殷勇艷 鄒加歡 龔玉來

癲癇是一種慢性復(fù)發(fā)性短暫性腦功能障礙綜合征，病因復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣化，主要特征是由異常的神經(jīng)元放電引起的癲癇發(fā)作，可以擴(kuò)散到皮層及皮層下組織[1]?？焖贉?zhǔn)確識(shí)別癲癇并進(jìn)行有效治療對(duì)控制癲癇發(fā)作至關(guān)重要。神經(jīng)影像學(xué)和電生理學(xué)在癲癇的診斷及治療中發(fā)揮重要作用。目前應(yīng)用于癲癇中的主要有腦電圖（EEG）、視頻腦電圖（VEEG）、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（PET）、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像（SPECT）、磁共振（MRI）、腦磁圖（MEG）、立體定向腦電圖（SEEG），在診斷癲癇、明確致癇灶、指導(dǎo)外科手術(shù)中均有一定的價(jià)值。不同的神經(jīng)成像方式優(yōu)缺點(diǎn)各異，臨床應(yīng)用中應(yīng)遵循個(gè)性化原則。

近年來，功能近紅外光譜（fNIRS）在癲癇中的應(yīng)用不斷增加。fNIRS 是一種非侵入性的光學(xué)成像技術(shù)，通過近紅外光對(duì)生物組織的強(qiáng)穿透性，發(fā)射波長(zhǎng)在650～900 nm 范圍內(nèi)的近紅外光穿過顱骨，利用近紅外光被血紅蛋白吸收的原理，通過計(jì)算含氧血紅蛋白（HbO）和脫氧血紅蛋白（HbR）濃度的變化來監(jiān)測(cè)大腦組織中的氧合和皮質(zhì)血流動(dòng)力學(xué)[2-3]。通過fNIRS 觀察到的典型的大腦激活特征為HbO 短暫且小幅度的下降及HbR 的增加，隨后表現(xiàn)為HbO 的大幅增加和HbR 的下降[4]。fNIRS 具有便攜、成本低、抗運(yùn)動(dòng)干擾[5]、適用人群廣泛[6]、能長(zhǎng)期無創(chuàng)監(jiān)測(cè)血流動(dòng)力學(xué)的優(yōu)勢(shì)。本文就fNIRS在監(jiān)測(cè)癲癇活動(dòng)、致癇區(qū)定位、探測(cè)語(yǔ)言偏側(cè)化、評(píng)估認(rèn)知障礙等方面進(jìn)行總結(jié)。

1 癲癇活動(dòng)的監(jiān)測(cè)

神經(jīng)成像工具多種多樣，使得觀察癇性活動(dòng)引起的血流動(dòng)力學(xué)變化具有選擇多樣性。最常用的為SPECT 和PET，但其時(shí)間分辨率較低[7]。癲癇發(fā)作難以預(yù)測(cè)且發(fā)作時(shí)間短，發(fā)作時(shí)可能伴隨頭部和身體的運(yùn)動(dòng)[8]，導(dǎo)致功能性磁共振成像（fMRI）檢出癲癇血流動(dòng)力學(xué)變化的成功率不足50%[9]。fNIRS 彌補(bǔ)了SPECT 和PET 時(shí)間分辨率低及fMRI 抗運(yùn)動(dòng)干擾能力差的缺點(diǎn)。將fNIRS 與EEG 聯(lián)合使用是一種較新的多模態(tài)融和技術(shù)，可以同時(shí)或連續(xù)采集功能和電生理學(xué)信息。

Nguyen 等[10]對(duì)難治性顳葉內(nèi)側(cè)癲癇患者進(jìn)行EEG-fNIRS 研究，記錄到3 例患者的8 次復(fù)雜部分性發(fā)作。發(fā)作期致癇區(qū)先氧合增加（HbO 增加，HbR 減少）后氧合減少（HbR 增加），氧合的增加與局部腦血流量的增加一致，而HbR 的增加提示大腦處于缺氧狀態(tài)，表明增加的腦血流量不能滿足整個(gè)發(fā)作期的代謝需求。同時(shí)在沒有癲癇發(fā)作的對(duì)側(cè)區(qū)域也觀察到相似的但變化幅度較低的血流動(dòng)力學(xué)改變。隨后Nguyen 等[11]又對(duì)難治性額葉癲癇進(jìn)行同樣的研究，HbO 的變化與顳葉研究一致，而HbR 幾乎沒有變化（HbO 充足）甚至處于下降狀態(tài)（HbO 過剩），表明額葉癲癇發(fā)作期間腦血流的代償性增加滿足了基本代謝需求。兩項(xiàng)研究HbR 變化的差異可能歸因于癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間不等、致癇區(qū)及發(fā)作頻率不同等。

