/mL），抗心磷脂抗體IgM 11.8 gpl/mL（正常值lt;12.00 gpl/mL），β2糖蛋白I抗體11.6 U/mL（正常值lt;16.00 U/mL）。心電圖：竇性心律，正常心電圖。頸動(dòng)脈、椎動(dòng)脈超聲：雙側(cè)頸動(dòng)脈斑塊形成。下肢深靜脈超聲：右側(cè)下肢深靜脈血栓形成，雙側(cè)小腿后肌間靜脈血栓形成。頭顱CT平掃：右側(cè)基底節(jié)區(qū)腔隙性腦梗死；腦萎縮；左側(cè)上頜竇囊腫，雙側(cè)上頜竇、篩竇炎癥。多排CT肺動(dòng)脈造影：右肺動(dòng)脈干及其分支和左肺動(dòng)脈分支多發(fā)充盈缺損，考慮肺栓塞，兩肺間質(zhì)性肺炎?；颊?月12日晚間出現(xiàn)畏寒，無明顯寒戰(zhàn)，最高體溫38.7 ℃，進(jìn)行血培養(yǎng)，結(jié)果顯示大腸埃希菌。

1.4 診斷及治療 診斷：AAV、抗磷脂抗體綜合征、肺栓塞、間質(zhì)性肺炎、右側(cè)下肢深靜脈血栓形成、腦梗死、雙側(cè)頸動(dòng)脈斑塊、慢性腎功能不全（CKD4）、菌血癥。治療：每天口服醋酸潑尼松20 mg抗免疫，靜脈輸注頭孢哌酮舒巴坦3.0 g、每8小時(shí)1次抗感染，皮下注射低分子肝素鈣4 000 IU、每8小時(shí)1次抗凝。

1.5 隨訪結(jié)果 1月20日復(fù)查結(jié)果顯示，白細(xì)胞計(jì)數(shù)8.14×109/L，中性粒細(xì)胞百分比63.70%，血肌酐77 μmol/L，凝血酶原時(shí)間21.4 s，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.92，部分凝血活酶時(shí)間31.10 s，凝血酶時(shí)間31.30 s，纖維蛋白原2.19 g/L，D二聚體1.256 mg/L，血沉24.90 mm/h，CRP 7.96 mg/L，心磷脂抗體水平均正常，雙側(cè)下肢深靜脈超聲未見明顯異常。肺部CT（2月11日）：兩肺間質(zhì)性肺炎，未見明顯充盈缺損，主動(dòng)脈及冠狀動(dòng)脈硬化。2月13日出院，出院后改為每天口服華法林1.25 mg抗凝，控制國際標(biāo)準(zhǔn)化比值為2～3，同時(shí)口服醋酸潑尼松并逐漸減量至每天5 mg，聯(lián)合口服環(huán)磷酰胺50 mg/d，隔日1次抗免疫治療。多次隨訪患者病情平穩(wěn)，未再發(fā)生血栓栓塞事件。

2nbsp; 討論

AAV是一組自身免疫性壞死性血管炎，包括顯微鏡下多血管炎（MPA）、肉芽腫性多血管炎（GPA）以及嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA），病變可累及呼吸道、腎臟、周圍神經(jīng)等［3］。研究表明，AAV患者發(fā)生血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)較一般人群增加2～3倍［4］，國外一項(xiàng)關(guān)于血管炎研究小組的數(shù)據(jù)分析顯示，血栓栓塞事件在MPA的發(fā)生率為7.8%，GPA為8.0%，EGPA為8.2%，故三種血管炎血栓發(fā)生率基本相似，且大多數(shù)血栓栓塞發(fā)生在確診后的1年內(nèi)，尤其是在前3個(gè)月內(nèi)［5］。血栓栓塞是AAV的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，病死率高。根據(jù)本例患者M(jìn)PO明顯升高、腎功能不全合并間質(zhì)性肺炎，多次復(fù)查嗜酸性粒細(xì)胞正常，既往無鼻竇炎等病史，考慮患者M(jìn)PA可能性大（患者年齡較大，家屬一直未同意行腎臟穿刺確診）。根據(jù)影像學(xué)檢查結(jié)果可見，該患者合并肺栓塞、腦梗死及雙下肢肌間靜脈血栓等全身多發(fā)性血栓栓塞。同時(shí)本例患者抗心磷脂抗體IgG 223.5 gpl/mL，極高，故考慮該患者為AAV繼發(fā)抗磷脂綜合征合并多發(fā)性血栓形成。

AAV患者的循環(huán)環(huán)境是促血栓形成的，其靜脈和動(dòng)脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，無論是在疾病活動(dòng)期還是在緩解期［6］。AAV發(fā)生血栓栓塞的機(jī)制復(fù)雜，中性粒細(xì)胞活化已被認(rèn)為是其中一個(gè)關(guān)鍵致病因素。既往實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ妥C實(shí)，AAV的中性粒細(xì)胞被炎癥因子激活后，其表面大量釋放PR3和MPO顆粒，這些顆粒被抗PR3或抗MPO抗體識(shí)別并誘發(fā)中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)及脫粒，激活凝血系統(tǒng)，產(chǎn)生凝血酶，從而誘發(fā)血栓栓塞事件發(fā)生［7］。另外，血管內(nèi)皮的完整性對于預(yù)防血栓的發(fā)生也至關(guān)重要，已在包括AAV在內(nèi)的多種疾病中檢測出抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體（AECA）的存在，抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體可誘導(dǎo)AECA生成，從而加速動(dòng)脈硬化及血栓形成［8］。有研究發(fā)現(xiàn)，AAV患者的內(nèi)皮損傷可能是由于抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體和其他循環(huán)抗體（如AECA）引起的［9］，猜測抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體與內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)合有可能導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，激活凝血級聯(lián)反應(yīng)［10］，導(dǎo)致血栓栓塞的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高。

