張浩，賈志毅，李文靜，田曉晨，劉玉勝，鄺江瑩，鹿慶華

1972年，RUBLER等［1］首次通過(guò)尸檢證實(shí)了糖尿病心肌?。╠iabetic cardiomyopathy，DCM）的存在。DCM指由糖尿病引起的，不能用冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、高血壓心臟病、瓣膜性心臟病及其他心臟病解釋的心肌病變［2］。自1972年RUBLER等［1］首次提出DCM的概念以來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者針對(duì)DCM進(jìn)行了大量的基礎(chǔ)研究和臨床研究。本文主要綜述了DCM的發(fā)病機(jī)制、治療及沉默信息調(diào)節(jié)因子6（silent information regulator 6，SIRT6）的調(diào)控機(jī)制，以期為DCM的治療提供一定參考。

1 DCM的流行病學(xué)

糖尿病是世界范圍內(nèi)發(fā)病率較高的慢性代謝綜合征，也是21世紀(jì)最嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一［3］。心力衰竭作為糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，是糖尿病患者發(fā)病和死亡的首要原因，其在糖尿病患者中的發(fā)病率高達(dá)19%～26%［2］。Framingham研究［4］入選了5 209例糖尿病患者并對(duì)其隨訪18年，結(jié)果顯示，在校正其他風(fēng)險(xiǎn)因素（包括年齡、冠狀動(dòng)脈疾病和高血壓）后，女性糖尿病患者心力衰竭發(fā)生率明顯高于男性。一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)43個(gè)月的觀察性研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者心力衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于無(wú)糖尿病患者（OR=1.3）［2］。RAEV［5］研究結(jié)果顯示，1型糖尿病患者發(fā)生心臟舒張功能障礙較收縮功能障礙更常見(jiàn)。一項(xiàng)包括20 985例1型糖尿病患者的觀察性研究結(jié)果顯示，HbA1c每增加1%，心力衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加30%［6］。一項(xiàng)納入25 958例男性和22 900例女性2型糖尿病患者的觀察性研究表明，HbA1c每增加1%，心力衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加8%［7］。一項(xiàng)回顧性研究表明，HbA1c每降低1%，心力衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)降低16%［8］。

上述研究表明，女性糖尿病患者DCM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于男性，而血糖控制效果與DCM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

2 DCM的發(fā)病機(jī)制

DCM的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，主要包括心肌代謝紊亂、心臟胰島素轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)受損、氧化應(yīng)激與炎癥、線粒體功能障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與細(xì)胞內(nèi)鈣離子處理異常及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）激活等［9-10］。

2.1 心肌代謝紊亂 研究表明，高血糖能夠促進(jìn)晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）形成、沉積及心肌細(xì)胞蛋白的O-乙酰葡糖胺糖基化修飾（O-GlcNAcylation），而AGEs可以誘導(dǎo)氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)，增加結(jié)締組織交聯(lián)和心肌纖維化，進(jìn)而導(dǎo)致心臟僵硬和心臟舒張功能損傷；同樣，O-GlcNAcylation能夠誘導(dǎo)線粒體功能紊亂及左心室功能損傷［9］。

在胰島素抵抗和/或2型糖尿病狀態(tài)下，血液中的游離脂肪酸含量增加，心肌利用葡萄糖的能力降低，但利用脂肪酸的能力增強(qiáng)；這種能量轉(zhuǎn)換增加了心肌耗氧量，降低了心臟效率，同時(shí)脂肪酸攝取和β-氧化的不匹配還會(huì)使心肌細(xì)胞中的脂質(zhì)過(guò)量堆積，導(dǎo)致心肌脂毒性；此外，心臟組織中脂肪酸的過(guò)量攝取及其脂毒性增加不僅直接影響心肌細(xì)胞代謝和收縮功能，還可以通過(guò)減少生理性自噬、增加活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成和促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激而促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡［9］。

2.2 心臟胰島素轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)受損 肥胖和RAAS的不適當(dāng)激活可通過(guò)增強(qiáng)哺乳動(dòng)物雷帕霉素/S6激酶1信號(hào)通路的激活而損傷心臟胰島素代謝信號(hào)，減少胰島素受體底物（insulin receptor substrate Irs，IRS）-1/2的酪氨酸磷酸化，進(jìn)而抑制磷酸肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）通路的激活，降低冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)皮一氧化氮合酶的活性、抑制NO生成、增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，進(jìn)而導(dǎo)致心室壁僵硬和舒張功能障礙［10］。

