金籽杉，唐 程，陳科宇，王 涵

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院代謝病研究所，北京 100053；3.長春中醫(yī)藥大學(xué)，長春 130117）

1 型糖尿病（type 1 Diabetes Mellitus，T1DM）全球發(fā)病率呈逐年上升趨勢。世界糖尿病聯(lián)盟根據(jù)2021年的資料估計全球15 歲以下兒童T1DM 年新發(fā)病例為490 000 例，患病人數(shù)約為29 600 例[1-2]。黑棘皮?。╝canthosis nigricans，AN）為皮膚顏色加深及乳頭狀或天鵝絨樣增厚為特征的一種少見的皮膚病，是高胰島素血癥、胰島素抵抗及體內(nèi)各種物質(zhì)代謝紊亂的特征性皮膚標(biāo)志[3]。細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4），是作為免疫檢查點發(fā)揮功能并下調(diào)免疫應(yīng)答的蛋白受體，與T1DM 等免疫失調(diào)綜合征發(fā)生密切相關(guān)，是T1DM 易感基因位點之一[4-5]。

本案報道的T1DM 兒童患有基因突變所致的免疫功能失調(diào)性疾病，伴有嚴(yán)重的營養(yǎng)不良、胰島素抵抗及黑棘皮病，病情罕見復(fù)雜。仝小林院士基于“態(tài)靶辨治”理論對本病患者進(jìn)行干預(yù)，臨床癥狀改善，現(xiàn)將本案報道如下。

1 病案舉例

患兒，男，4 歲，身高109 cm，體質(zhì)量20 kg，BMI：16.83，BMImax：18.52。2020 年6 月9 日初診，主訴：發(fā)現(xiàn)血糖升高2 年余?，F(xiàn)病史：患者2017 年底因腹瀉住院，空腹血糖8.9 mmol/L，未予系統(tǒng)治療；2018 年5 月6 日，因酮癥酸中毒就診于當(dāng)?shù)啬呈〖夅t(yī)院，診為“1 型糖尿病”伴胰島素抵抗，予門冬+甘精胰島素聯(lián)合治療，日總量不超過10 iu。出院后，因血糖控制不佳，胰島素日總量增至近100 iu；2018 年11 月，就診于北京某醫(yī)院內(nèi)分泌科，予基因分析測定為基因突變（具體不詳），改為門冬+德谷胰島素注射，日總量近100 iu；2019 年2 月20 日，因出現(xiàn)全身皮疹就診于上海某醫(yī)院，予肩背部脂肪及皮膚活檢，懷疑脂膜炎，改為諾和靈R+N，日總量110 iu 左右；2019 年5 月予環(huán)磷酰胺治療；2019 年8 月，因肝損傷就診于當(dāng)?shù)啬晨h級醫(yī)院，予肝佳欣+葡醛內(nèi)酯+報源膠囊+心悅膠囊+補中益氣水丸+VitD2 聯(lián)合治療，諾和靈R+N 調(diào)整為一餐25 iu，日總量90 iu，糖化血紅蛋白：6.8%。后諾和靈R+N 增量至一餐30 iu，日總量110 iu，血糖控制不佳，糖化血紅蛋白：7.5%；2019 年12 月26 日，上海某醫(yī)院予基因分析。診斷為“CTLA-4基因突變”，諾和靈R+N 日總量110 iu；2020 年3 月10日，調(diào)整用藥為二甲雙胍0.5片 bid（具體劑量不詳），諾和靈R+N 減量至每餐25 iu，日總量90 iu 左右至今?？滔掳Y見：形體消瘦，頸部、腋下、腹股溝可見黑棘皮，額頭色稍黑，納眠可，大便日1～2 次，伴脫肛。舌淡紅，苔微黃、腐膩。輔助檢查：糖化血紅蛋白：7.5%。家族史：祖父、外祖父患2 型糖尿病?，F(xiàn)用藥：二甲雙胍 0.5 片 bid；維生素D 2 粒qd；諾和靈R+N 90 iu。輔助檢查：糖化血紅蛋白 7.5%。西醫(yī)診斷：1）1 型糖尿??；2）全身脂肪性營養(yǎng)不良；3）胰島素抵抗；中醫(yī)診斷：消癉；脾胃虛弱，中氣下陷證。治則：補中益氣，升陽舉陷。方藥：補中益氣湯加減（黃芪24 g，黨參9 g，麩炒白術(shù)9 g，知母15 g，赤芍15 g，桑葉30 g，穿山龍15 g，山藥15 g，酒山茱萸9 g，夜明砂6 g，醋五靈脂6 g，蠶砂6 g）。28 劑，水煎服，每日1劑，早晚分服。停用二甲雙胍，加服消渴丸3～5粒，日3 次。

