許國(guó)梅 魏娟 錢景麗 古艷琳

(重慶兩江新區(qū)人民醫(yī)院，重慶 401121)

急性腦梗死為老年人中常見的疾病之一，主要臨床表現(xiàn)有半身不遂、口眼歪斜及精神問題，其發(fā)病率較高，約占腦部疾病的70%〔1〕。目前主要發(fā)病機(jī)制為腦血管供血中斷，血液流通不暢，腦血管梗阻，局部細(xì)胞缺氧導(dǎo)致腦組織壞死，引發(fā)神經(jīng)衰竭，出現(xiàn)腦血管疾病，甚至危及生命〔2〕。目前認(rèn)為炎性因子失衡、血管內(nèi)皮損傷、高凝狀態(tài)等因素均關(guān)系密切〔3〕。機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)增強(qiáng)導(dǎo)致促炎性因子水平升高，嚴(yán)重者可引發(fā)多臟器衰竭。對(duì)于急性腦梗死患者而言越早治療越好，可直接影響疾病預(yù)后，目前認(rèn)為減輕炎癥反應(yīng)、促進(jìn)側(cè)支循環(huán)形成是治療急性腦梗死的重要舉措〔4〕。臨床治療方面，受到諸多因素影響溶栓難以普及，大多數(shù)患者選擇保守治療。西醫(yī)治療以調(diào)脂軟斑、抗血小板、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)為主，有助于腦梗死后神經(jīng)修復(fù)，但效果有限，近幾年多采用中西醫(yī)結(jié)合治療急性腦梗死。本病隸屬于中醫(yī)“中風(fēng)”范疇，患者基礎(chǔ)病較多，正氣虧虛，久病多瘀，加之腦梗死急性期血液痹阻，此時(shí)氣虛血瘀證更為明顯〔5〕。補(bǔ)陽(yáng)還五湯是中醫(yī)治療氣虛血瘀證腦梗死的常用方劑，本文探討加味補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療急性腦梗死(氣虛血瘀型)的效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 納入2018年2月至2020年3月因急性腦梗死(氣虛血瘀型)于重慶兩江新區(qū)人民醫(yī)院就診的患者，共98例，隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組和觀察組各49例，本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理會(huì)審核，編號(hào)20180102。對(duì)照組男27例，女22例，年齡44～76歲，平均(55.63±7.42)歲，發(fā)病時(shí)間5～15 h，平均發(fā)病時(shí)間(7.62±1.08)h，腦梗死部位：基底節(jié)21例，枕葉14例，丘腦6例，其他8例。伴有心絞痛6例，2型糖尿病12例；觀察組男28例，女21例，年齡46～74歲，平均(57.33±5.19)歲，發(fā)病時(shí)間4～16 h，平均(8.49±2.33)h。腦梗死部位：基底節(jié)30例，枕葉7例，丘腦5例，其他7例。伴有心絞痛7例，2型糖尿病13例。兩組以上情況無顯著差異(P>0.05)。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)〔6〕患者突發(fā)昏撲，偏癱，口舌歪斜，語言障礙，鼻唇溝變淺，均經(jīng)頭顱CT檢查。氣虛血瘀型〔7〕：患者乏力明顯，食欲降低，氣短，便溏，舌淡紅苔黃，脈細(xì)澀。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)發(fā)病24 h內(nèi)入院，要求內(nèi)科保守治療者；(3)初次治療者；(4)1個(gè)月內(nèi)未出現(xiàn)腦出血者；(5)中醫(yī)證型氣虛血瘀型；(6)近期未接受其他臨床研究者；(7)患者及其家屬同意。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn) (1)藥物過敏者；(2)患有其他疾病引起下肢肌力障礙者；(3)依從性差患者；(4)已出現(xiàn)感染性休克等并發(fā)癥者；(5)確診為大面積腦梗死；(6)凝血功能障礙患者。

