摘要：目的 基于文獻(xiàn)計量學(xué)和中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺（TCMSP）數(shù)據(jù)庫預(yù)測芍藥甘草湯潛在優(yōu)勢病種。方法 收集中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺和維普網(wǎng)中發(fā)表主題涉及芍藥甘草湯治療相關(guān)文獻(xiàn)，并予以計量分析和可視化分析。通過TCMSP數(shù)據(jù)庫檢索并收集芍藥甘草湯的目標(biāo)活性成分及所對應(yīng)疾病，篩選出對應(yīng)目標(biāo)活性成分?jǐn)?shù)TOP50疾病，使用Cytoscape軟件構(gòu)建芍藥甘草湯的“成分—疾病”網(wǎng)絡(luò)。結(jié)果 文獻(xiàn)計量學(xué)分析結(jié)果顯示，芍藥甘草湯主要用于治療疼痛性疾病、痙攣性疾病、消化疾病、婦科疾病、神經(jīng)疾病以及內(nèi)分泌疾??；多囊卵巢綜合征、踝關(guān)節(jié)損傷、神經(jīng)根型頸椎病等是新的研究熱點。通過TCMSP數(shù)據(jù)庫獲得芍藥甘草湯74個目標(biāo)活性成分，對應(yīng)目標(biāo)活性成分?jǐn)?shù)TOP50疾病依次是乳腺癌、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、阿爾茨海默病等。結(jié)論 癌性疾病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、阿爾茨海默病、骨性關(guān)節(jié)炎等疾病可能是芍藥甘草湯的潛在優(yōu)勢病種。

關(guān)鍵詞：芍藥甘草湯；優(yōu)勢病種；疼痛；文獻(xiàn)計量學(xué)；中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺

doi：10.3969/j.issn.2096-9058.2023.02.003

中圖分類號：R285" " "文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A" " "文章編號：2096-9058（2023）02-0013-06

Prediction of potential dominant diseases of Shaoyao Gancao Decoction based on bibliometrics and TCMSP database

TANG Fei1， ZHAO Fukun2， WANG Bangfeng1， LIANG Ling1

1 Department of Pain， Suiyang County Hospital of Traditional Chinese Medicine， Zunyi 563300 ，China；2 Department of Clinical Pharmacy， Zunyi First People's Hospital （The Third Affiliated Hospital of Zunyi Medical University）， Zunyi 563000， China

Corresponding Author： ZHAO Fukun （E-mail： 871484776@qq.com）

Abstract： Objective Based on bibliometrics and TCMSP database， to predicted the potential dominant diseases of Shaoyao Gancao Decoction. Methods The related literature on the treatment of Shaoyao Gancao Decoction published in CNKI， WanFang Data and VIP were collected and analyzed by bibliometric and visualization. The target active ingredients of Shaoyao Gancao Decoction and corresponding diseases of the target active ingredients were searched and collected by TCMSP database. TOP50 diseases corresponding to the target active ingredients were selected， and Cytoscape software was used to construct the \"ingredient-disease\" network of Shaoyao Gancao Decoction. Results Bibliometric analysis showed that Shaoyao Gancao Decoction was currently mainly used for the treatment of pain diseases， spastic diseases， digestive diseases， gynecological diseases， neurological diseases and endocrine diseases. The new research hotspots were polycystic ovary syndrome， ankle joint injury and cervical spondylopathy of radiculopathy， etc. A total of 74 target active ingredients of Shaoyao Gancao Decoction were obtained through TCMSP database. The TOP50 diseases were breast cancer， rheumatoid arthritis， Alzheimer's disease， etc. Conclusion The potential dominant diseases of Shaoyao Gancao Decoction may be cancer diseases， rheumatoid arthritis， Alzheimer's disease， osteoarthritis， etc.

Key words： Shaoyao Gancao Decoction； dominant disease； pain； bibliometrics； TCMSP