已有研究表明，癲癇出現(xiàn)臨床癥狀前幾分鐘或幾小時(shí)可以檢測(cè)到血流動(dòng)力學(xué)變化[12-13]。Seyal 等[14]在額葉放置fNIRS 記錄顳葉癲癇，發(fā)現(xiàn)癲癇發(fā)作前約5 min 局部腦氧合升高，臨近發(fā)作時(shí)下降，而發(fā)作后再次升高，并持續(xù)半小時(shí)左右，此研究證實(shí)了癲癇臨床發(fā)作前可能已有腦功能的改變，在門診等環(huán)境中，使用fNIRS 對(duì)發(fā)作前血流動(dòng)力學(xué)的檢測(cè)可能預(yù)測(cè)未發(fā)生的癲癇，進(jìn)而實(shí)施快速有效地抗癲癇治療防止癲癇發(fā)作。

抗癲癇藥物抑制癲癇放電的同時(shí)會(huì)導(dǎo)致發(fā)作間期癲癇樣放電（IEDs）的血流動(dòng)力學(xué)變化，這也就導(dǎo)致了fNIRS 可以用來觀察抗癲癇藥物的治療效果。苯巴比妥就是通過降低癲癇發(fā)作期間腦氧代謝來控制新生兒的癲癇發(fā)作[15]。

總之，將HbO 和HbR 作為監(jiān)測(cè)指標(biāo)，fNIRS可以監(jiān)測(cè)癲癇發(fā)作前后及發(fā)作時(shí)引起的血流動(dòng)力學(xué)和氧合變化，進(jìn)而預(yù)測(cè)及預(yù)防癲癇發(fā)作，評(píng)估抗癲癇藥物的療效。

2 癲癇活動(dòng)的定位

EEG 是臨床最常用的診斷癲癇灶的工具，但其記錄的發(fā)作間期棘波通常在空間上擴(kuò)散，與癲癇發(fā)作的起始區(qū)不一致。顱內(nèi)電極EEG 是致癇區(qū)定位的一種有力工具，但其為有創(chuàng)操作，創(chuàng)傷大且費(fèi)用昂貴，有出血感染風(fēng)險(xiǎn)，而且顱內(nèi)埋藏電極的數(shù)量有限，所能覆蓋的區(qū)域較小，對(duì)于腦溝內(nèi)的腦實(shí)質(zhì)，電極覆蓋效果差[16]。

Rizki 等[17]用多通道長(zhǎng)程EEG-fNIRS，以HbO變化為指標(biāo)，成功定位4 名顳葉難治性癲癇患者的病灶。Peng 等[18]對(duì)已確定癲癇病灶耐藥性癲癇患者進(jìn)行EEG-fNIRS 研究，發(fā)現(xiàn)在癲癇病灶區(qū)域HbO/HbR 反應(yīng)最顯著，說明通過HbO/HbR 的變化可以對(duì)癲癇灶定位。一項(xiàng)枕葉癲癇的研究指出，以HbR 變化為指標(biāo)，致癇灶檢出的敏感性和特異性分別為77%和55%[19]。

綜上所述，fNIRS 對(duì)癲癇病灶的定位是通過血流動(dòng)力學(xué)和氧合變化確定的，因此需要檢測(cè)雙側(cè)血流動(dòng)力學(xué)變化，只有當(dāng)神經(jīng)激活在時(shí)間和空間上占據(jù)主導(dǎo)地位時(shí)才能定位。但是以HbO 還是HbR 為檢測(cè)指標(biāo)目前還未確定。這些開創(chuàng)性的研究表明了fNIRS 在癲癇病灶診斷方面的潛力。

