崔麗英

肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)/運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病(MND)是累及大腦皮質(zhì)的錐體細(xì)胞和錐體束、腦干的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)核以及脊髓前角細(xì)胞的進(jìn)行性、致死性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。1869年Charcot根據(jù)該病的臨床和病理特點(diǎn)提出了ALS，也曾經(jīng)被稱為Charcot病。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元根據(jù)受累的部位該病分為包括肌萎縮側(cè)索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)、進(jìn)行性肌萎縮(progressive muscular atrophy，PMA)、進(jìn)行性延髓麻痹(progressive bulbar palsy，PBP)和原發(fā)性側(cè)索硬化(primary lateral sclerosis，PLS)四種臨床類型，其中ALS是經(jīng)典和常見的類型，通常用ALS代表運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病。

該病的病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，缺乏特效的治療。該病的發(fā)病率2.7/10萬左右，患病率各國之間的差異較大。發(fā)病年齡研究發(fā)現(xiàn)高加索人的平均發(fā)病年齡多為60歲以上，而我國的發(fā)病年齡高峰在52歲左右，發(fā)病年齡有年輕化趨勢。近年的研究還發(fā)現(xiàn)部分ALS患者可伴有不同程度的認(rèn)知和(或)行為障礙等額顳葉受累的表現(xiàn)，15%伴有額顳葉癡呆，25%伴有認(rèn)知功能障礙。該病平均生存期3.5年，60%存活3年以上，8年以上18%，10年以上5%～10%，主要的死亡原因是呼吸肌麻痹及相關(guān)的并發(fā)癥。

該病有100多年的歷史，近30年來有了很大的進(jìn)展，1993年美國的Rosen等發(fā)現(xiàn)18個(gè)ALS家系中有13個(gè)家系檢測出SOD1突變，有大量關(guān)于基因方面的研究報(bào)告，目前發(fā)現(xiàn)有30多種與ALS發(fā)病相關(guān)的基因突變，4種最常見的是C9orf72基因(西方人多見)、SOD1基因、TARDBP)基因和FUS基因突變，國內(nèi)SOD1基因突變最常見，與西方人明顯不同。80%～90%以上仍為散發(fā)病例，國內(nèi)的報(bào)告有家族史的患者不足5%?；蛑委熞彩悄壳爸委熝芯康臒狳c(diǎn)。1996年利魯唑的上市使大家更重視了該病的早期診斷。

1 ALS的臨床特點(diǎn)和診斷依據(jù)

ALS通常隱襲起病，逐漸進(jìn)展，臨床診斷主要依據(jù)：(1)進(jìn)行性病程；(2)上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元同時(shí)受累的癥狀和體征；(3)肌電圖廣泛的神經(jīng)源性損害。完全符合以上三條，大多數(shù)是病程的中晚期，臨床早期診斷非常困難，沒有治療藥物的時(shí)候，大家寧愿最后確診。

1.1 進(jìn)行性病程 進(jìn)行性病程的依據(jù)是醫(yī)生根據(jù)患者的主訴和詳細(xì)的詢問病史判斷的，很多患者本人或家庭成員對病史的描述是從癥狀明顯開始，而詳細(xì)的詢問后患者可以回憶到開始就是用鑰匙開門或扭瓶蓋有些別扭或費(fèi)力，病程可以相差6～12個(gè)月。早期進(jìn)行性病程不明顯、癥狀和體征不典型時(shí)，定期(3～6個(gè)月)進(jìn)行隨診和評估是非常重要的。

1.2 上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累的表現(xiàn) 下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害的癥狀和體征主要包括：肌肉無力、萎縮和肌肉跳動(dòng)(束顫)；肌張力低，腱反射減低或消失和病理征陰性。在肌肉無力和萎縮的分布方面，早期應(yīng)注意分裂手現(xiàn)象，ALS患者病變早期可表現(xiàn)為拇短展肌和第一骨間背側(cè)肌受累程度明顯重于小指展肌，這種與周圍神經(jīng)和神經(jīng)根支配矛盾的現(xiàn)象稱為分裂手現(xiàn)象，晚期不明顯。

上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害的癥狀和體征主要包括：肢體僵硬、動(dòng)作緩慢不靈活(非無力和錐體外系病變所致)、抖動(dòng)(陣攣)；肌張力增高、腱反射亢進(jìn)、踝陣攣和病理征陽性(包括Babinski征，Chaddock征、Hoffmann征、吸吮反射、掌頜反射以及下頜反射等。值得注意的是，腱反射亢進(jìn)和病理征在肢體肌萎縮和無力進(jìn)行性加重時(shí)，錐體束征有可能被下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的病變掩蓋。

