盛 松，黃 燁

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)日新月異的不斷發(fā)展，在日常醫(yī)療工作中對(duì)于循證決策以及個(gè)體化診療方案的需求持續(xù)增加，這種日益增長(zhǎng)的需求極大推動(dòng)了循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展。真實(shí)世界研究(RWS)逐漸成為醫(yī)學(xué)研究人員、藥企和醫(yī)療決策者關(guān)注的重點(diǎn)，尤其是在中醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用得到廣泛重視[1]。2020年國(guó)家藥監(jiān)局《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則(試行)》指出RWS是在真實(shí)世界環(huán)境下收集與研究對(duì)象健康有關(guān)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)或基于這些數(shù)據(jù)衍生的匯總數(shù)據(jù)，通過(guò)分析獲得藥物的使用情況及潛在獲益-風(fēng)險(xiǎn)真實(shí)世界證據(jù)的研究過(guò)程。RWS的特點(diǎn)是基于大量的具有廣泛代表性的樣本量，根據(jù)病人實(shí)際病情和意愿給予干預(yù)措施，而不是采用隨機(jī)分配的方法[2]。

1 基于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)開(kāi)展中醫(yī)藥研究的局限性

目前開(kāi)展的中醫(yī)藥臨床研究以RCT為主，雖然RCT在牛津循證醫(yī)學(xué)中心制定的證據(jù)等級(jí)中位于證據(jù)強(qiáng)度最高的金字塔頂端[3]，但是過(guò)去三、四十年間，隨著RCT的不斷涌現(xiàn)，醫(yī)學(xué)研究者也逐漸認(rèn)識(shí)到其局限性。第一是研究對(duì)象代表性的問(wèn)題，RCT的研究對(duì)象需要先通過(guò)“精挑細(xì)選”，滿足一系列嚴(yán)苛的納入排除標(biāo)準(zhǔn)后方能納入臨床試驗(yàn)，通常在健康志愿者或者病情不嚴(yán)重、無(wú)明顯合并癥、年齡適宜的病人人群中開(kāi)展研究，因此，RCT的研究對(duì)象和臨床中真正接受治療的病人往往不完全一致，無(wú)法確定在真實(shí)臨床實(shí)踐中的可推廣性。第二，RCT實(shí)施需要嚴(yán)格隨機(jī)化、盲法、質(zhì)控等措施規(guī)范研究過(guò)程，為了依從研究方案往往采取較多的干預(yù)措施，RCT過(guò)于嚴(yán)格的設(shè)計(jì)往往會(huì)使研究中病人的治療過(guò)程偏離真實(shí)的臨床實(shí)踐，因此，在RCT中獲得的有效性和安全性結(jié)果在真正的臨床診療中可能難以重復(fù)[4]，并且出于嚴(yán)格控制變量的設(shè)計(jì)，RCT很少獲得關(guān)于伴隨疾病和伴隨治療的信息。RWS是通過(guò)使用真實(shí)世界中的數(shù)據(jù)并進(jìn)行分析，數(shù)據(jù)來(lái)源于醫(yī)院信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)、登記研究數(shù)據(jù)、自然人群隊(duì)列數(shù)據(jù)等，涉及人群廣泛，包括不同年齡、不同教育背景、不同收入、不同種族的人群，因此，RWS衡量的是在實(shí)際生活中的效果而非在試驗(yàn)中的療效，盡管可能因?yàn)椴∪说亩鄻有詫?dǎo)致結(jié)果準(zhǔn)確性降低，但是通過(guò)RWS而得出的結(jié)論具有更好的外推性。其次，RWS通常是非隨機(jī)、開(kāi)放性的，研究的實(shí)施地點(diǎn)以及干預(yù)條件為真實(shí)的臨床實(shí)踐環(huán)境，干預(yù)措施和臨床實(shí)際一樣，并可由病人和醫(yī)師進(jìn)行溝通而改變干預(yù)方法，其研究設(shè)計(jì)控制因素少，因此，結(jié)果外推性較好[5]。

2 基于真實(shí)世界開(kāi)展中醫(yī)藥研究的優(yōu)勢(shì)