2020 年9 月10 日二診：近1 月出現(xiàn)發(fā)作性低血糖5 次，服藥半月后出現(xiàn)夜間高血糖，自測血糖為15～16 mmol/L。黑棘皮較前減退，皮膚稍光滑；臍周、腋下淋巴結(jié)腫大，腹股溝淋巴結(jié)腫伴瘙癢；食后腹脹，大便1～2 次/日，不成形，仍伴脫肛。輔助檢查：糖化血紅蛋白：7.4%，F(xiàn)PG：14.21 mmol/L，OGTT 示：C-P（O h）、C-P（1 h）、C-P（2 h）均＜0.01 nmol/L；INS（0 h）、INS（1 h）均＞300 mU/L。2020 年9 月4 日于上海某醫(yī)院診斷為：1）T1DM；2）全身性脂肪營養(yǎng)不良；3）肝功能不全；4）免疫功能不全；5）淋巴結(jié)腫大。會診意見：1）考慮“免疫功能失調(diào)，自身免疫性淋巴細(xì)胞增生綜合征”，因CTLA-4 突變引起；2）明顯胰島素抵抗，全身脂肪消失，免疫抑制劑（環(huán)磷酰胺）治療后，胰島素用量未見減少，考慮INS 受體缺失。舌質(zhì)嫩紅，舌苔淡黃膩，脈細(xì)弦數(shù)。予處方如下：黃芪15 g，西洋參3 g，麩炒白術(shù)9 g，麩炒神曲6 g，炒麥芽6 g，焦山楂6 g，山藥15 g，陳皮9 g，黃連4.5 g，茯苓15 g，生姜9 g，穿山龍30 g，浙貝母6 g，劉寄奴6 g。囑停用消渴丸。

2020 年10 月10 日三診：仍有腹部脹氣，但近一月未再發(fā)生低血糖反應(yīng)。輔助檢查：糖化血紅蛋白：7.5%，F(xiàn)PG：21.11 mmol/L。調(diào)整處方如下：黃芪24 g，麩炒白術(shù)9 g，陳皮9 g，茵陳蒿9 g，赤芍15 g，知母15 g，桑葉30 g，生姜9 g，麩炒神曲9 g，炒麥芽9 g，焦山楂9 g，山藥15 g，穿山龍30 g。

2020 年12 月7 日四診：腹脹、黑棘皮、腹股溝淋巴結(jié)腫瘙癢感均改善，大便每日1～2 次，不成形。近1 月發(fā)作性低血糖約7～8 次。輔助檢查：糖化血紅蛋白：6.6%，F(xiàn)PG：9.9 mmol/L。舌紅苔白略膩，脈象細(xì)弦數(shù)。效不更法，處方如下：黃芪30 g，炒白術(shù)9 g，赤芍15 g，知母15 g，桑葉30 g，生姜9 g，焦山楂9 g，炒神曲9 g，炒麥芽9 g，山藥15 g，穿山龍30 g，蜜桑白皮15 g，大腹皮9 g，綿茵陳15 g，當(dāng)歸9 g，生地黃15 g，枳殼15 g，桑枝15 g。

守法守方，加減治療10 月余?；卦L稱諸癥皆緩，近2 個月發(fā)作性低血糖僅1～2 次，腹脹改善，飲食量增加，黑棘皮病好轉(zhuǎn)。皮膚瘙癢感明顯緩解。大便日1～2 次，成形，便時脫肛已愈。口干，小便偏黃。輔助檢查：糖化血紅蛋白：7.4%，F(xiàn)PG：9.9 mmol/L。

