馬蕭童 樊麗華 薛旭升 張勇 張聰 強(qiáng)昆 鄭運(yùn)松,

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽(yáng) 712046；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 咸陽(yáng) 712000；3.北京中醫(yī)藥大學(xué)孫思邈醫(yī)院，陜西 銅川 727100)

原發(fā)性痛經(jīng)(primary dysmenorrhea,PDM)于月經(jīng)來(lái)潮第1～2年即發(fā)病，表現(xiàn)為經(jīng)前或經(jīng)期下腹部痙攣、墜脹痛[1]，可牽涉其他臟器引發(fā)相應(yīng)伴隨癥狀。布洛芬為代表的非甾體類(lèi)抗炎藥是目前臨床治療PDM的一線類(lèi)藥物，俗稱(chēng)“痛經(jīng)女性之友”；而針刺通過(guò)刺激穴位來(lái)疏通經(jīng)脈、調(diào)和氣血，在緩急止痛的同時(shí)還能調(diào)理情緒、改善認(rèn)知。靜息態(tài)功能磁共振成像(resting state fMRI,rs-fMRI)技術(shù)的發(fā)展使針刺腦效應(yīng)機(jī)制的生動(dòng)呈現(xiàn)成為現(xiàn)實(shí)，對(duì)標(biāo)記許多慢性疼痛類(lèi)疾病、精神疾病存在的腦網(wǎng)絡(luò)紊亂、輔助評(píng)估疾病治療療效具有重大價(jià)值[2]。本研究通過(guò)對(duì)比針刺與布洛芬治療PDM前后腦區(qū)的rs-fMRI變化，測(cè)量?jī)?nèi)源性中樞神經(jīng)變化，增加我們對(duì)疼痛易感性和恢復(fù)力的理解，希望為臨床治療PDM提供客觀的評(píng)估數(shù)據(jù)及神經(jīng)影像學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2020年10月—2021年10月陜西中醫(yī)藥大學(xué)女學(xué)生，共納入PDM患者30例，依據(jù)經(jīng)期先后順序進(jìn)行編號(hào)，使用隨機(jī)數(shù)字表法分針刺組和布洛芬組(各15例)，健康對(duì)照者25例。有綜述提示每組12～15例受試者在fMRI研究中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[3]。本研究已通過(guò)陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審查認(rèn)可(審批號(hào)：SZFYIEC-YJ——KYBC-2022年第[07]號(hào))。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照加拿大婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)(SOGC)在2017年制定的《原發(fā)性痛經(jīng)共識(shí)指南》[4]中的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及《中醫(yī)婦科學(xué)》[5](張玉珍主編)中的痛經(jīng)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn) 18歲～30歲，未育，右利手；符合原發(fā)性痛經(jīng)中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；月經(jīng)周期基本規(guī)律(28±7)天；連續(xù)3個(gè)月經(jīng)周期的疼痛視覺(jué)模擬量表評(píng)分(visual analogue scale,VAS)≥40 mm；第一次rs-fMRI掃描前VAS≥40 mm；對(duì)針刺有反應(yīng)；無(wú)布洛芬藥物過(guò)敏史；受試者簽署知情同意書(shū)，自愿參加本研究。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)婦科檢查發(fā)現(xiàn)由于子宮或卵巢病變引起的繼發(fā)性痛經(jīng)者；有嚴(yán)重的原發(fā)性疾病、精神疾病、哮喘以及血液系統(tǒng)疾??；懷孕或備孕；治療前一周內(nèi)服用過(guò)止痛藥、濃茶、咖啡、鎮(zhèn)靜藥，三個(gè)月內(nèi)服用過(guò)避孕藥者；有MRI掃描禁忌癥者；MRI掃描發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重頭顱解剖結(jié)構(gòu)不對(duì)稱(chēng)和或器質(zhì)性病變。