1.5治療方法 對(duì)照組：?jiǎn)斡梦麽t(yī)常規(guī)治療，入院后予一級(jí)護(hù)理，吸氧，心電監(jiān)護(hù)，監(jiān)測(cè)生命體征。采用硫酸氫氯吡格雷(賽諾菲制藥，75 mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字J20180029，批號(hào)20171002，20190601)，150 mg/次，1次/d。阿司匹林腸溶片(北京拜耳制藥，100 mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字20120511A，批號(hào)20180102、20191003)。瑞舒伐他汀(正大天晴制藥，10 mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080669，批號(hào)20171202、20190802)10 mg，1次/d，口服。依達(dá)拉奉注射液(國(guó)瑞藥業(yè)，30 mg/支，批號(hào)20171203，20191101)30 mg+0.9%氯化鈉注射液(四川科倫藥業(yè)，250 ml/袋，批號(hào)20171103，20190602)250 ml靜滴，2次/d。根據(jù)患者病情選擇脫水劑、降壓藥，生命體征穩(wěn)定后，指導(dǎo)患者盡早康復(fù)訓(xùn)練。觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合加味補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療，方由炙黃芪20 g，赤芍、太子參和茯苓各15 g，地龍、川芎、僵蠶、水蛭、當(dāng)歸尾、石菖蒲、丹參和陳皮各10 g、桂枝6 g，炙甘草3 g組成。乏力明顯添加人參10 g；脾胃衰退加白術(shù)6 g；頭痛明顯加鉤藤10 g。藥材由醫(yī)院藥房提供，煎煮取藥汁300 ml，上下午各服用150 ml，每日煎煮一劑，兩組均連續(xù)治療2 w。

1.6觀察指標(biāo) (1)比較兩組治療前后血清組織型纖溶酶原激活物(t-PA)、白細(xì)胞介素(IL)-1β、t-PA抑制物(PAI)-1改善情況：t-PA、PAI采用酶標(biāo)分析儀(北京信康億達(dá)科技公司，型號(hào)DNIII-9602A)測(cè)定。IL-1β采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA，上海谷研實(shí)業(yè)有限公司)測(cè)定，檢測(cè)前均取空腹靜脈血待檢并行離心處理，速度3 500 r/min，離心時(shí)間10 min；(2)采用ELISA測(cè)定治療前后血清中胱抑素(Cys)-C水平、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9水平改善情況；(3)比較兩組治療前后血清基質(zhì)細(xì)胞衍生因子(SDF)-1、S-100蛋白(S100B)、血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF)改善情況，采用ELISA(南京建成生物公司)測(cè)定，速度3 500 r/min，離心時(shí)間10 min；(4)比較兩組治療前及治療1、2 w時(shí)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)神經(jīng)功能評(píng)分〔8〕情況，分?jǐn)?shù)越高表示患者神經(jīng)功能越差；(5)兩組患者不良反應(yīng)率：患者治療期間的不良反應(yīng)比較，比如胃腸道反應(yīng)、皮疹、肝功能異常和心悸，不良反應(yīng)發(fā)生率=例數(shù)/總?cè)藬?shù)。

1.7臨床療效〔6〕治愈：患者臨床不良癥狀消失或NIHSS評(píng)分減少≥90%；顯效：45%≤NIHSS評(píng)分降幅<90%，臨床癥狀有所改善；有效：18%≤NIHSS評(píng)分降幅<45%；無效：臨床癥狀甚至較前加重，NIHSS評(píng)分降幅<18%。

1.8統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0軟件行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組t-PA、PAI、IL-1β比較 兩組治療前t-PA、PAI、IL-1β均無顯著差異(P>0.05)；兩組治療后PAI和IL-1β較治療前均顯著降低，且觀察組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，兩組t-PA較治療前均顯著提高，且觀察組顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

2.2兩組PDGF、SDF-1、S100B比較 兩組治療前PDGF、SDF-1、S100B均無顯著差異(P>0.05)；治療后兩組PDGF顯著升高，觀察組顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，SDF-1、S100B水平顯著降低，且觀察組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

2.3兩組Cys-C、MMP-9比較 兩組治療前Cys-C、MMP-9均無顯著差異(P>0.05)；治療后兩組Cys-C、MMP-9較治療前顯著降低，且觀察組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

2.4兩組NIHSS評(píng)分比較 兩組治療前NIHSS評(píng)分無顯著差異(P>0.05)；與治療前相比，治療1、2 w兩組NIHSS評(píng)分顯著降低(P<0.05)；且治療后1、2 w觀察組NIHSS評(píng)分均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表1 兩組t-PA、PAI、IL-1β比較