芍藥甘草湯是經(jīng)典古方，出自中國古代名醫(yī)張仲景《傷寒論》，由白芍和炙甘草兩味藥組成；芍藥可養(yǎng)血斂陰、柔肝止痛，甘草可健脾益氣、緩急止痛，二藥配伍，有柔筋止痛之效，為腳攣急癥而設(shè)［1］?，F(xiàn)代研究證實，芍藥甘草湯含有多種活性成分，有多種藥理作用，包括抗炎止痛、保肝、通便、抗?jié)兊茸饔茫?-3］，臨床上用于疼痛性疾病、炎癥性疾病、痙攣性疾病等病癥［4］。雖然從古至今醫(yī)家對芍藥甘草湯臨床應(yīng)用有很大擴展，但是仍有一些潛在的優(yōu)勢病種未被發(fā)現(xiàn)。文獻(xiàn)計量分析可以提供基于文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫和文獻(xiàn)計量特征的信息，用于定性和定量地評估研究活動隨時間的變化趨勢。中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺（TCMSP）是一種獨特的中草藥系統(tǒng)藥理學(xué)平臺，它能捕捉藥物、靶標(biāo)和疾病之間的關(guān)系。因此，本研究應(yīng)用文獻(xiàn)計量學(xué)方法對芍藥甘草湯研究領(lǐng)域熱點進(jìn)行梳理及分析，結(jié)合TCMSP對優(yōu)勢病種進(jìn)行預(yù)測，為芍藥甘草湯臨床應(yīng)用及基礎(chǔ)研究提供參考。

1" 材料與方法

1.1 芍藥甘草湯相關(guān)臨床研究文獻(xiàn)計量學(xué)分析 收集中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺和維普網(wǎng)中發(fā)表主題涉及芍藥甘草湯治療相關(guān)的文獻(xiàn)，時間范圍為起始收錄年至2022年4月1日，語言限定為中文，文獻(xiàn)類型為研究論文和綜述。將收集的文獻(xiàn)導(dǎo)入EndNnote文獻(xiàn)管理軟件去重及剔除與研究不相關(guān)文獻(xiàn)（由兩名作者獨立對提取數(shù)據(jù)整理，若存在分歧由第三名作者加入討論達(dá)成共識解決）。采用Co-Occurrence9.9軟件對關(guān)鍵詞進(jìn)行同義詞合并，運用VOSviewer軟件對出現(xiàn)頻次4次及以上的關(guān)鍵詞進(jìn)行計量分析和可視化分析。

1.2 芍藥甘草湯活性成分篩選 使用TCMSP數(shù)據(jù)庫，分別以“白芍”和“甘草”為關(guān)鍵詞，檢索其化學(xué)成分?？紤]到中藥中并非所有成分都可以被吸收發(fā)揮作用，根據(jù)文獻(xiàn)及數(shù)據(jù)庫平臺推薦［5］，在檢索結(jié)果中限定條件為口服生物利用度（OB）≥30%、類藥性（DL）≥0.18、藥物半衰期（HL）≥4 h進(jìn)行篩選，得到符合條件的活性成分，將“白芍”和“甘草”活性成分合并去重后，得到芍藥甘草湯活性成分。

1.3 芍藥甘草湯活性成分對應(yīng)疾病篩選 在TCMSP數(shù)據(jù)庫中選擇“Chemical name”條件下分別檢索芍藥甘草湯各活性成分所對應(yīng)的疾病，并將其對應(yīng)疾病合并去重后得到預(yù)測疾病。

1.4 芍藥甘草湯目標(biāo)活性成分—預(yù)測疾病網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建 排除未找到對應(yīng)疾病的芍藥甘草湯活性成分，得到目標(biāo)活性成分；篩選出目標(biāo)活性成分映射數(shù)TOP50疾病。將目標(biāo)活性成分Mol ID與TOP50疾病進(jìn)行逐一映射，應(yīng)用Cytoscape軟件可視化建立目標(biāo)活性成分—預(yù)測疾病網(wǎng)絡(luò)圖。

2" 結(jié)果

2.1 芍藥甘草湯治療相關(guān)研究文獻(xiàn)計量分析結(jié)果 共檢索得到735篇目標(biāo)文獻(xiàn)，疾病相關(guān)關(guān)鍵詞198個。關(guān)鍵詞及對應(yīng)頻次見表1，可視化分析結(jié)果見圖1。

2.2 芍藥甘草湯活性成分篩選結(jié)果 根據(jù)篩選條件進(jìn)行篩選后，得到白芍活性成分10種，甘草活性成分76種；去除重復(fù)活性成分Mairin、sitosterol和kaempferol，得到芍藥甘草湯活性成分83種。

2.3 芍藥甘草湯活性成分所對應(yīng)的疾病篩選結(jié)果 根據(jù)篩選條件進(jìn)行篩選后，篩選出乳腺癌、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、阿爾茨海默病（AD）、腎細(xì)胞癌、前列腺癌、膀胱癌、麻痹性癡呆、炎性疾病、心肌梗死和肺癌等323種疾病。

2.4 芍藥甘草湯目標(biāo)活性成分—預(yù)測疾病網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建結(jié)果 得到目標(biāo)活性成分glyasperin F、isorhamnetin和7，2'，4'-trihydroxy-5-methoxy-3-arylcoumarin等74種，見表2。得到對應(yīng)目標(biāo)活性成分?jǐn)?shù)TOP50疾病乳腺癌、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和AD等，見表3。應(yīng)用Cytoscape軟件建立成分—疾病網(wǎng)絡(luò)圖，結(jié)果見圖2。