2.3 氧化應(yīng)激與炎癥 高血糖與胰島素抵抗均可導(dǎo)致ROS的生成增加，而增加的ROS又會(huì)直接導(dǎo)致參與DCM發(fā)生發(fā)展的主要通路被激活，即多元醇通路、AGEs通路、蛋白激酶C通路及己糖胺通路，而這些通路本身也是ROS的額外來(lái)源。炎癥是DCM發(fā)生發(fā)展的主要機(jī)制之一，而氧化應(yīng)激可引起炎癥，進(jìn)而導(dǎo)致心肌纖維化、細(xì)胞凋亡和心臟功能障礙［9］。

2.4 線粒體功能障礙 線粒體結(jié)構(gòu)和功能異常在DCM發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用，其常出現(xiàn)在DCM發(fā)展早期。研究表明，心肌細(xì)胞中約90%的三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）是由線粒體氧化磷酸化產(chǎn)生［9］。線粒體結(jié)構(gòu)與功能異?？蓪?dǎo)致ATP生成減少、氧化應(yīng)激增加、線粒體鈣處理異常及細(xì)胞凋亡，進(jìn)而促進(jìn)DCM的發(fā)生發(fā)展［9］。

2.5 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與細(xì)胞內(nèi)鈣離子再攝取障礙 氧化應(yīng)激、炎癥、脂毒性及未折疊蛋白的沉積均可導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，進(jìn)而抑制細(xì)胞蛋白的合成、錯(cuò)誤折疊或受損蛋白的降解，最終促進(jìn)細(xì)胞凋亡和自噬［9］。

研究表明，細(xì)胞內(nèi)鈣離子在調(diào)控細(xì)胞代謝、肌肉收縮及細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等方面發(fā)揮著重要的生理作用［9］。在DCM中，肌漿網(wǎng)鈣泵活性降低導(dǎo)致了心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子再攝取障礙，進(jìn)而延長(zhǎng)了動(dòng)作電位的持續(xù)時(shí)間及舒張期松弛時(shí)間，最終導(dǎo)致心肌收縮與舒張功能損傷［9］。

2.6 RAAS激活 高血糖與胰島素抵抗誘導(dǎo)的局部及系統(tǒng)RAAS激活是DCM及心力衰竭的重要發(fā)病機(jī)制。有大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，通過(guò)阻斷鹽皮質(zhì)激素受體激活而抑制醛固酮活性可降低糖尿病患者輕/中度心力衰竭的發(fā)病率及死亡率；RAAS激活可促進(jìn)心肌胰島素抵抗、增強(qiáng)氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致心肌纖維化與心肌功能障礙［9］。

2.7 其他 研究表明，繼發(fā)于糖尿病的心臟自主神經(jīng)病變及微血管功能障礙均與DCM的病理學(xué)改變有關(guān)，其最初表現(xiàn)為心肌細(xì)胞肥大、心肌功能降低、彌漫性心肌纖維化及心臟舒張功能障礙，逐漸進(jìn)展為心臟收縮功能障礙，最終發(fā)展為心力衰竭［10］。

3 DCM的治療

DCM的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚無(wú)特異性治療方法。高血糖是導(dǎo)致DCM的始動(dòng)因素，故控制血糖是防治DCM的基石，同時(shí)需要控制血壓、血脂等因素。此外，對(duì)于由DCM引起的心力衰竭患者，應(yīng)依據(jù)指南盡早啟動(dòng)抗心力衰竭治療［11］。既往研究表明，強(qiáng)化降血糖并沒(méi)有降低糖尿病患者心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)或心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)，在某種情況下，甚至還增加了其心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)或心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)［12］。近年來(lái)隨著研究深入，臨床上發(fā)現(xiàn)了DCM新的治療靶點(diǎn)，如SIRT6，其是一種煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）依賴性組蛋白去乙?；?，在衰老相關(guān)疾病如癌癥、骨丟失、腎臟病、心血管疾病和神經(jīng)退行性疾病中起關(guān)鍵作用［13］。