3 fNIRS在癲癇患者語(yǔ)言功能方面的研究

3.1 探測(cè)語(yǔ)言優(yōu)勢(shì)側(cè) 臨床上30%的難治性癲癇無法藥物控制[20]，腦腫瘤引起的繼發(fā)性癲癇也高達(dá)70%[21]，手術(shù)切除腦腫瘤及致癇灶可以很大程度上控制癲癇癥狀及減少癲癇發(fā)作[22]。對(duì)于靠近語(yǔ)言、記憶中樞等功能區(qū)的病灶切除前需要對(duì)各功能區(qū)進(jìn)行定位，才能在最大程度切除致癇灶控制癲癇發(fā)作的同時(shí)保留重要功能區(qū)。Wada 試驗(yàn)常用來判定術(shù)前言語(yǔ)優(yōu)勢(shì)側(cè)，但其為有創(chuàng)操作，費(fèi)用昂貴[23]。患者執(zhí)行語(yǔ)言任務(wù)時(shí)會(huì)在相應(yīng)的語(yǔ)言中樞出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)變化，fMRI 以測(cè)量HbR 變化為主，fNIRS 則測(cè)量HbO 和HbR 的變化，能更好地了解語(yǔ)言處理[24]。Gallagher 等[25]首次用fNIRS 研究癲癇及健康兒童的語(yǔ)言優(yōu)勢(shì)側(cè)，發(fā)現(xiàn)表達(dá)性語(yǔ)言中樞主要位于左半球，與fMRI 的語(yǔ)言優(yōu)勢(shì)結(jié)果一致。此后Gallagher等[26]又研究一名頑固性癲癇兒童的表達(dá)性和接受性語(yǔ)言，發(fā)現(xiàn)表達(dá)性語(yǔ)言任務(wù)時(shí)左側(cè)Broca 區(qū)被激活，而接受性語(yǔ)言為雙側(cè)激活。Sato 等[27]利用fNIRS 對(duì)成人膠質(zhì)瘤患者語(yǔ)言功能進(jìn)行術(shù)前評(píng)估，結(jié)果顯示表達(dá)性語(yǔ)言中樞偏向于左側(cè)大腦半球額中回或額下回，接受性語(yǔ)言中樞偏向于左側(cè)顳上回或顳中回，fNIRS 結(jié)果與Wada 試驗(yàn)結(jié)果完全一致。一名右側(cè)島葉膠質(zhì)瘤患者，接受性任務(wù)的激活為左側(cè)顳上回，而表達(dá)性任務(wù)右側(cè)額下回被激活，提示可能存在語(yǔ)言功能分離，Wada 試驗(yàn)也證實(shí)了這一結(jié)果。上述研究中，兒童及成人接受性語(yǔ)言激活存在差異，一種可能是對(duì)這名兒童而言，任務(wù)過于困難導(dǎo)致了代償性的雙側(cè)激活，另一可能原因是年輕患者大腦可塑性的結(jié)果。

上述研究表明fNIRS 有可能成為替代Wada 試驗(yàn)的一種非侵入性的探測(cè)語(yǔ)言優(yōu)勢(shì)側(cè)的工具，尤其適用于兒童、不愿接受其他侵入性評(píng)估工具的人群。

3.2 探測(cè)語(yǔ)言網(wǎng)絡(luò) 一項(xiàng)Meta 分析指出，癲癇患者執(zhí)行語(yǔ)言流暢性任務(wù)（VFT）的能力下降[28]。但其語(yǔ)言網(wǎng)絡(luò)損傷機(jī)制尚未闡明。我國(guó)學(xué)者發(fā)現(xiàn)癲癇患者在語(yǔ)言任務(wù)刺激下的網(wǎng)絡(luò)連接及激活強(qiáng)度均下降[29]。Tung 等[30]用fNIRS 研究指出無論左側(cè)還是右側(cè)額顳葉癲癇（FTE），在執(zhí)行VFT 時(shí)半球間連接均減少，相較于左側(cè)FTE，右側(cè)FTE 的半球內(nèi)連接減少更明顯，表明FTE 損傷了執(zhí)行VFT 的半球間連接且不同癲癇患者之間存在語(yǔ)言網(wǎng)絡(luò)的側(cè)化。該研究說明fNIRS 在語(yǔ)言網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)研究中的可行性，為癲癇患者語(yǔ)言網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的差異提供新的證據(jù)。

4 監(jiān)測(cè)術(shù)中功能區(qū)皮層-皮層活動(dòng)

一項(xiàng)SPECT 研究表明，輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)（SMA）癲癇發(fā)作的高灌注區(qū)不局限于SMA，而是擴(kuò)散到癲癇灶同側(cè)的其他區(qū)域，如前扣帶回皮層、初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層（PMC）[31]。Fukuda 等[32]首次用fNIRS 研究術(shù)中電刺激期間SMA 和PMC 間的皮質(zhì)活動(dòng)，刺激SMA時(shí)，PMC 中支配手的運(yùn)動(dòng)皮層HbO 和HbR 均增加，而支配軀干的運(yùn)動(dòng)皮層表現(xiàn)為HbO 增加、HbR 下降，表明手運(yùn)動(dòng)皮層與SMA 的連接較軀干運(yùn)動(dòng)皮層強(qiáng)。上述研究通過術(shù)中fNIRS 探測(cè)與SMA 癲癇放電相關(guān)的皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)，即使都位于PMC，手和軀干的運(yùn)動(dòng)皮層與SMA 的連接也表現(xiàn)出差異性，更好地闡述了SMA 的傳播機(jī)制。