1.5治療方法

1.5.1針刺治療 穴位選取關(guān)元穴、雙側(cè)三陰交，參照2006年中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)(GB/T 12346-2006)《腧穴名稱(chēng)與定位》的定位標(biāo)準(zhǔn)。針具選用華佗牌一次性無(wú)菌針灸針(蘇州醫(yī)療用品廠有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：1.5寸，0.3 mm×40 mm)，配備TDP紅外線治療儀(重慶市國(guó)人醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)，型號(hào)及規(guī)格：TDP-L-I-8A)、消毒棉球、75%酒精等。針刺操作規(guī)范參照全國(guó)中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十二五”規(guī)劃教材《針灸學(xué)》[6]中的方法進(jìn)行，具體步驟為：患者仰臥于檢查床上，暴露小腹及雙側(cè)腳踝；針灸師手消并進(jìn)行施術(shù)部位消毒，穴位定位后采取指切進(jìn)針?lè)?雙側(cè)三陰交)、舒張進(jìn)針?lè)?關(guān)元穴)進(jìn)針，針刺深度控制在1～1.5寸，采用平補(bǔ)平瀉行針手法使患者獲得向會(huì)陰部放射的針感，每療程行針3次，每次間隔10 min，整個(gè)過(guò)程使用TDP紅外線治療儀照射患者小腹部以加速血液循環(huán)、松弛肌肉，輔助加強(qiáng)針刺療效。患者于經(jīng)期前7天開(kāi)始針刺，月經(jīng)來(lái)潮時(shí)停止，每日1次為一個(gè)療程，每次30 min，治療一個(gè)月經(jīng)周期。

1.5.2西藥治療 統(tǒng)一使用布洛芬緩釋膠囊(中美天津史克制藥有限公司生產(chǎn)，0.3 g/粒)，布洛芬組于經(jīng)期第1天痛經(jīng)時(shí)服用，每天至多服用兩次，一次一粒。

1.6rs-fMRI掃描及評(píng)分 所有受試者于入組后第1個(gè)月經(jīng)期的第1～2天內(nèi)接受首次rs-fMRI掃描及量表評(píng)分，針刺組于針刺療程結(jié)束后第1個(gè)月經(jīng)期的第1～2天內(nèi)、布洛芬組于用藥后8 h內(nèi)進(jìn)行第二次rs-fMRI掃描及量表評(píng)分。

1.7觀察指標(biāo) ①人口學(xué)及月經(jīng)基本資料，包括年齡、身高、體重、月經(jīng)周期、經(jīng)期時(shí)間、月經(jīng)量、月經(jīng)顏色、生命體征等；痛經(jīng)資料，包括VAS、COX痛經(jīng)癥狀量表(the cox menstrual symptom scale,CMSS)、焦慮自評(píng)量表(self-rating anxiety scale,SAS)、抑郁自評(píng)量表(self-rating depression scale,SDS)；②使用Siemens Skyra 3.0 T磁共振掃描儀、20通道頭頸聯(lián)合線圈，rs-fMRI掃描參數(shù)：重復(fù)時(shí)間2000 ms，回波時(shí)間26 ms，層厚4.0 mm，層數(shù)35，體素大小 3.5×3.5×4.0 mm3，視野224×224 mm2，掃描時(shí)間8 min 6 s，共采集240個(gè)時(shí)間點(diǎn)；高分辨率T1結(jié)構(gòu)像掃描參數(shù)：重復(fù)時(shí)間2530 ms，回波時(shí)間3.37 ms，層厚1.0 mm，層數(shù)192，體素大小1.0×1.0×1.0 mm3，視野256×256 mm2，掃描時(shí)間5 min 56 s?；贛atlab2013b平臺(tái)，運(yùn)用預(yù)處理及統(tǒng)計(jì)分析軟件Restplus、SPM12及圖像處理軟件BrainNet、xjview、MRIcron進(jìn)行展示，獲得局部一致性(regional homogeneity,ReHo)統(tǒng)計(jì)參數(shù)及腦功能網(wǎng)絡(luò)圖。