在真實(shí)世界中研究中醫(yī)藥自古有之，從神農(nóng)嘗百草至今，中醫(yī)積累了幾千年的實(shí)踐成果，均是在真實(shí)世界條件下經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期大量觀察分析，通過(guò)不斷應(yīng)用歸納總結(jié)的方法發(fā)現(xiàn)規(guī)律、驗(yàn)證規(guī)律，圍繞臨床實(shí)踐改善認(rèn)識(shí)、提高認(rèn)識(shí)，最終得出的寶貴經(jīng)驗(yàn)，因此，采用RWS進(jìn)行中醫(yī)藥研究是適宜的。中醫(yī)證候是中醫(yī)認(rèn)識(shí)和防治疾病的核心，證候具有動(dòng)態(tài)性、復(fù)雜性等特點(diǎn)，在疾病不同的時(shí)間節(jié)點(diǎn)或不同階段會(huì)呈現(xiàn)出不斷變化證候表現(xiàn)，因此，中醫(yī)的干預(yù)措施也需要分階段性地適應(yīng)證候變化而不斷調(diào)整策略，此外，中醫(yī)還強(qiáng)調(diào)“三因制宜”“病癥結(jié)合”，相同證候在不同人群、不同時(shí)令季節(jié)、不同地域、不同疾病中的表現(xiàn)也是不盡相同的，因此，中醫(yī)的治療不主張專(zhuān)病專(zhuān)藥、專(zhuān)病專(zhuān)方，而是根據(jù)病人的具體情況進(jìn)行證候辨別，再結(jié)合所處的環(huán)境、氣候等，開(kāi)具合適的處方，其干預(yù)措施必然不是固定的、單一的。然而傳統(tǒng)RCT需要嚴(yán)格要求干預(yù)措施的同質(zhì)性，這與中醫(yī)辨證論治強(qiáng)調(diào)的個(gè)體化和靈活性的特點(diǎn)相違背，使得傳統(tǒng)RCT研究中醫(yī)藥得到的結(jié)論缺乏實(shí)際應(yīng)用價(jià)值，導(dǎo)致中醫(yī)藥特色淡化，制約了中醫(yī)藥科技成果和證據(jù)的推廣和應(yīng)用。而RWS可以讓臨床醫(yī)生根據(jù)病人病情和病人意愿選擇治療措施，在真實(shí)的臨床醫(yī)療實(shí)踐中觀察療效等，這非常契合中醫(yī)辨證論治和個(gè)體化治療的臨床特點(diǎn)，因此，RWS的研究方法相比RCT對(duì)中醫(yī)藥臨床實(shí)踐特點(diǎn)表現(xiàn)出較好的相適性[6-7]。

中醫(yī)藥臨床經(jīng)驗(yàn)主要來(lái)源于長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐帶來(lái)的大量臨床記錄，隨著大數(shù)據(jù)時(shí)代的到來(lái)和信息技術(shù)的飛速發(fā)展，醫(yī)療行業(yè)不斷產(chǎn)生海量的數(shù)據(jù)且呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)，其中包括中醫(yī)古籍專(zhuān)著、名老中醫(yī)醫(yī)案、病歷、文獻(xiàn)期刊、臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)等各種中醫(yī)藥電子化臨床診療數(shù)據(jù)，其中有價(jià)值的醫(yī)療信息廣泛地分布在真實(shí)世界中。因此，按照特定的目的將大數(shù)據(jù)中病人的信息整理、納排，充分利用RWS的設(shè)計(jì)特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)，在不違背中醫(yī)個(gè)體化干預(yù)的前提下，采用相對(duì)寬泛的納入標(biāo)準(zhǔn)，并加以分析將極大推動(dòng)中醫(yī)藥學(xué)術(shù)研究和臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，成倍提高研究效率。

3 基于真實(shí)世界開(kāi)展中醫(yī)藥研究時(shí)遇到的困難

3.1 數(shù)據(jù)整合困難 首先，RWS需要以大數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，但是目前醫(yī)院病歷、中醫(yī)古籍專(zhuān)著、名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)等數(shù)據(jù)分布散亂，因此，增加了收集的難度。其次，雖然我國(guó)是中醫(yī)藥研究的主要國(guó)家，且病患人口眾多，中醫(yī)藥臨床數(shù)據(jù)極為豐富，但大多以“孤島”形式存在，海量數(shù)據(jù)都會(huì)由于系統(tǒng)、交通、網(wǎng)絡(luò)和多部門(mén)協(xié)作機(jī)制不暢等問(wèn)題沒(méi)有很好地共享，數(shù)據(jù)共享亦存在政策障礙，另外，目前缺乏統(tǒng)一的中醫(yī)藥權(quán)威數(shù)據(jù)管理和共享平臺(tái)，因此，在數(shù)據(jù)共享方面存在“數(shù)據(jù)孤島”現(xiàn)象[8]。第三，建立數(shù)據(jù)庫(kù)時(shí)數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，數(shù)據(jù)管理技術(shù)低下導(dǎo)致數(shù)據(jù)質(zhì)量不高，并產(chǎn)生大量無(wú)效數(shù)據(jù)。因此，目前很多研究機(jī)構(gòu)對(duì)中醫(yī)藥大數(shù)據(jù)的研究尚停留在對(duì)古籍文獻(xiàn)整理的層次，尚未形成真正符合現(xiàn)代大數(shù)據(jù)意義上的中醫(yī)藥大數(shù)據(jù)系統(tǒng)，將來(lái)源復(fù)雜的中醫(yī)藥數(shù)據(jù)進(jìn)行收集、整合將會(huì)是一項(xiàng)艱巨繁瑣的任務(wù)。針對(duì)數(shù)據(jù)收集和整合難題，目前的主要應(yīng)對(duì)辦法是在研究開(kāi)始時(shí)使用電子化數(shù)據(jù)錄入和管理系統(tǒng)(Electronic Data Capture，EDC)，可以多中心、多用戶(hù)、多端口、多方式實(shí)時(shí)錄入數(shù)據(jù)，同時(shí)實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)儲(chǔ)存、核查、管理、整合、導(dǎo)出等環(huán)節(jié)[9]，有利于降低中醫(yī)藥RWS數(shù)據(jù)整合難題，提高數(shù)據(jù)質(zhì)量。