1.3 肌電圖廣泛神經(jīng)源性損害 廣義的肌電圖檢查還包括神經(jīng)傳導(dǎo)、F波測定、重復(fù)神經(jīng)電刺激等檢查，但是對ALS患者的診斷依據(jù)主要是針電極肌電圖。感覺神經(jīng)傳導(dǎo)通常正常，檢測的目的是為了排除嵌壓性或其他原因所致的周圍神經(jīng)。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)的測定早期通常正常，隨診病情的進(jìn)展，特別是出現(xiàn)肌萎縮和無力的癥狀，復(fù)合肌肉動(dòng)作電位(compound muscle action potential，CMAP)波幅可以明顯降低，傳導(dǎo)速度也可以有輕微減慢。F波檢測可表現(xiàn)出現(xiàn)率降低，伴有單個(gè)F波的波幅明顯增高，相同形態(tài)F波出現(xiàn)的比例增加。F波的改變與運(yùn)動(dòng)受累明顯相關(guān)，肌力正常的肌肉，F(xiàn)波通常正常。

針電極肌電圖檢查雖然沒有特異性的改變，但對診斷非常有意義，特別是早期可以發(fā)現(xiàn)臨床下的神經(jīng)源性損害。肌電圖異常的表現(xiàn)應(yīng)為進(jìn)行性(或活動(dòng)性)失神經(jīng)和慢性失神經(jīng)共存，進(jìn)行性失神經(jīng)的表現(xiàn)主要是包括纖顫電位、正銳波和束顫電位。慢性神經(jīng)再生支配的表現(xiàn)是運(yùn)動(dòng)單位電位的時(shí)限增寬和波幅增高，通常伴有多相波的百分比增多；不穩(wěn)定運(yùn)動(dòng)單位電位；募集電位可見波幅增高運(yùn)動(dòng)單位動(dòng)作電位減少，嚴(yán)重時(shí)呈單純相。肌電圖異常的分布通常是廣泛的，指的是腦干運(yùn)動(dòng)神經(jīng)核、頸段、胸段和腰骶段脊髓前角支配的4個(gè)區(qū)域，至少3個(gè)區(qū)域存在神經(jīng)源性損害，臨床實(shí)踐中如果肌電圖檢查僅發(fā)現(xiàn)2個(gè)區(qū)域的下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害，可間隔3～6個(gè)月復(fù)查肌電圖。如果隨診過程中臨床癥狀和體征已經(jīng)提示了3個(gè)以上區(qū)域下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害，沒有必要再行肌電圖檢查。值得注意的是廣泛神經(jīng)源性損害并不都是ALS，應(yīng)與廣泛受累的神經(jīng)根神經(jīng)病和運(yùn)動(dòng)軸索受累為主的周圍神經(jīng)病等鑒別。

2 ALS的診斷標(biāo)準(zhǔn)及進(jìn)展

由于制定診斷標(biāo)準(zhǔn)的目的不同，制定的標(biāo)準(zhǔn)也不盡相同。制定診斷標(biāo)準(zhǔn)的目的主要是為了對病因和發(fā)病機(jī)制等方面的研究，標(biāo)準(zhǔn)一定是嚴(yán)格的，而且應(yīng)為確診的患者；臨床研究和病例總結(jié)的診斷標(biāo)準(zhǔn)是為尋找影響預(yù)后的因素，可以是分級的；而臨床藥物的研究(clinical trails)的診斷標(biāo)準(zhǔn)需要的是早期診斷，越早越好，但面臨很大的挑戰(zhàn)。

1994年EI Escorial診斷標(biāo)準(zhǔn)和2000年的修訂標(biāo)準(zhǔn)主要是為了研究，診斷分級較多而且復(fù)雜，并不適合門診患者的臨床診斷。1994年EI Escorial診斷標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)分為四個(gè)級別，確診型ALS(definite)：臨床上3個(gè)部位存在上、下神經(jīng)源性損害，而且包括球部受累；很可能或擬診型ALS(probable)：兩個(gè)部位上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累；可能型ALS(possible)：1個(gè)部位上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累或2個(gè)部位上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，其中會包括原發(fā)性側(cè)索硬化，也不能完全排除痙攣性截癱的患者；疑診型(suspected)，兩個(gè)或更多部位下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累，主要是指PMA，但應(yīng)除外其他原因的下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元綜合征。肌電圖的異常在確診患者中證明是下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害的證據(jù)，而不能作為證據(jù)為確診型。用于機(jī)制和藥物研究主要選擇前面兩型。