表2 兩組Hcy、IL-1β、PAF比較

表3 兩組Cys-C、MMP-9比較

表4 兩組NIHSS評(píng)分比較

2.5兩組臨床療效比較 對(duì)照組總有效率(73.47%，治愈1例、顯效18例、有效7例、無效13例)顯著低于觀察組(91.84%，治愈18例、顯效23例、有效4例、無效4例；P<0.05)。

2.6兩組不良反應(yīng)比較 對(duì)照組和觀察組不良反應(yīng)均以胃腸道反應(yīng)(5例 vs 6例)、皮疹(2例 vs 0例)、肝功能異常(2例 vs 1例)、心悸(1例 vs 2例)為主，觀察組總發(fā)生率20.41%(10/49)，對(duì)照組18.37%(9/49)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

急性腦梗死發(fā)病率高，全球每年有高達(dá)1 600萬例新發(fā)患者，不少患者雖經(jīng)積極治療仍可以后并發(fā)癥〔8〕。對(duì)于急性腦梗死患者而言，早期治療非常重要，但不少患者因?yàn)樵缙诎Y狀沒有引起重視，錯(cuò)過最佳治療時(shí)間，加之受到當(dāng)?shù)蒯t(yī)療水平限制及患者自身體質(zhì)不能耐受等因素影響，溶栓難以普及。本病主要是由于急性期腦部組織血供突然中斷，導(dǎo)致腦組織缺血缺氧，經(jīng)治療血管再通后氧氣大量涌入血液，分布機(jī)體全身，氧負(fù)離子爆發(fā)，炎癥反應(yīng)顯著增加，從而引起缺血再灌注傷〔9〕。

控制機(jī)體的炎癥反應(yīng)可有效改善缺血再灌注傷，IL-1β屬于白細(xì)胞的一種，作用于炎癥反應(yīng)，分泌過多會(huì)損傷血管內(nèi)皮功能和神經(jīng)組織，對(duì)神經(jīng)功能的修復(fù)造成影響〔10〕。t-PA是一種絲氨酸蛋白酶，參與機(jī)體凝血過程，可啟動(dòng)纖溶系統(tǒng)，激活纖溶酶原，特異性結(jié)合纖維蛋白，從而達(dá)到促進(jìn)血栓溶解的目的，急性腦梗死患者其活性降低，隨著病情進(jìn)入恢復(fù)期其數(shù)值可逐漸升高〔11〕。PAI-1是一種臨床重要的纖溶酶原激活物抑制劑，血小板功能活化后可被大量釋放至血液中，其數(shù)值明顯升高，會(huì)提高血栓概率，當(dāng)患者病情平穩(wěn)后可降低〔12〕。目前認(rèn)為PAI-1及t-PA水平動(dòng)態(tài)平衡是機(jī)體預(yù)防血栓形成的重要保障，當(dāng)PAI-1活性增強(qiáng)，t-PA活性降低后血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可明顯提高〔13〕。吳遠(yuǎn)華等〔14〕發(fā)現(xiàn)急性腦梗死患者t-PA、PAI水平失衡，其數(shù)值變化與病情嚴(yán)重程度相關(guān)。

缺血半暗帶血流改善情況與患者神經(jīng)功能、梗死面積均密切相關(guān)，良好的側(cè)支循環(huán)有助于改善患者血液循環(huán)功能，促進(jìn)病灶位置的康復(fù)，降低相關(guān)出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，有效避免病灶面積進(jìn)一步增大〔15〕。PDGF是多肽類物質(zhì)，目前認(rèn)為PDGF水平與急性腦梗死相關(guān)，其數(shù)值升高有助于新生血管形成及新生神經(jīng)元成熟〔16〕。研究表明，PDGF水平降低可引起腦梗死患者側(cè)支循環(huán)血管數(shù)量及直徑均降低，通過促進(jìn)其分泌可促進(jìn)血管新生，進(jìn)而加速病情康復(fù)〔17〕。研究認(rèn)為SDF-1可誘導(dǎo)內(nèi)皮祖細(xì)胞的動(dòng)員及募集，促進(jìn)血管新生，有學(xué)者行動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)腦梗死后SDF-1可促進(jìn)鼠神經(jīng)母細(xì)胞遷移向病灶處，腦梗死模型大鼠組織中SDF-1表達(dá)增強(qiáng)，可使病灶處血管及神經(jīng)數(shù)量均明顯提高，目前認(rèn)為PDGF、SDF-1指標(biāo)對(duì)于側(cè)支循環(huán)形成情況評(píng)估有較高的應(yīng)用價(jià)值〔18〕。S100B蛋白在腦組織受到損傷時(shí)，血腦屏障不完整，含量大幅升高，可以評(píng)估神經(jīng)功能是否受損〔19〕。