2 討論

2.1 辨態(tài)識靶—洞見癥結(jié) 本例患者病屬中醫(yī)“消癉”范疇。“兩神相博”化生元氣，蟄藏于腎；該患兒為基因突變所致的1 型糖尿病，伴有糖尿病家族史，于母體獲得的遺傳信息異常，自胎中即得稟賦之疾?；純耗I精伊始即虧，出生后體質(zhì)虛弱、陰陽失調(diào)；“五臟皆柔弱者，善病消癉”。小兒肺、脾、腎常不足，本易感??；外加先、后天俱虛，身形瘦削，素體薄弱。正氣難抵御病邪之力；遺傳發(fā)育不良，導(dǎo)致自身免疫系統(tǒng)的調(diào)控失常，免疫介導(dǎo)胰腺β 細(xì)胞破壞，故發(fā)病后血糖難以控制，并伴有嚴(yán)重的胰島功能抵抗[6]。由于腎精不充，脾胃失調(diào)，氣虛血燥，不能榮養(yǎng)肌膚，導(dǎo)致肌膚甲錯，故黑棘皮多發(fā)。仝小林院士臨床重視舌脈對“態(tài)”的提示作用，患者舌體紅，苔微黃、腐膩，提示中焦脾虛不運、水濕內(nèi)滯，稽留日久而化熱。脈象細(xì)弦示氣血俱虛。故辨證為脾胃虛弱，中氣下陷證。

患兒稟賦失常，骨瘦如柴，氣血不充，先后天生化乏源；“稟脾氣為肉，脾氣不足，則肌肉不生，手足如削”，整體隸屬“虛態(tài)”。氣虛推動無力，周流不暢，日久而生“郁態(tài)”，中土壅滯癥見腹脹、便不成形等；精虧血少失潤，陰虛陽盛外加陽氣郁結(jié)，易致虛火內(nèi)生，日久則見口干、小便色黃、舌苔黃膩等“熱態(tài)”?；純含F(xiàn)長時間大量應(yīng)用胰島素，但血糖仍處于較高水平。為防止出現(xiàn)糖尿病危急并發(fā)癥，將降糖作為主要標(biāo)靶，亟需使血糖控制在合理范圍內(nèi)。厘清疾病發(fā)展關(guān)系脈絡(luò)，患兒雖病情復(fù)雜，但核心病機(jī)不離“虛”—因虛致郁、因虛致熱，而非糖尿病“郁-虛-熱-損”正常發(fā)展病程。治療方藥以調(diào)“虛態(tài)”為主，合并降血糖打標(biāo)靶。主次分明，條理清晰，方能取得良效[7]。

2.2 態(tài)靶同治—整體調(diào)態(tài)、精確打靶 治療當(dāng)以補虛為本，兼清解郁熱，培補中氣與降糖調(diào)免同舉。仝小林院士認(rèn)為，若有疑難怪病可考慮從脾胃論治，“欲實元氣，當(dāng)調(diào)脾胃”。先天之精溫養(yǎng)脾胃、后天之精資助腎元，沃野千里不離水土互助。脾胃化生氣血能力孱弱，氣虛下陷，脾氣散精功能失常導(dǎo)致血糖波動明顯[8]。故求諸中央，中央健則精微得布、氣血周流[9]。方選補中益氣湯化裁。患兒癥見脫肛，示中氣下陷，脾胃極虛，治療在補益脾胃之氣的基礎(chǔ)上，更需加大力度舉陷升提。黃芪、黨參、炒白術(shù)三味小方為仝小林院士由補中益氣湯精簡而來，為補脾益氣的基礎(chǔ)要方[10]，被稱為“小補中”。方中黃芪補氣升陽、益氣健脾，同時可顯著減少低血糖的發(fā)作，為君藥；炒白術(shù)溫中補脾、健運腸胃；黨參補中益氣、養(yǎng)血生津。三藥合用，調(diào)中補虛，同時降低血糖波動幅度，為態(tài)靶同調(diào)之方[8]?；純杭嬉姼姑?、便不成形等脾胃不和的征象，輔用焦三仙運健脾胃，促進(jìn)藥物、水谷精微消化吸收，補而不滯?；瓷剿幗∑⒀a虛，滋精固腎，治諸虛百損的同時，也可改善受損的胰島β細(xì)胞功能、降低血糖[11-12]。知母清熱滋陰，同時可防止運用激素后相火太旺；山茱萸溫陽、益腎精。多方相伍，補運相合，清氣得升，元氣得充，共同糾正患者中氣虧虛、兼有郁熱的整體偏態(tài)。