4 SIRT6的結(jié)構(gòu)與功能

SIRT6僅存在于細(xì)胞核中［14］，其是由N端、C端和保守的中心結(jié)構(gòu)組成，N端的有序化有助于增強(qiáng)其催化活性，C端含有的核定位信號(hào)、中心結(jié)構(gòu)域至關(guān)重要，只要一個(gè)組氨酸突變就能使其喪失催化活性和與染色質(zhì)結(jié)合的能力［15］。與Sirtuins其他家族成員不同，SIRT6可誘導(dǎo)自身ADP-核糖基化，但不發(fā)揮其他生理功能［14］。研究表明，SIRT6可催化PARP1的K521殘基ADP-核糖基化，進(jìn)而促進(jìn)氧化應(yīng)激下的DNA修復(fù)［16］，但其催化的KAP1 ADP-核糖基化在細(xì)胞中的生理作用尚不清楚。直到2008年，SIRT6的第一個(gè)特異性去乙酰化底物H3K9被發(fā)現(xiàn)，隨后其另一個(gè)同類底物H3K56被發(fā)現(xiàn)［16］。近年研究發(fā)現(xiàn)，SIRT6可以去乙?；疕3K18及非組蛋白，其通過(guò)靶基因啟動(dòng)子上的組蛋白H3K9、H3K56和H3K18去乙?；瘉?lái)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子，并控制下游基因表達(dá)，從而維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定［13］。研究表明，SIRT6的乙?；富钚暂^Sirtuins家族其他成員低近1 000倍［17］。除了具有ADP-核糖基轉(zhuǎn)移酶活性和NAD+依賴的去乙酰化酶活性外，SIRT6還具有催化長(zhǎng)鏈脂肪去酰基化酶活性［18］以及腫瘤壞死因子α和多種分泌蛋白的脫酰基酶活性［19］。

5 SIRT6調(diào)控DCM的機(jī)制

5.1 減輕心肌纖維化 在糖尿病狀態(tài)下，為了適應(yīng)代謝改變，心肌細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）會(huì)發(fā)生一系列重構(gòu)，主要表現(xiàn)為心肌細(xì)胞肥大及心肌纖維化。心肌纖維化指心肌間質(zhì)內(nèi)ECM蛋白過(guò)度沉積和發(fā)生基質(zhì)交聯(lián)，導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)和肌壁僵硬度增加，從而影響心臟舒張功能，甚至發(fā)生心律失常和心力衰竭，是DCM發(fā)展末期的主要病理學(xué)特征之一［20-21］。WONG等［22］通過(guò)磁共振成像評(píng)估糖尿病患者心肌ECM體積分?jǐn)?shù)，發(fā)現(xiàn)間質(zhì)纖維化增加與糖尿病患者心力衰竭病死率和住院率升高相關(guān)。

研究表明，核轉(zhuǎn)錄因子（nuclear factor，NF）-κB轉(zhuǎn)錄活性增加與心肌纖維化密切相關(guān)，而SIRT6介導(dǎo)的H3K9乙?；山档蚇F-κB轉(zhuǎn)錄活性，從而減輕心肌纖維化程度［23］。轉(zhuǎn)錄生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor β，TGF-β）通路是心肌纖維化的經(jīng)典通路，活化的TGF-β可結(jié)合膜受體并啟動(dòng)一系列磷酸化依賴性信號(hào)級(jí)聯(lián)，最終激活SMAD家族轉(zhuǎn)錄因子。研究表明，SIRT6能通過(guò)去乙酰化Smad3而抑制TGF-β信號(hào)通路的激活，進(jìn)而抑制心肌纖維化［24］。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）被認(rèn)為是腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑治療高血壓和心力衰竭的潛在治療靶點(diǎn)，其可將血管生成素（Angiogenin，Ang）Ⅱ轉(zhuǎn)化為Ang1-7，進(jìn)而對(duì)抗AngⅡ的分子和細(xì)胞效應(yīng)。研究表明，AMP依賴的蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）能夠上調(diào)ACE2表達(dá)，而SIRT6能通過(guò)AMPK/ACE2通路而減輕心肌纖維化［25］。近年有研究表明，內(nèi)皮細(xì)胞是肌成纖維細(xì)胞的重要來(lái)源，而在內(nèi)皮向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化（endothelialto-mesenchymal transition，EndMT）過(guò)程中，內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移能力逐漸增加，并獲得了間充質(zhì)標(biāo)志性——α平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA），失去了內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物CD31［26］。高血糖、脂肪酸氧化及炎癥均能激活EndMT過(guò)程，因此EndMT可能是DCM的一個(gè)治療靶點(diǎn)。有動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)表明，特異性敲除內(nèi)皮細(xì)胞SIRT6能加重小鼠血管周?chē)w維化及心功能不全嚴(yán)重程度［26］。一項(xiàng)高糖高棕櫚酸培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞模型表明，敲除SIRT6能夠增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移能力和增殖能力，并誘導(dǎo)間充質(zhì)標(biāo)志物α-SMA的表達(dá)［26］。

