曾思銘 張晨晨 卓 越

(佳木斯大學附屬第一醫(yī)院,黑龍江 佳木斯 154000)

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)是在沒有過量飲酒情況下的一系列肝臟疾病,如使用藥物或其他慢性肝病等引起肝細胞中脂質(zhì)過多積累,甘油三酯(TG)的蓄積超過5%。全球NAFLD的患病率以驚人的速度增長。根據(jù)世界衛(wèi)生組織2016年的估計,全球肥胖人數(shù)超過6.5億[1],與肥胖流行直接相關(guān)的包括高膽固醇血癥和NAFLD。其中NAFLD的全球患病率估計為25%[2]。

法尼醇X受體(Fanidol X receptor,FXR)是一種核受體,膽汁酸(BA)可將其激活,于肝臟和腸道高度表達。FXR與配體結(jié)合后可調(diào)節(jié)合成BA代謝過程中所需的關(guān)鍵因子,并且參與轉(zhuǎn)運重吸收以及碳水化合物的代謝,被認為是一種有治療前景的藥物治療靶點,近年來,以奧貝膽酸(obeticholic acid,OCA)為代表的FXR激動劑在NAFLD治療中的應用逐漸增多,各項研究結(jié)果顯示其對NAFLD的病理改變甚至在抗纖維化方面有一定的改善作用[3,4]。

1 FXR與BA代謝

BA在肝臟中由膽固醇合成,后與牛磺酸或甘氨酸結(jié)合分泌到膽汁中,結(jié)合的BA由肝細胞通過膽鹽出口泵(BSEP)主動分泌,然后儲存在膽囊中,在進食后分泌到小腸中,可以促進甘油三酯、膽固醇和脂溶性維生素的消化吸收[5]。BA在肝、腸代謝中發(fā)揮重要作用,同時也受體內(nèi)物質(zhì)的調(diào)控。進入腸道的初級BA,在腸肝循環(huán)作用下,95%能夠被吸收并重新利用,5%隨糞便排出體外。在餐后階段,BA被釋放到小腸中以促進營養(yǎng)物質(zhì)的消化和吸收[6],有研究表明血清BA水平與NAFLD的嚴重程度相關(guān)。血清脂聯(lián)素可預防NAFLD并且與血清BA負相關(guān)[7]。因此FXR激動劑及脂聯(lián)素激活劑治療可能有助于預防NAFLD。此外,FXR在腸-肝軸中也可以通過調(diào)節(jié)肝BA合成和成纖維細胞生長因子FGF15/19(即小鼠FGF15,是人類FGF19的直系同源物)的分泌來促進肝臟和腸道之間的串擾。FGF15/19通過肝FGF受體4(FGFR4)信號傳導控制BA的產(chǎn)生。BA可以作用于G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體5(TGR5)和FXR,有助于代謝穩(wěn)態(tài)[8]。

2 FXR與脂質(zhì)代謝

在NAFLD患者中,肝臟FXR的表達降低伴隨著肝臟X受體(LXR)、甾醇反應元件結(jié)合蛋白-1c(SREBP-1c)、肝臟甘油三酯合成和肝臟脂肪變性程度的增加。有研究表明脂肪分化相關(guān)蛋白(ADRP)的升高會促進脂質(zhì)積累,進而促進NAFLD的發(fā)生。成纖維細胞生長因子(FGF15/19)對SREBP-1c和脂肪生成酶有抑制作用[9],肝臟脂質(zhì)積累取決于肝臟FXR的存在[10]。FXR可減少餐后狀態(tài)下的肝臟脂肪生成并且可以增加高密度脂蛋白(HDL)的返回并減少超低密度脂蛋白(VLDL)的分泌。腸道FXR通過誘導FGF15控制經(jīng)腸膽固醇排泄,FXR激活后會刺激糞便中性甾醇排泄,使膽固醇流入腸腔增加,以維持小鼠的膽固醇穩(wěn)態(tài)[11]。另有研究表明,FXR可通過促進脂蛋白脂肪酶活性進而調(diào)節(jié)三?；视偷那宄?通過抑制載脂蛋白ApoC-Ⅱ并控制脂肪酸和膽固醇合成固醇調(diào)控序列結(jié)合蛋白即SREBP-1c的生成,并且可以通過小鼠的尿素生成和谷氨酰胺合成調(diào)節(jié)肝臟氨基酸分解代謝[12]。