3.2 中醫(yī)術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)化困難 包括病歷在內(nèi)的中醫(yī)藥大數(shù)據(jù)多屬于非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)，無(wú)法直接用于數(shù)據(jù)挖掘和分析，需要將其轉(zhuǎn)換成計(jì)算機(jī)可以識(shí)別理解的語(yǔ)言才能被進(jìn)一步的使用和分析。在轉(zhuǎn)換的過(guò)程中通常需要對(duì)醫(yī)學(xué)文本和語(yǔ)義進(jìn)行識(shí)別，但是中醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)表達(dá)方式不盡相同，如腹瀉、泄瀉、瀉下等表達(dá)的是同一個(gè)疾病，同時(shí)中醫(yī)證候、癥狀和疾病間的相互聯(lián)系亦極其復(fù)雜，同種癥狀和證型可能出現(xiàn)在同一種疾病中，同種疾病會(huì)有不同證型和癥狀，不同疾病間也沒(méi)有清晰的邊界，因此，需要大量的人工識(shí)別標(biāo)注，費(fèi)時(shí)費(fèi)力。讓中醫(yī)理論中術(shù)語(yǔ)概念標(biāo)準(zhǔn)化，也是目前開(kāi)展中醫(yī)藥RWS的根本前提，具有重要的現(xiàn)實(shí)意義[10]。近10年來(lái)中醫(yī)術(shù)語(yǔ)的標(biāo)準(zhǔn)化工作在逐步深化推進(jìn)并不斷完善，相繼實(shí)施了大量的以術(shù)語(yǔ)為核心的中醫(yī)藥領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)化研究工作，如2017國(guó)家中醫(yī)藥管理局《中醫(yī)病證分類(lèi)與代碼》《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)》標(biāo)準(zhǔn)修訂，2020國(guó)家哲學(xué)社會(huì)科學(xué)重大項(xiàng)目“中醫(yī)藥基本名詞術(shù)語(yǔ)挖掘、整理及翻譯標(biāo)準(zhǔn)化研究”等，對(duì)中醫(yī)藥RWS的發(fā)展起到了基礎(chǔ)性的支撐作用。