抗磷脂綜合征是一種以血栓形成、病態(tài)妊娠及持續(xù)性抗磷脂抗體陽性為特點(diǎn)的自身免疫性疾病。該患者入院時(shí)查抗磷脂抗體IgG呈高滴度陽性，雖感染可導(dǎo)致抗磷脂抗體增高，但多呈低滴度、一過性，且表型為IgM型，該患者抗磷脂抗體IgM陰性，排除感染等干擾因素，故考慮此患者合并繼發(fā)抗磷脂綜合征。AAV患者合并抗磷脂綜合征發(fā)生血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)更高，在一組來自英國的116例AAV患者中，33%的患者持續(xù)檢測到抗磷脂抗體或診斷為繼發(fā)的抗磷脂綜合征［11］，持續(xù)檢測到抗磷脂抗體的AAV患者發(fā)生血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)是沒有抗磷脂抗體患者的2.9倍?？沽字贵w可與血小板膜磷結(jié)合誘發(fā)免疫反應(yīng)，導(dǎo)致血小板膜損傷，同時(shí)選擇性地作用于血小板或血管內(nèi)皮上的磷脂，促進(jìn)血栓形成［12］。據(jù)此推測，抗磷脂抗體陽性可能是AAV血栓形成的另一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。

需引起警惕的是，該患者反復(fù)以胃腸道癥狀就診，無呼吸困難、頭疼、下肢腫痛等血栓栓塞表現(xiàn)，極易漏診和誤診?；颊咴谧≡浩陂g檢測到D二聚體呈持續(xù)高值，說明機(jī)體處于高凝狀態(tài)并繼發(fā)纖溶亢進(jìn)。此外，該患者AAV病變累及腎臟，腎功能受損是血栓栓塞的一個(gè)重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，有隊(duì)列研究證實(shí)持續(xù)高水平的血肌酐和血栓栓塞發(fā)生率可能呈正相關(guān)［13］，但本例患者在發(fā)生血栓事件時(shí)，血肌酐較發(fā)病時(shí)已明顯下降，MPO抗體、炎癥指標(biāo)均正常，評估AAV病情平穩(wěn)，應(yīng)考慮機(jī)體可能存在促進(jìn)血栓形成的危險(xiǎn)因子。因此，臨床上遇到繼發(fā)抗磷脂綜合征，尤其合并腎功能損害、感染等高危因素的AAV患者，雖無典型的呼吸困難、胸痛、咯血等表現(xiàn)，仍要高度警惕，積極排查血栓栓塞可能。總之，AAV患者無論在疾病活動(dòng)期和緩解期發(fā)生血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)均很高，尤其在疾病早期。

AAV合并血栓栓塞患者的治療原則包括控制原發(fā)病、減少器官損害及防止再發(fā)血栓形成，但考慮到壞死性血管病變相關(guān)的鼻、肺或胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)不可預(yù)測，因此不建議對AAV患者進(jìn)行常規(guī)抗凝治療。另外，有研究發(fā)現(xiàn)，新的和持續(xù)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的人群，血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加了2～3倍［14］，所以建議：對于活動(dòng)性AAV，應(yīng)積極予以免疫抑制劑控制疾病活動(dòng)，以利于糖皮質(zhì)激素的減量，減少血栓栓塞和出血事件的發(fā)生。國內(nèi)有資料統(tǒng)計(jì)，及時(shí)給予已發(fā)生血栓栓塞患者糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑及抗凝/溶栓治療，能快速控制患者病情。對于合并血栓栓塞的AAV患者，可給予抗凝藥物直至血栓溶解，且繼發(fā)抗磷脂綜合征的患者可能需要較長時(shí)間的抗凝治療。本例患者緩解期發(fā)生血栓事件，治療以抗凝治療為主，激素和環(huán)磷酰胺繼續(xù)維持劑量，予以低分子肝素/華法林抗凝、糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺抗免疫治療后，患者隨訪中未再發(fā)生血栓栓塞事件，且多次復(fù)查腎功能已恢復(fù)正常，MPO正常，AAV病情平穩(wěn)。

由于目前尚缺乏關(guān)于AAV合并血栓栓塞治療的臨床指南，建議結(jié)合疾病活動(dòng)度、住院時(shí)間、感染風(fēng)險(xiǎn)等因素，對該類患者進(jìn)行血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)分層，且充分評估抗凝治療期間的出血風(fēng)險(xiǎn)，前瞻性評估AAV患者預(yù)防性抗凝的風(fēng)險(xiǎn)/收益比，在疾病早期能予以干預(yù)治療，改善預(yù)后。

利益聲明" 所有作者聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明" 程路：發(fā)現(xiàn)案例、收集病例資料，撰寫及修改論文；高文佳：參與收集病例資料、幫助設(shè)計(jì)論文框架、修改論文；徐艷：提出研究方向、指導(dǎo)論文起草及對文章的知識(shí)性內(nèi)容進(jìn)行審核

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通信作者：徐艷（E-mail： 417598919@qq.com）