3 FXR激動劑在NAFLD治療中的應用

3.1 OCA

OCA英文化學名為6-Ethylchenodeoxycholic acid,化學式為C26H44O4,相對分子質(zhì)量為420.625。

OCA以鵝去氧膽酸為原料,通過氧化反應、酯化反應、親核加成、催化加氫、水解和選擇性還原共六步反應制備OCA。OCA是第一個甾體FXR 激動劑,其甘氨酸和?；撬嵫苌锟赏ㄟ^在肝臟中與甘氨酸和?；撬岚l(fā)生共軛作用生成并分泌進膽汁,代謝產(chǎn)物在小腸中被重吸收,形成肝腸循環(huán)。還有數(shù)據(jù)表明,OCA治療的FXR激活與miR-21消融相結(jié)合,可改善小鼠NAFLD相關(guān)的肝損傷[13]。在REGENERATE的中期分析中[3],患者每天口服安慰劑、OCA 10 mg或OCA 25 mg,在18個月或治療結(jié)束時活檢。在每天25 mg OCA組中,有71例患者(23%)(P=0.000 2)的纖維化得到改善且無其他方面指標的惡化;同種情況在10 mg OCA組中有55例患者(18%)(P=0.045),在安慰劑組為37例患者(12%)。接受OCA 25 mg治療的患者中有較高比例患者的纖維化改善了至少一個階段,并且NAFLD沒有惡化。在安慰劑組的49例(16%)患者、OCA 10 mg 組的67例(21%)患者中觀察到至少一個階段的纖維化改善或NAFLD消退,并且在接受OCA治療的患者中觀察到丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)指標的劑量依賴性下降。

3.2 Tropifexor

Tropifexor的化學式為C29H25F4N3O5S,相對分子質(zhì)量為603.530。Tropifexor作為一種非BA FXR激動劑,NAFLD小鼠模型研究顯示用其治療的小鼠表現(xiàn)出具有統(tǒng)計學意義的肝纖維化區(qū)域減少。Tropifexor可降低血清膽固醇水平,中等劑量即可使ALT和AST達正常對照動物水平,而高劑量則在更大程度上降低了ALT/AST[14]水平。

3.3 Cilofexor

Cilofexor化學式為C28H22Cl3N3O5,相對分子質(zhì)量為586.850。Cilofexor是一種有效的、選擇性FXR非甾體激動劑,并可以降低脂肪變性、炎癥、纖維化和門靜脈壓力,主要作用為激活腸道中FXR的功能,且不經(jīng)過腸肝循環(huán)。臨床試驗評估發(fā)現(xiàn)Cilofexor和乙酰輔酶A羧化酶抑制劑(Firsocostat)的聯(lián)合用藥更有效,通過磁共振質(zhì)子密度脂肪含量測定(MRI-PDFF),在第12周,19例接受了聯(lián)合治療的患者中有14例的肝臟脂肪分數(shù)相對下降≥30%[15]。

3.4 TERN-101(LY2562175)

TERN-101是一種有效的肝臟分布、非甾體、非膽汁酸FXR激動劑。在每日口服藥物治療和每兩周一次的腹腔內(nèi)四氯化碳治療之前,給雄性C57/Bl6J小鼠喂食高脂肪飲食(HFD)以誘導肥胖(>36 g),所有劑量的TERN-101治療小鼠的NAFLD活性評分均顯著降低,喂食劑量為100、30和10 mg·kg-1(P<0.000 1)的小鼠評分分別從基線降低80%、58%和67%。脂肪變性在用藥30 mg·kg-1組降低到健康對照(瘦小鼠)水平,在用藥100 mg·kg-1組時肝細胞氣球樣變減少(P<0.001)。并且在TERN-101治療的小鼠中,肝臟炎癥也有所減少。因此,TERN-101是一種有效的FXR激動劑,可減少NAFLD小鼠模型中的肝臟脂肪變性、氣球樣變、炎癥和纖維化,同時降低血清甘油三酯、總膽固醇和ALT水平[16]。