3" 討論

3.1 芍藥甘草湯治療相關(guān)研究現(xiàn)狀及新的研究熱點 由圖1和表1可知，芍藥甘草湯主要用于治療疼痛性疾病、痙攣性疾病、消化疾病、婦科疾病、神經(jīng)疾病以及內(nèi)分泌疾病。疼痛性疾病包括痛癥、三叉神經(jīng)痛、痛經(jīng)等，治療機制可能是抑制疼痛中樞、抑制疼痛物質(zhì)釋放、抑制炎癥反應(yīng)以及調(diào)節(jié)神經(jīng)性疼痛的信號通路［1，6-7］。痙攣性疾病包括肌痙攣、痙攣性癱瘓、肢體痙攣等。芍藥甘草湯可能是通過抑制興奮性氨基酸受體表達(dá)、增強抑制性氨基酸的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)以及抗氧化應(yīng)激、清除自由基、減少炎癥反應(yīng)等來改善痙攣［8-10］。多囊卵巢綜合征、踝關(guān)節(jié)損傷、神經(jīng)根型頸椎病等是新的研究熱點。動物實驗研究表明，芍藥甘草湯可通過重塑腸道菌群、保護(hù)腸道屏障功能、調(diào)節(jié)內(nèi)源性代謝物、抑制慢性炎癥等作用治療多囊卵巢綜合征［11-13］。

3.2 芍藥甘草湯重點疾病治療預(yù)測 預(yù)測疾病對應(yīng)芍藥甘草湯活性成分越多，提示芍藥甘草湯對該預(yù)測疾病發(fā)揮治療作用的可能性越大，由此推測成為其優(yōu)勢病種可能性越大。

3.2.1 癌性疾病治療預(yù)測 乳腺癌對應(yīng)其中73個目標(biāo)活性成分，前列腺癌、腎細(xì)胞癌、膀胱癌等對應(yīng)目標(biāo)活性成分也較多；由此推測，芍藥甘草湯可能對乳腺癌、前列腺癌、腎細(xì)胞癌等癌性疾病有一定的治療作用。目前癌癥治療主要以手術(shù)治療、放療和化療為主，中醫(yī)中藥及其他治療為輔，中醫(yī)中藥治療主要用于減輕放、化療的不良反應(yīng)，提高患者耐受力，其治療作用可能被低估。褚雪鐳等［14］研究表明，白芍能顯著降低TNF-α的表達(dá)，從而抑制細(xì)胞生長和分化；梁媛等［15］的研究提示芍藥甘草湯可能作用于JUN、TNF和STAT3等相關(guān)靶點影響AGE-RAGE、IL-17和HIF-1等通路阻止肝細(xì)胞增長；以上研究可為其治療癌癥提供理論依據(jù)。然而目前未見芍藥甘草湯治療乳腺癌、前列腺癌等癌性疾病相關(guān)的文獻(xiàn)報道；臨床上主要用于癌性疼痛的輔助治療，其用于癌性疼痛的治療可以充分發(fā)揮其多重功效、多靶點和不良反應(yīng)少的優(yōu)勢［16-18］。

3.2.2 關(guān)節(jié)炎治療預(yù)測 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎對應(yīng)其中70個目標(biāo)活性成分，與芍藥甘草湯相關(guān)度很高。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種慢性自身免疫性疾病，以滑膜異常增殖、血管翳生成、軟骨及骨破壞為病理特征［19］。治療藥物主要包括改善病情類抗風(fēng)濕藥、糖皮質(zhì)激素、非甾體類抗炎藥等，這些藥物長期服用不良反應(yīng)大，治療仍然是難題。石璐等［20］研究提示，芍藥甘草湯通過抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)免疫、減弱軟骨細(xì)胞基質(zhì)降解和細(xì)胞凋亡治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。李斌等［21］等報道1例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，以關(guān)節(jié)腫痛為主要臨床表現(xiàn)，以芍藥甘草湯加味治療后，關(guān)節(jié)腫痛明顯緩解，繼續(xù)治療1月余，病情基本穩(wěn)定。褚桂克［22］納入60例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，隨機分為2組，對照組予瑞力芬片（0.5 g，2次/日），甲氨蝶呤（MTX初次量每周5 mg，以每周2.5 mg的速度遞增到每周15 mg，長期維持）；治療組在此基礎(chǔ)上服用芍藥甘草湯加味；兩組治療均以30 d為1個療程，3個療程后評定療效；結(jié)果治療組起效時間和臨床療效均優(yōu)于對照組。骨性關(guān)節(jié)炎對應(yīng)67個目標(biāo)活性成分，與芍藥甘草湯相關(guān)度很高。ZHU等［23］的研究結(jié)果表明，芍藥甘草湯通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡、藥物代謝、炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)等多種途徑對骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)揮藥理作用。侯成志［24］研究證實，芍藥甘草湯可維持軟骨代謝平衡，延緩軟骨退變和骨性關(guān)節(jié)炎進(jìn)程。羅力［25］研究證實，加味芍藥甘草湯聯(lián)合膝三針治療老年膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎效果顯著，其近期療效與雙氯芬酸鈉腸溶片相當(dāng)，遠(yuǎn)期療效優(yōu)于雙氯芬酸鈉腸溶片，且無論近期療效還是遠(yuǎn)期療效均優(yōu)于單純膝三針療法。