3.3 實(shí)施中醫(yī)藥真實(shí)世界研究的質(zhì)量控制困難 在已發(fā)表的中醫(yī)藥真實(shí)世界研究報(bào)道中，幾乎沒(méi)有明確、具體的質(zhì)量控制措施體現(xiàn)，從而影響了RWS結(jié)果的可靠性。實(shí)施規(guī)范的中醫(yī)臨床研究，獲取令人信服的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，是中醫(yī)藥臨床研究的主要任務(wù)[11]。雖然相對(duì)于RCT，RWS是相對(duì)“自由”的，但是RWS并不等于隨意的開(kāi)展研究。RWS數(shù)據(jù)異質(zhì)性強(qiáng)，混雜和干擾因素多，因此，對(duì)科研設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)管理等要求比RCT更高。在進(jìn)行RWS過(guò)程中需要進(jìn)行質(zhì)量控制，盡量減少因此產(chǎn)生的偏倚[12]，包括制定和公開(kāi)研究方案、制定并公開(kāi)數(shù)據(jù)分析計(jì)劃、數(shù)據(jù)清洗、報(bào)告規(guī)范和結(jié)果解讀等。中醫(yī)藥RWS研究計(jì)劃制定、結(jié)果解釋等環(huán)節(jié)應(yīng)嚴(yán)格遵守RWS的要求。然而中醫(yī)藥臨床實(shí)踐有其自身的特殊性，如醫(yī)生進(jìn)行辨證論治的復(fù)雜診療行為、內(nèi)治外治復(fù)雜干預(yù)等，這些都決定了在進(jìn)行中醫(yī)藥RWS時(shí)的特殊性與難度。因此，中醫(yī)RWS臨床規(guī)范應(yīng)有別于西醫(yī)，必須認(rèn)真考慮中醫(yī)藥理論的特色，建立具有中醫(yī)藥研究自身特點(diǎn)的RWS研究規(guī)范。近年來(lái)，由國(guó)家層面牽頭起草了多部中醫(yī)藥臨床研究規(guī)范，如中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)頒布的《中醫(yī)藥真實(shí)世界研究技術(shù)規(guī)范-數(shù)據(jù)構(gòu)建和數(shù)據(jù)預(yù)處理》《中醫(yī)藥真實(shí)世界研究技術(shù)規(guī)范-統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃制定》《中醫(yī)藥真實(shí)世界研究技術(shù)規(guī)范-證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)與報(bào)告》《中醫(yī)藥真實(shí)世界研究技術(shù)規(guī)范-倫理審查》《中醫(yī)藥真實(shí)世界研究技術(shù)規(guī)范-基于證據(jù)的中藥有效性及安全性評(píng)價(jià)》等陸續(xù)填補(bǔ)了我國(guó)中醫(yī)藥RWS質(zhì)量控制和質(zhì)量保證體系的空白，這將更有助于中醫(yī)藥RWS結(jié)果被國(guó)際同行認(rèn)可。

3.4 真實(shí)世界研究中的混雜控制困難 RWS由于非隨機(jī)化不可避免地出現(xiàn)大量混雜，混雜的存在可能扭曲暴露與結(jié)局間的真實(shí)關(guān)聯(lián)。中醫(yī)藥RWS相比西醫(yī)RWS可能有著更多的混雜，如復(fù)雜的辨證論治過(guò)程中引入的混雜(證候、證型、辨證用藥等)，因此，中醫(yī)藥RWS要從大量協(xié)變量中考慮可能的混雜因素，對(duì)受試者的相關(guān)混雜進(jìn)行廣泛和全面的探索性分析是非常必要的。雖然目前從研究設(shè)計(jì)以及統(tǒng)計(jì)分析上可以采用分層、傾向性評(píng)分匹配、結(jié)構(gòu)方程模型、廣義相加模型等多種方法減少偏倚，但是即使是詳細(xì)、完整的數(shù)據(jù)中采用多種設(shè)計(jì)和分析方法，依然可能無(wú)法完全控制潛在的混雜因素。此外，RWS中可能還存在著無(wú)法測(cè)量的未知混雜，未測(cè)量混雜的存在可能推翻結(jié)論[13]。雖然可以使用工具變量或者E值處理未測(cè)量混雜，但是無(wú)論是工具變量還是E值只能間接衡量暴露和結(jié)局間的關(guān)系。

4 展望與總結(jié)

RWS的推廣應(yīng)用促進(jìn)了中醫(yī)藥臨床研究的發(fā)展。RWS與RCT相比，各有優(yōu)勢(shì)和不足，RWS和RCT可以構(gòu)成一個(gè)連續(xù)、完整的證據(jù)鏈，設(shè)計(jì)良好的RWS可以對(duì)RCT進(jìn)行補(bǔ)充，有助于評(píng)價(jià)RCT未能提供的中醫(yī)藥真實(shí)世界結(jié)果，提供更切合臨床真實(shí)情況的療效評(píng)價(jià)。隨著醫(yī)療大數(shù)據(jù)的迅猛發(fā)展，大樣本的中醫(yī)藥RWS數(shù)量急劇增加，未來(lái)一定會(huì)產(chǎn)生更多的有關(guān)中醫(yī)藥的RWS證據(jù)指導(dǎo)臨床實(shí)踐。但是如何正確地設(shè)計(jì)試驗(yàn)和采集、處理數(shù)據(jù)，提高研究質(zhì)量是目前中藥RWS需要解決的?？梢灶A(yù)見(jiàn)的是，隨著國(guó)內(nèi)中醫(yī)藥研究者對(duì)RWS的研究設(shè)計(jì)、實(shí)施和報(bào)告規(guī)范的不斷重視，國(guó)內(nèi)高質(zhì)量的中醫(yī)藥RWS證據(jù)會(huì)不斷涌現(xiàn)，推動(dòng)中醫(yī)藥循證醫(yī)療實(shí)踐和決策的發(fā)展。