1.8統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)三組受試者基本資料行方差分析，針刺組、布洛芬組痛經(jīng)資料及治療前后量表評(píng)分行t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的資料采用秩和檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用SPM12軟件，rs-fMRI數(shù)據(jù)組間以年齡為協(xié)變量進(jìn)行兩樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn)，將單體素閾值P<0.05，團(tuán)塊大小≥100個(gè)體素(voxels)的結(jié)果定義為具有顯著差異的腦區(qū)。

2 結(jié)果

2.1三組受試者基本資料分析 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

2.2兩組PDM患者治療前痛經(jīng)資料分析 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

2.3兩組PDM患者治療前后經(jīng)期量表評(píng)分比較 針刺后患者VAS、CMSS、SAS、SDS評(píng)分較針刺前減低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，用藥后患者VAS、CMSS、SAS評(píng)分較用藥前減低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，SDS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

2.4針刺與布洛芬療效比較 布洛芬組治療前后VAS評(píng)分差值、SAS評(píng)分差值略高于針刺組，其余評(píng)分差值為針刺組高于布洛芬組，故針刺組整體效果優(yōu)于布洛芬組，見(jiàn)圖1。

2.5rs-fMRI掃描結(jié)果

2.5.1PDM患者與健康女性ReHo差異腦區(qū) PDM患者較健康女性ReHo增高的腦區(qū)有雙側(cè)楔前葉、雙側(cè)內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回、左側(cè)中央后回，ReHo減低的腦區(qū)有左側(cè)顳下回、右側(cè)額中回、右側(cè)顳上回，見(jiàn)表4、圖2。

2.5.2針刺組治療前后ReHo變化腦區(qū) 針刺后較針刺前ReHo值顯著增高的腦區(qū)有左側(cè)中央前回、左側(cè)中央后回、右側(cè)眶部額中回等，ReHo值顯著減低的腦區(qū)有左側(cè)距狀裂周?chē)印⒂覀?cè)后扣帶回、雙側(cè)楔前葉等，見(jiàn)表5、圖3。

2.5.3布洛芬組用藥前后ReHo變化腦區(qū) 用藥后較用藥前ReHo值顯著增高的腦區(qū)有右枕葉、雙側(cè)頂上回、左側(cè)中央后回等，ReHo值顯著減低的腦區(qū)有右側(cè)前扣帶和旁扣帶腦回、雙側(cè)內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回等，見(jiàn)表6、圖4。

3 討論

原發(fā)性痛經(jīng)女性經(jīng)期子宮內(nèi)膜分泌前列腺素增多，前列腺素E2α與痛覺(jué)神經(jīng)上的EP3受體結(jié)合，激活大腦痛覺(jué)區(qū)域[7]；布洛芬通過(guò)抑制環(huán)氧化酶1和2的活性來(lái)抑制前列腺素的合成，對(duì)治療慢性不尖銳的疼痛效果顯著?？偨Y(jié)中醫(yī)針刺治療PDM選穴中三陰交、關(guān)元穴使用頻率位居第1、2[8]，早期有研究者[9]在刺激小鼠關(guān)元穴后，使用神經(jīng)束路追蹤技術(shù)觀察到與子宮的傳入投射纖維(L4～S3)[10]相同的神經(jīng)傳輸路徑，證實(shí)了針刺關(guān)元穴可改善子宮功能紊亂的作用。本研究選擇穴位配伍來(lái)提高針刺對(duì)機(jī)體刺激量，發(fā)揮穴位間的協(xié)同作用，并設(shè)置布洛芬組，對(duì)比觀察針刺與布洛芬治療PDM療效及誘發(fā)的中樞響應(yīng)機(jī)制。