3.2.3 神經(jīng)退行性疾病治療預(yù)測 AD對應(yīng)其中70個活性成分，與芍藥甘草湯相關(guān)度很高。國內(nèi)外曾對100多種藥物進(jìn)行AD的臨床研究，只有4種被批準(zhǔn)用于臨床，目前應(yīng)用較多的有2種，一種為膽堿酯酶抑制劑，另一種為興奮性氨基酸受體拮抗劑。這些藥對早期AD的癥狀有一定緩解作用，但隨著病情加重，療效逐漸降低，不良反應(yīng)逐步增大，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療AD仍沒有特效方法。李凡［26］的研究結(jié)果提示芍藥甘草湯能明顯改善AD模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，機制可能與其減少神經(jīng)元損傷，抑制Aβ及炎癥因子IL-6、TNF-α、IL-1β和COX-2的表達(dá)，干預(yù)小膠質(zhì)細(xì)胞活化和p38 MAPK信號通路表達(dá)等有關(guān)?；诖耍炙幐什轀赡茉谥委烝D領(lǐng)域發(fā)揮作用，但尚未發(fā)現(xiàn)其治療AD的其他相關(guān)研究。帕金森病對應(yīng)33個目標(biāo)活性成分，與芍藥甘草湯相關(guān)度較高。LI等［27］篩選出芍藥甘草湯中Formononetin、Paeoniforgenone、Glycyrol等48個活動性成分作用于ESR1、PTGS2、ESE2等30個靶基因?qū)ε两鹕“l(fā)揮治療作用。秦劭晨等［28］研究證實芍藥甘草湯加減對1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶誘導(dǎo)的帕金森病模型小鼠具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用，表現(xiàn)在減緩運動障礙，增加Cys-C、SOD、GSH-Px、HT和Bcl-2水平，減少NSE、MDA、α-syn和Bax含量，從而抑制氧化損傷和細(xì)胞凋亡。黃汝成等［29］研究證實，芍藥甘草湯具有有效修復(fù)帕金森病大鼠神經(jīng)元作用，同時還可降低外周神經(jīng)元興奮度，緩解肌強直。此外，張穎等［30］總結(jié)出芍藥甘草湯及其活性成分主要通過抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng)、抗氧化、抗細(xì)胞凋亡等發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，為其治療神經(jīng)退行性疾病提供理論依據(jù)。多發(fā)性硬化、脊髓延髓肌萎縮癥屬于神經(jīng)退行性疾病，分別對應(yīng)52和49個目標(biāo)活性成分，與芍藥甘草湯相關(guān)度高于帕金森病，但目前未檢索到芍藥甘草湯治療多發(fā)性硬化、脊髓延髓肌萎縮癥的相關(guān)文獻(xiàn)。

綜上可見，基于文獻(xiàn)計量學(xué)分析得知芍藥甘草湯治療相關(guān)研究熱點及趨勢，較完整地梳理出已知優(yōu)勢病種。基于TCMSP數(shù)據(jù)庫篩選出對應(yīng)芍藥甘草湯目標(biāo)活性成分?jǐn)?shù)TOP50疾病。結(jié)合癌性疾病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、AD、骨性關(guān)節(jié)炎等疾病的治療現(xiàn)狀，初步推測其為芍藥甘草湯的潛在優(yōu)勢病種，但芍藥甘草湯在以上疾病中的應(yīng)用仍需要大量的基礎(chǔ)研究及RCT臨床試驗驗證。

利益聲明" 所有作者聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明" 唐飛：撰寫論文；趙福坤：論文設(shè)計；汪邦鳳，梁嶺：數(shù)據(jù)處理

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（收稿日期：2022-07-29）

通信作者：趙福坤（E-mail： 871484776@qq.com）