上述研究表明，SIRT6可能通過(guò)NF-κB、TGF-β、ACE2通路而減輕心肌纖維化，進(jìn)而干預(yù)DCM進(jìn)展。

5.2 減輕心肌脂毒性 研究表明，SIRT6在糖脂代謝中具有重要的調(diào)控作用［27］，但其調(diào)控糖尿病心肌脂質(zhì)代謝的具體機(jī)制尚不完全清楚。有研究報(bào)道，在高脂喂養(yǎng)的小鼠模型中，特異性敲除心肌細(xì)胞中的SIRT6基因能夠促進(jìn)小鼠心臟脂質(zhì)積聚并誘導(dǎo)肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A（carnitine palmitoyltransferase 1A，CPT-1A）表達(dá)減少［28］。CPT-1A可將長(zhǎng)鏈脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體，是脂肪酸氧化的關(guān)鍵酶。在棕櫚酸誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞體外模型中，SIRT6能夠通過(guò)轉(zhuǎn)錄后調(diào)控核酸內(nèi)切酶G（endonuclease G，ENDOG）和超氧化物歧化酶2（superoxide dismutase 2，SOD2）的表達(dá)而減輕心肌細(xì)胞中脂質(zhì)積聚及氧化應(yīng)激，但具體機(jī)制尚不清楚［28］。脂肪酸攝取在脂質(zhì)積累中起關(guān)鍵作用，心臟對(duì)脂肪酸的攝取主要通過(guò)被動(dòng)攝取或各種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白攝取，如脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)酶、脂肪轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（fatty acid transport protein 1，F(xiàn)ATP-1）和小窩蛋白1。KHAN等［29］研究發(fā)現(xiàn)，SIRT6能夠負(fù)調(diào)控心肌細(xì)胞中脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，進(jìn)而減少脂肪酸的攝取及心肌脂質(zhì)積聚。

上述研究表明，SIRT6可作為減輕心臟脂毒性損傷的潛在靶點(diǎn)。

5.3 抗氧化應(yīng)激與抗炎 SIRT6具有潛在的抗氧化應(yīng)激、抗炎作用。一項(xiàng)心肌缺血再灌注（ischemia/reperfusion，I/R）損傷體外模型研究表明，SIRT6過(guò)表達(dá)可通過(guò)AMPK-FOXO3a軸上調(diào)內(nèi)源性抗氧化基因表達(dá)，進(jìn)而減輕氧化應(yīng)激、保護(hù)心肌細(xì)胞免受I/R損傷［30］。研究顯示，在阿霉素誘導(dǎo)的體內(nèi)及體外心肌損傷模型中，SITR6能通過(guò)上調(diào)內(nèi)源性抗氧化劑水平而減輕心肌細(xì)胞損傷［31］。NF-κB是炎癥反應(yīng)的中心環(huán)節(jié)，SIRT6缺乏可增加內(nèi)皮細(xì)胞NF-κB轉(zhuǎn)錄活性，進(jìn)而誘導(dǎo)大量炎癥因子合成［32］。SIRT6可減輕糖尿病氧化應(yīng)激、炎癥導(dǎo)致的心肌纖維化及減少心肌細(xì)胞凋亡［33］。Nrf2是SIRT6抗氧化應(yīng)激的重要靶點(diǎn)，其可通過(guò)與抗氧化反應(yīng)元件（antioxidant response element，ARE）結(jié)合而促進(jìn)許多抗氧化基因的轉(zhuǎn)錄，如血紅素加氧酶1（heme oxygenase-1，HO-1），進(jìn)而在誘導(dǎo)機(jī)體抗氧化應(yīng)答中起重要作用［34］。Nrf2與Kelch樣ECH相關(guān)蛋白1（Kelch-like ECH-associated protein 1，KEAP1）結(jié)合是調(diào)節(jié)其活性的主要機(jī)制之一，KEAP1可與Cul3和Rbx1組裝成功能性E3泛素連接酶復(fù)合物，進(jìn)而降解Nrf2、抑制Nrf2依賴的相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄［35］。KANWAL等［36］研究發(fā)現(xiàn)，在棕櫚酸處理的心肌細(xì)胞和高糖高脂誘導(dǎo)的代謝綜合征小鼠模型中，SIRT6過(guò)表達(dá)能穩(wěn)定心肌細(xì)胞中Nrf2水平，進(jìn)而穩(wěn)定Nrf2依賴性抗氧化基因的表達(dá)，包括SIRT3、HO1等。在高脂誘導(dǎo)的代謝綜合征小鼠模型中，SIRT6可通過(guò)ENDOG/SOD2通路而減輕心臟脂質(zhì)沉積、氧化應(yīng)激、心肌細(xì)胞肥大及心肌纖維化［29］。ENDOG是一種在細(xì)胞核編碼并位于線粒體的DNA酶，其可調(diào)節(jié)線粒體生物發(fā)生，其缺乏可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞線粒體氧化應(yīng)激水平升高，而心肌細(xì)胞中的SIRT6能夠誘導(dǎo)ENDOG表達(dá)，增加ATP合成，進(jìn)而減輕線粒體氧化應(yīng)激和功能障礙［29］。在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的1型糖尿病小鼠模型中，SIRT6特異性抑制劑OSS-128167增加了糖尿病導(dǎo)致的心肌炎癥、氧化應(yīng)激、心肌細(xì)胞凋亡及心肌纖維化程度；在H9c2細(xì)胞中，OSS-128167增加了高糖誘導(dǎo)的炎癥、氧化應(yīng)激及細(xì)胞凋亡程度［33］。