2000年的修訂標(biāo)準(zhǔn)仍為四個(gè)級別，保留了前兩個(gè)類型，可能型+肌電圖纖顫和正銳波可以作為實(shí)驗(yàn)室輔助擬診型，1個(gè)部位上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累+基因突變?yōu)榇_診型家族性ALS；刪除了疑診型。

2008年Awaji診斷標(biāo)準(zhǔn)，在重申了以上標(biāo)準(zhǔn)原則的基礎(chǔ)上，提出肌電圖的異常改變和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征具有同樣的價(jià)值，特別提出了伴有時(shí)限增寬和波形復(fù)雜的束顫電位與纖顫和正銳波具有同樣的診斷價(jià)值，但仍保留了三個(gè)分級；臨床確診、臨床擬診和臨床可能型，提高了診斷的敏感性。但有人報(bào)告22%或更多可能型ALS患者，在確診之前死亡，早期診斷和治療仍面臨挑戰(zhàn)。

最新的診斷標(biāo)準(zhǔn)是2020年發(fā)表的黃金海岸(gold coast criteria，GCC)，我也非常榮幸參加了該病標(biāo)準(zhǔn)的討論和制定的全過程。在認(rèn)真回顧了目前診斷技術(shù)包括肌電圖、腦誘發(fā)電位、基因檢查、神經(jīng)影像學(xué)以及其它生物學(xué)標(biāo)記物(例如神經(jīng)絲輕鏈等)的基礎(chǔ)上，制定了新版診斷標(biāo)準(zhǔn)。新版診斷標(biāo)準(zhǔn)，延續(xù)了原診斷標(biāo)準(zhǔn)中肌電圖檢查的特點(diǎn)和意義，診斷標(biāo)準(zhǔn)簡化，沒有分級，是ALS或不是ALS。認(rèn)知行為的改變、基因檢測、上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害的電生理檢查和神經(jīng)影像學(xué)的檢查均未納入診斷標(biāo)準(zhǔn)或不是診斷必須的條件，但是對個(gè)別病例可以提供診斷和鑒別診斷的依據(jù)。

該標(biāo)準(zhǔn)的診斷依據(jù)是：(1)進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)受累的病史或醫(yī)生隨診評估進(jìn)行性加重的運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)功能障礙；(2)上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元至少在1個(gè)部位同時(shí)受累，如果僅有下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累至少2個(gè)部位；(3)排除其他疾病。GCC的診斷標(biāo)準(zhǔn)突出特點(diǎn)是簡化，有利于臨床藥物研究篩選早期患者，敏感性明顯提高。多項(xiàng)對照研究發(fā)現(xiàn)GCC診斷標(biāo)準(zhǔn)的敏感性最高，可達(dá)到90%以上，但是特異性不一致，有的研究發(fā)現(xiàn)特異性可達(dá)到95%以上。該標(biāo)準(zhǔn)的最大優(yōu)勢是有利于臨床篩選早期患者，90%左右的患者可能納入臨床藥物實(shí)驗(yàn)，而常用的EI Escorial修訂標(biāo)準(zhǔn)僅有確診和很可能患者納入標(biāo)準(zhǔn)只有不到50%的患者納入臨床藥物研究的入選。但是在沒特效治療時(shí)，臨床診斷還應(yīng)慎重，而且要綜合各種因素(比如家屬的意愿不讓患者知情等)。中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會也相對應(yīng)的更新了我們的診斷標(biāo)準(zhǔn)《中華神經(jīng)科雜志》發(fā)表。

3 ALS的治療現(xiàn)狀

目前ALS的治療仍面臨挑戰(zhàn)，每年美國FDA的網(wǎng)站上有大量登記的臨床藥物研究，包括基因治療等，但尚無特效的藥物，綜合治療和護(hù)理仍是非常重要的。