本研究中PDM患者較健康女性雙側(cè)楔前葉、雙側(cè)內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回、左側(cè)中央后回ReHo增高，左側(cè)顳下回、右側(cè)額中回、右側(cè)顳上回ReHo減低。多項(xiàng)研究已證實(shí)PDM患者楔前葉在皮層厚度、腦血流量、功能連接強(qiáng)度及密度等方面均存在異常[11]，推測(cè)常年經(jīng)期疼痛刺激使機(jī)體發(fā)生中樞敏化或神經(jīng)元可塑性改變，疼痛相關(guān)腦區(qū)神經(jīng)元及腦網(wǎng)絡(luò)內(nèi)外連接較正常人表現(xiàn)為激活/抑制。中央后回分布于軀體感覺(jué)皮層，傷害性刺激傳入該區(qū)后經(jīng)疼痛編碼可使刺激強(qiáng)度加深[12]，PDM患者往往在經(jīng)前就表現(xiàn)有小腹不適，越接近經(jīng)期癥狀越嚴(yán)重，可能與中央后回激活使疼痛漸進(jìn)性增強(qiáng)有關(guān)。額中回屬于前額葉皮層(prefrontal cortex,PFC)，是“疼痛矩陣”的重要組成部分[13]，又是腦功能執(zhí)行中樞，其整合大腦其他領(lǐng)域的傳入信息，驅(qū)動(dòng)機(jī)體作出情感選擇，從而調(diào)整對(duì)疼痛的認(rèn)知。痛經(jīng)發(fā)作可誘發(fā)恐懼、悲傷、極度疲倦、苦惱等種種消極心理，顳葉主司聽(tīng)覺(jué)，又參與記憶形成與情緒調(diào)控，該皮層神經(jīng)元活性下降/皮質(zhì)體積減低多與負(fù)性情緒相關(guān)，本研究中左側(cè)顳下回、右側(cè)顳上回ReHo減低與前人研究結(jié)果一致。中部扣帶回司職人體認(rèn)知控制、行為抑制等內(nèi)感受性神經(jīng)活動(dòng)，王寶明等[14]發(fā)現(xiàn)中扣帶回神經(jīng)元活動(dòng)增強(qiáng)時(shí)表明機(jī)體啟動(dòng)抑制機(jī)制來(lái)對(duì)抗不良情緒的刺激,PDM患者雙側(cè)中扣帶回被激活可以認(rèn)為是掃描過(guò)程中患者對(duì)抗腹痛、噪音等不適感的一種應(yīng)激表現(xiàn)。

研究結(jié)果顯示兩種療法均可緩解患者痛經(jīng)及伴隨癥狀，但布洛芬組抑郁癥狀改善不顯著，使用量表評(píng)分手法主觀性較強(qiáng)，結(jié)合PDM患者異常腦區(qū)結(jié)果，借助rs-fMRI技術(shù)可以明確顯示兩種療法解痙止痛的神經(jīng)機(jī)制。經(jīng)前針刺治療PDM引起的腦區(qū)改變主要分布在默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(default mode network,DMN)，如：楔前葉、后扣帶回、角回、顳葉皮質(zhì)；感覺(jué)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)(sensorimotor network,SEN)，如：中央前回、中央后回；二者均與疼痛反應(yīng)、情緒表達(dá)關(guān)系密切。DMN在人腦處于靜息狀態(tài)下是相對(duì)活躍的，是大腦許多復(fù)雜活動(dòng)的核心支撐網(wǎng)絡(luò)[15]，發(fā)揮有調(diào)節(jié)疼痛感知、負(fù)面情緒體驗(yàn)、自身意識(shí)整合的關(guān)鍵作用。DMN由多個(gè)并立的獨(dú)立網(wǎng)絡(luò)組成，其中PFC功能強(qiáng)大，有關(guān)記憶、判斷、思維、情感等高級(jí)智能活動(dòng)的聯(lián)系纖維錯(cuò)綜復(fù)雜，接受并整合疼痛內(nèi)外側(cè)系統(tǒng)的最終信號(hào)[16]；據(jù)悉PFC激活增加可抑制內(nèi)側(cè)丘腦和中腦之間的功能連接以抑制疼痛體驗(yàn)[17]，張會(huì)平等[18]在焦慮癥腦功能研究中發(fā)現(xiàn)患者楔前葉功能增高而PFC功能減低。結(jié)合前人研究成果，針刺組在治療后雙側(cè)楔前葉ReHo降低，PFC的ReHo增高可以解釋患者疼痛緩解，情緒改善征象；此外SEN作為大尺度靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)之一，與其他包括疼痛基質(zhì)在內(nèi)的多個(gè)腦區(qū)存在廣泛重疊[19]。馬秋富教授[20]提出SEN在功能上分兩個(gè)亞系統(tǒng)分別驅(qū)動(dòng)內(nèi)外感受行為，介導(dǎo)疼痛認(rèn)知行為和情感體驗(yàn)；王永霞等[21]針刺PDM患者三陰交后左側(cè)中央后回低頻振幅增加，說(shuō)明針灸可提升SEN活性使患者加深對(duì)疼痛的注意和記憶感知。綜合本次研究結(jié)果，進(jìn)一步印證了針刺組穴可發(fā)揮雙向調(diào)節(jié)作用調(diào)制相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)來(lái)發(fā)揮特異效能[22]。