MMPs參與炎癥反應(yīng)、纖維化進(jìn)程，MMP-9屬于MMPs屬于家族成員，是由血管內(nèi)皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞分泌的常見蛋白水解酶〔20〕。MMP-9已被證實(shí)參與炎癥、傷口愈合、腫瘤轉(zhuǎn)移等過程，急性腦梗死患者機(jī)體內(nèi)MMP-9顯著升高，現(xiàn)有研究證實(shí)腦梗死大鼠模型中MMP-9高表達(dá)狀態(tài)可對(duì)腦組織發(fā)揮損傷作用〔21〕。研究表明，急性腦梗死發(fā)病48 h內(nèi)MMP-9即可處于高表達(dá)，可加強(qiáng)炎癥反應(yīng)，促使中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，加重神經(jīng)損傷〔22〕。Cys-C是由人體有核細(xì)胞分泌產(chǎn)生的小分子蛋白質(zhì)，參與炎癥反應(yīng)形成，其數(shù)值升高可增強(qiáng)血管內(nèi)皮損傷，加強(qiáng)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)血栓形成，其高表達(dá)時(shí)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著提高〔23〕。李芳〔24〕發(fā)現(xiàn)急性腦梗死患者M(jìn)MP-9、Cys-C水平明顯升高，隨著病情改善其數(shù)值明顯降低。

中醫(yī)認(rèn)為腦梗死多為因虛至淤引起，痰濁內(nèi)阻日久不去，受到情緒、飲食等因素而引起風(fēng)痰上擾清竅而發(fā)病。痰濁日久，氣血不暢，加之急性期血脈痹阻，瘀血內(nèi)生，最終形成風(fēng)痰瘀阻證。本病隸屬于中醫(yī)“中風(fēng)病”范疇，情志不調(diào)、飲食不節(jié)引起，痰濁內(nèi)阻日久不去，受到情緒、飲食等因素而引起風(fēng)痰上擾清竅而發(fā)病。腦梗死急性期血脈不通，瘀血阻滯，加之既往體虛，最終形成氣虛血瘀證。

本研究采用加味補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療本病取得較好療效，方中炙黃芪補(bǔ)益肺脾，氣血有源，為君藥；川芎、丹參活血化瘀；赤芍涼血散瘀，且性偏寒，可清熱血熱，避免瘀血日久化熱；茯苓、太子參益氣健脾，促進(jìn)脾胃功能恢復(fù)；石菖蒲化濕開竅；當(dāng)歸尾活血化瘀，促進(jìn)瘀血消散；地龍、水蛭破血化瘀，上述藥物合為臣藥；桂枝溫陽(yáng)化氣，促心行血，加強(qiáng)全方化瘀功效；陳皮化濕健脾、行氣消脹，上述藥物合為佐藥；炙甘草調(diào)和諸藥，為使藥。

加味補(bǔ)陽(yáng)還五湯機(jī)制復(fù)雜，主要包括〔25～27〕：(1)加味補(bǔ)陽(yáng)還五湯可促進(jìn)有助于減少機(jī)體分泌促炎性因子，減輕炎癥反應(yīng)；(2)加味補(bǔ)陽(yáng)還五湯可促進(jìn)PAI-1及t-PA水平動(dòng)態(tài)平衡改善高凝狀態(tài)，延緩病情進(jìn)一步進(jìn)展。綜上，加味補(bǔ)陽(yáng)還五湯對(duì)于治療急性腦梗死患者(氣虛血瘀型)具有臨床可行性。