5.4 調(diào)控線粒體功能 SIRT6可調(diào)控DCM的線粒體功能。線粒體的融合、分裂、生物發(fā)生、自噬及其錯(cuò)綜復(fù)雜的相互作用構(gòu)成了線粒體的質(zhì)量控制系統(tǒng)。過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α（PPARγ coactivator 1α，PGC-1α）是線粒體生物發(fā)生的主要調(diào)節(jié)因子，其可由發(fā)育信號(hào)、內(nèi)部和環(huán)境刺激激活。線粒體發(fā)生融合、分裂的過(guò)程也被稱為線粒體動(dòng)力學(xué)，是線粒體的常態(tài)生理過(guò)程，其分別受線粒體融合蛋白（mitofusin，MFN）1、MFN2、視神經(jīng)萎縮蛋白1（atrophy protein 1，OPA1）和動(dòng)力相關(guān)蛋白1（dynamin related protein 1，Drp-1）的調(diào)控［37］。線粒體分裂可以分離受損的線粒體，并通過(guò)線粒體自噬作用被充分清除。研究表明，隨著DCM的發(fā)展，心肌細(xì)胞中線粒體分裂逐漸增多，生物發(fā)生及線粒體自噬減少［38-40］。

AMPK是調(diào)節(jié)細(xì)胞能量代謝及線粒體功能的重要分子［41］，AMPK-PGC-1α通路激活可通過(guò)抑制Drp-1 ser616磷酸化而減少糖尿病患者心臟中線粒體分裂［42-43］；此外，蛋白激酶C也可通過(guò)抑制Drp-1 ser616磷酸化而減少線粒體分裂［44］。AMPK-PGC-1α介導(dǎo)的Nrf1-Tfam通路激活促進(jìn)了糖尿病患者心臟中線粒體的生物發(fā)生［45］，AMPK激活可通過(guò)增強(qiáng)線粒體自噬而減少心肌I/R損傷［46］，但目前AMPK在線粒體自噬中的調(diào)節(jié)機(jī)制尚不明確。YU等［40］研究報(bào)道，在高脂飲食聯(lián)合小劑量鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的2型糖尿病小鼠模型中，SIRT6可通過(guò)激活A(yù)MPK-PGC-1α-AKT通路而抑制Drp-1 ser616磷酸化，提高了線粒體氧化磷酸化復(fù)合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ及FUNDC1和Parkin蛋白表達(dá)水平，進(jìn)而抑制了線粒體分裂，促進(jìn)了線粒體生物發(fā)生和自噬，最終減輕了DCM及心肌I/R損傷。此外，SIRT6還能調(diào)控線粒體融合的MFN1、OPA1的表達(dá)，在棕櫚酸處理的心肌細(xì)胞和高糖高脂誘導(dǎo)的代謝綜合征小鼠模型中，SIRT6過(guò)表達(dá)提高了MFN1、OPA1的表達(dá)水平，減輕了線粒體功能損傷［29］。

6 小結(jié)與展望

DCM是糖尿病患者死亡的首要原因，已成為威脅人類生命健康的危險(xiǎn)因素之一。目前，DCM的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，強(qiáng)化降糖并未能進(jìn)一步改善患者預(yù)后，因此還需要尋求新的治療靶點(diǎn)。SIRT6是新近發(fā)現(xiàn)的治療DCM的基因靶點(diǎn)，其可通過(guò)減輕心肌纖維化和脂毒性、抗氧化應(yīng)激和抗炎、調(diào)控線粒體功能而延緩DCM的發(fā)生發(fā)展，有望成為治療DCM的新靶點(diǎn)。

作者貢獻(xiàn)：張浩、鹿慶華進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；劉玉勝、鄺江瑩進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；張浩、賈志毅、李文靜、田曉晨進(jìn)行文獻(xiàn)收集；張浩進(jìn)行文獻(xiàn)整理，論文撰寫(xiě)；鄺江瑩進(jìn)行論文的修訂；鄺江瑩、鹿慶華負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。