針對血糖標(biāo)靶，慮其已傷及陰陽，五臟嬌弱，降糖當(dāng)忌用燥烈之品。治療時當(dāng)先急補中氣、夯實脾土；待脾胃之氣已復(fù)，患兒能夠承受后續(xù)治療，方兼顧降糖調(diào)免，逐漸加大此類藥物劑量。患兒見舌紅苔黃、口干等熱象，乃脾虛胃熱之表現(xiàn)，桑枝、桑葉、桑白皮為仝小林院士精選三味清熱降糖小方[13]。透達(dá)三焦之火，宣暢內(nèi)外，調(diào)節(jié)血糖，郁熱得清。同時當(dāng)謹(jǐn)防津液暗耗，知母“主消渴熱中”，濡養(yǎng)陰液、潤燥瀉火。熱蘊日久傷營陰、血分熱盛，赤芍瀉肝經(jīng)火、解營分熱、行瘀滯血，使補而不生熱，調(diào)糖而無太過[14-15]。同時改善胰島素抵抗、增強(qiáng)外周組織對胰島素的敏感性[16-17]。

T1DM 自身免疫反應(yīng)的持續(xù)性破壞，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞毒效應(yīng)累積性加重。治療關(guān)鍵當(dāng)控制機(jī)體免疫、改善胰島素抵抗。穿山龍為仝小林院士治療多種自身免疫性疑難疾病的核心靶藥，臨床使用時可發(fā)揮類甾體樣激素效果，且安全性良好[18]。其主要有效成分為甾體皂苷類，具有調(diào)節(jié)免疫、抗炎鎮(zhèn)痛、抗變態(tài)等多種藥理功能。對體液、細(xì)胞免疫功能及淋巴細(xì)胞增殖也有一定的抑制作用[19]。主要成分薯蕷皂苷可降低FPG、改善口服糖耐量，兼顧針對血糖標(biāo)靶[20]。對于4歲小兒，穿山龍用量至30 g已為大劑量，然審度病勢，重癥亟當(dāng)迅速遏制病情發(fā)展，故非重劑無以起沉疴，當(dāng)放膽予重劑以使向愈，使用時需嚴(yán)密監(jiān)測不良反應(yīng)，若有消化道刺激癥狀則及時停服，囑患者定期檢查血常規(guī)、肝腎功能等。

3 結(jié)語

仝小林院士將中醫(yī)理論和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相結(jié)合，提出“態(tài)靶結(jié)合”思想。針對核心病機(jī)“虛”從脾胃論治，注重益氣補中，根本上調(diào)治患者整體不足之象。抓住疾病主線，辨明因虛態(tài)而致郁態(tài)、熱態(tài)。治療時不可一味補益，需兼清熱解郁。以補中益氣湯為基礎(chǔ)調(diào)態(tài)方，輔以靶藥降糖、改善自身免疫?；純耗暧?，但病情甚篤。需大劑量用藥，逐漸遞增至成人常量，方能撼動沉疴。小兒五臟嬌弱，藥物中不乏寒涼、刺激之品克伐胃氣；以生姜溫中焦之虛，固護(hù)脾胃貫穿始終，中陽健則運化復(fù)。調(diào)態(tài)與打靶并施，將傳統(tǒng)中藥與現(xiàn)代藥理研究相融合，降糖扶羸雙管齊下，打靶調(diào)態(tài)多方兼顧，收效頗佳。