3.1 藥物治療 主要是延緩病情的進(jìn)展而不是緩解或減輕癥狀，最常用的利魯唑已經(jīng)上市近30年，該藥的作用機(jī)制是穩(wěn)定電壓門控鈉通道的非激活狀態(tài)、抑制突觸前谷氨酸釋放、激活突觸后谷氨酸受體以促進(jìn)谷氨酸的攝取等。1994年法國最早開展臨床研究，首次報(bào)道該藥能夠減緩ALS病情進(jìn)展，延緩發(fā)病到使用呼吸機(jī)的時(shí)間。目前國內(nèi)有進(jìn)口和國產(chǎn)兩種。該藥的用法是50 mg，每日2次口服。少數(shù)患者可出現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，在服藥中應(yīng)注意監(jiān)測肝功能。如果已經(jīng)使用有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸的患者，不建議繼續(xù)服用。依達(dá)拉奉注射液是一種自由基清除劑，具有抗氧化應(yīng)激作用，屬于神經(jīng)保護(hù)劑，早期用于治療急性腦梗死。日本的研究團(tuán)隊(duì)，經(jīng)歷了10多年的臨床研究，多次修訂入排標(biāo)準(zhǔn)，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)該藥在一些特定的ALS人群中療效顯著優(yōu)于安慰劑組。2015年6月日本批準(zhǔn)依達(dá)拉奉用于治療ALS的適應(yīng)證，同年12月也在韓國獲批，2017年美國FDA獲批用于治療ALS。我國2020年批準(zhǔn)依達(dá)拉奉注射液(必存)用于ALS的治療。根據(jù)臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)，推薦使用方法為：60 mg依達(dá)拉奉+100 ml生理鹽水稀釋，60 min內(nèi)靜脈滴注，每日1次；給藥期+停藥期組合28 d為1個(gè)周期，1個(gè)療程6個(gè)周期。第1周期連續(xù)給藥14 d，停藥14 d；第2周期起在前14 d內(nèi)給藥10d(5d/周)；之后停藥14 d，重復(fù)6個(gè)周期為1個(gè)療程。苯丁酸鈉聯(lián)合?；切苋パ跄懰嵩谂R床試驗(yàn)ALSFRS-R評分與對照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，亞組分析發(fā)現(xiàn)可一定程度的延長生存期。反義寡核苷酸治療SOD1基因突變ALS的臨床研究也顯示出了一定的效果。此外，大量的新藥和老藥新用的研究盡管在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯現(xiàn)療效，但是臨床研究尚未能證實(shí)有效。

3.2 營養(yǎng)支持 基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)高熱量的飲食對ALS是保護(hù)因素。球部未受累進(jìn)食正常者，在均衡飲食的同時(shí)，注意增加高蛋白和高熱量的飲食以保證營養(yǎng)攝人。球部受累的患者，特別要注意營養(yǎng)的補(bǔ)充。如果體重有下降，嗆咳明顯，為了防治嗆咳誤吸風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)盡早行經(jīng)皮內(nèi)鏡胃造瘺術(shù)(percutaneous endoscopic gastrostomy，PEG)，或采用鼻胃管進(jìn)食，保證營養(yǎng)的攝取和維持體重的穩(wěn)定，對延長生存期非常重要。PEG應(yīng)在FVC預(yù)計(jì)值50%上實(shí)施。

3.3 呼吸支持 ALS患者應(yīng)定期檢查肺功能，注意呼吸肌無力的早期表現(xiàn)，例如夜里平臥或活動(dòng)后憋氣等，及時(shí)到醫(yī)院進(jìn)行呼吸功能的評估，簡易的指標(biāo)是夜間血氧飽和度降低，或FVC<70%。盡早使用雙水平正壓通氣(bi-level positive airway pressure，BiPAP)。患者咳嗽無力或排痰費(fèi)力時(shí)應(yīng)使用吸痰器或人工輔助咳嗽，排除呼吸道分泌物是非常重要。使用BiPAP后血氧飽和度仍低于90%、二氧化碳分壓<50 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)而且伴有排痰困難，可以選擇有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸，但是通常難以脫機(jī)。

3.4 對癥治療 主要是根據(jù)ALS患者的個(gè)體情況進(jìn)行的對癥治療，如肌張力增高導(dǎo)致的肢體痙攣和疼痛等，根據(jù)臨床醫(yī)生的評估進(jìn)行對癥治療，例如口服巴氯芬、加巴噴丁和妙納等。如伴有抑郁焦慮可服用抗抑郁和焦慮的藥物和心理治療；失眠患者一般治療無效可以口服半衰期較短的睡眠藥，例如思諾思、佐必克隆等，服用舒樂安定一定注意呼吸功能。流涎或口腔內(nèi)唾液多，調(diào)整頭部的位置，不能過低或過高，特別注意避免嗆咳；抗膽堿能藥物和三環(huán)類抗抑郁藥物可以減少唾液的分泌，但也要注意副作用。根據(jù)不同的病程階段選擇康復(fù)治療，加強(qiáng)護(hù)理和生活照料，減少和盡量避免并發(fā)癥的發(fā)生，提高生活質(zhì)量。

總之，盡管目前沒有特效治療，綜合治療特別是營養(yǎng)的補(bǔ)充、呼吸支持、預(yù)防各種并發(fā)癥，對延長生存期起到了積極的作用。ALS患者中10%左右的生存期可達(dá)10年以上，甚至更長。隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展和治療水平的提高，生存期仍有增加趨勢。