Broca 區(qū)和Wernicke 區(qū)在言語(yǔ)加工中起重要作用，由弓狀束連接。Sato 等[33]用fNIRS 研究癲癇手術(shù)中直接皮層電刺激期間語(yǔ)言系統(tǒng)中的皮層-皮層血流動(dòng)力學(xué)變化，刺激額下回（Broca 區(qū)）會(huì)引起顳上回（Wernicke 區(qū)）的血流動(dòng)力學(xué)變化，表現(xiàn)為HbO 升高和HbR 下降，這種變化起始于顳上回后部并轉(zhuǎn)移至前部，說明Broca 區(qū)和Wernicke 區(qū)之間存在皮質(zhì)-皮質(zhì)通路的雙向連接，刺激其中一個(gè)區(qū)域可以引起另一個(gè)區(qū)域的血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)。上述研究驗(yàn)證了術(shù)中fNIRS 在高分辨率下提供的皮層-皮層活動(dòng)的有效性，擴(kuò)展了腦皮層fNIRS 研究。

5 評(píng)估癲癇所致的認(rèn)知障礙

神經(jīng)遞質(zhì)過度釋放、酸中毒及腦缺氧所致神經(jīng)元結(jié)構(gòu)損傷和代謝異常都是造成癲癇患者認(rèn)知障礙的原因[34-35]。fMRI 研究指出癲癇患者認(rèn)知改變可能與白質(zhì)結(jié)構(gòu)改變有關(guān)[36]。fNIRS 已被用于腦卒中、阿爾茨海默病等的認(rèn)知障礙的研究[37-38]。劉釗等[39]對(duì)癲癇兒童數(shù)學(xué)計(jì)算認(rèn)知功能進(jìn)行fNIRS 研究，發(fā)現(xiàn)患兒的計(jì)算正確率低且計(jì)算過程需要更久的時(shí)長(zhǎng)，提示其數(shù)學(xué)計(jì)算認(rèn)知功能較正常兒童差。同時(shí)執(zhí)行計(jì)算任務(wù)時(shí)雙側(cè)頂葉及額葉后部皮層HbO 變化顯著低于健康兒童，說明頂葉及額葉后部皮層功能異?？赡苁菍?dǎo)致患兒計(jì)算認(rèn)知功能差的原因。這個(gè)研究提示fNIRS 監(jiān)測(cè)到的HbO 變化可以作為評(píng)估認(rèn)知障礙的一種新方法，為認(rèn)知障礙的判定提供客觀依據(jù)。

6 總結(jié)

fNIRS 是一種利用神經(jīng)血管耦合原理間接測(cè)量大腦活動(dòng)的安全、非侵入性光學(xué)技術(shù)。測(cè)量的HbO和HbR 的相對(duì)變化可以用來評(píng)估明顯和輕微癲癇發(fā)作期間的皮質(zhì)激活，多通道fNIRS 與長(zhǎng)程EEG 結(jié)合，可以更好地了解癲癇發(fā)作不同階段（發(fā)作前、發(fā)作期、發(fā)作后和發(fā)作間期）的血流動(dòng)力學(xué)變化，提高癲癇發(fā)作的檢測(cè)和定位。術(shù)前fNIRS 可以評(píng)估語(yǔ)言側(cè)化及語(yǔ)言網(wǎng)絡(luò)，術(shù)中fNIRS 則可以監(jiān)測(cè)皮層-皮層活動(dòng)引起的血流動(dòng)力學(xué)變化。此外，對(duì)于有認(rèn)知障礙的癲癇患者，fNIRS 可以作為一種客觀的評(píng)估工具判斷其認(rèn)知功能。

但fNIRS 也有以下局限性，第一，fNIRS 除了接收來自大腦皮層的信號(hào)外還接收來自皮膚、骨骼等其他生理信號(hào)，增加了信息提取的復(fù)雜性，因此，針對(duì)不同的試驗(yàn)去除這些因素導(dǎo)致的試驗(yàn)誤差是必要的。第二，fNIRS 無法檢測(cè)深部的大腦結(jié)構(gòu)，顱骨和腦組織厚度的變化也會(huì)影響fNIRS 的敏感性，雖然時(shí)域和頻域fNIRS 可以提高深度敏感性，但其涉及到計(jì)算機(jī)科學(xué)、工程學(xué)及信號(hào)處理方面的高級(jí)知識(shí)，降低了fNIRS 在臨床環(huán)境中的可用性。第三，部分研究的樣本量偏小及通道數(shù)量較少，研究結(jié)果存在個(gè)體差異，為了在個(gè)體水平上獲得一致，未來的研究應(yīng)擴(kuò)大到大規(guī)模的群體分析。

作者貢獻(xiàn)殷勇艷負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，文獻(xiàn)查詢，文章撰寫；鄒加歡負(fù)責(zé)文獻(xiàn)查詢；龔玉來負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)及監(jiān)督管理。本文無利益沖突