布洛芬治療PDM引起患者背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)(dorsal attention network,DAN)和執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)(control network,ECN)的特異性激活。ECN中的扣帶皮層是邊緣系統(tǒng)成分之一，程健等[23]在疼痛共情腦網(wǎng)絡(luò)機(jī)制研究中總結(jié)到女性對(duì)疼痛刺激更加敏感，女性面對(duì)疼痛時(shí)邊緣系統(tǒng)激活程度要高于男性，且邊緣系統(tǒng)相關(guān)腦區(qū)激活可使內(nèi)側(cè)痛覺(jué)通路發(fā)生異常導(dǎo)致患者痛閾增高[24]。國(guó)外研究者使用探照燈映射分析得疼痛表征局限于前扣帶回皮質(zhì)[25]，其接收來(lái)自丘腦腹內(nèi)側(cè)核的纖維投射，參與疼痛網(wǎng)絡(luò)相關(guān)的情感信息編碼，患者用藥后扣帶皮層神經(jīng)元活性廣泛減低提示布洛芬抑制了疼痛下行調(diào)制系統(tǒng)，使疼痛易化減弱。DAN(頂葉溝區(qū)域、枕葉視外側(cè)皮質(zhì))在面向外部、需要注意力的任務(wù)中發(fā)揮主要功能，通過(guò)對(duì)外部感官的關(guān)注而參與內(nèi)部形式的心理狀態(tài)和自發(fā)認(rèn)知[26]；疼痛由多種元素構(gòu)成，感知包括傷害特征辨別、認(rèn)知評(píng)估、情感動(dòng)機(jī)等功能活動(dòng)，DAN正激活或許表明患者痛感解除，注意力從疼痛體驗(yàn)中脫離，這可能是布洛芬治療PDM的靶點(diǎn)之一。

本次招募的PDM患者病程大都在7～8年甚至更長(zhǎng)，多年痛經(jīng)癥狀刺激使患者發(fā)生中樞痛覺(jué)調(diào)制系統(tǒng)功能異常，針刺療程較長(zhǎng)但整體調(diào)理效果更優(yōu)，有望從根本上糾正中樞痛覺(jué)通路異常，布洛芬止痛治標(biāo)不治本但見(jiàn)效較快，二者皆利弊且并不均適用于所有PDM女性，后期可適當(dāng)延長(zhǎng)針刺治療周期，并設(shè)置假針刺對(duì)照組，觀察針刺遠(yuǎn)期療效。未來(lái)借助先進(jìn)的多模態(tài)腦影像技術(shù)、詳盡的個(gè)體行為學(xué)表型、精準(zhǔn)的定量物理測(cè)量方法[27]，交叉融合多學(xué)科，細(xì)分疼痛神經(jīng)影像標(biāo)記物，實(shí)現(xiàn)個(gè)性化精準(zhǔn)醫(yī)療。