3.5 MET-409

MET-409屬于N-芳基酰胺化合物,是一種不含羧酸的fexaramine衍生物。在MET-409的Ⅱa期的一項研究中[17],磁共振質(zhì)子密度脂肪檢測結(jié)果清楚地顯示出MET-409 對于肝臟脂肪的減少有效。

3.6 GSK2324

GSK2324可以激活FXR,通過減少吸收和選擇性減少脂肪酸合成來控制肝脂質(zhì)。一組小鼠模型實驗確定GSK2324可以通過抑制那些含有一個或多個雙鍵的脂肪酸的合成以選擇性地改變脂肪生成,從而降低腸道脂質(zhì)吸收[18],并且可以降低喂食標準飲食小鼠的總BA水平。

3.7 WAY-362450

WAY-362450可以通過抑制小鼠的炎癥和肝臟脂滴蛋白來減輕果糖誘導的肝臟脂肪變性[19]。實驗證明WAY-362450通過降低門靜脈內(nèi)毒素水平、減少炎癥和保護腸道屏障完整性來減輕肝脂肪變性[19]。

3.8 Fexaramine(fex)

fex作為腸道限制性FXR激動劑,通過改變腸道微生物群以激活TGR5和胰高血糖素樣肽-1(GLP-1) 信號傳導,從而提高肝臟胰島素敏感性并誘導脂肪組織褐變[20]。FXR誘導TGR5基因表達以刺激GLP-1 的產(chǎn)生并改善HFD誘導的肥胖小鼠的肝臟葡萄糖和脂質(zhì)代謝[21]。通過口服或注射活性fex可改變BA組成,從而增加肝臟胰島素敏感性、減少脂肪變性、改善代謝標志物、降低ALT活性和增強棕色脂肪組織(BAT)活性[22]。

3.9 EDP-305

EDP-305是一種FXR激動劑,雖然結(jié)構(gòu)未公開,但從專利分析看應屬于異噁唑類化合物。

在一項雙盲Ⅱ期研究[23]中,通過將歷史活檢或表型診斷的纖維化NAFLD(無肝硬化)患者隨機分配為1 mg EDP-305、2.5 mg EDP-305和安慰劑組,為期12周。在第12周,肝臟脂肪減少>30%的患者百分比在EDP-305 1 mg組中為25.5%,在EDP-305 2.5 mg組中為44.9%,在安慰劑組中為25.0%。并且發(fā)現(xiàn)使用EDP-305后γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)水平會顯著下降,治療中不良事件的總體發(fā)生率EDP-305組高于安慰劑組,最常見為全身瘙癢。在一項針對膽道肝纖維化小鼠模型的試驗中[24],EDP-305被證實能有效抑制小鼠模型中預先確定的膽道損傷和纖維化。在早期竇周纖維化階段的小鼠以EDP-305 10 mg·kg-1和30 mg·kg-1進行治療,ALT、AST及血清膽紅素水平均呈平均下降趨勢。

4 總結(jié)與展望

NAFLD作為當今社會常見的一種疾病,可以導致肝臟纖維化,甚至發(fā)展為肝硬化以及其他相關(guān)代謝性綜合征,嚴重危害人類健康。高脂飲食會導致肝臟中甘油三酯的過量積累和胰島素抵抗,同時也會降低腸道和肝臟FXR的表達,影響FXR通路的功能。目前NAFLD患者使用FXR激動劑的臨床試驗結(jié)果表明,FXR可減緩NAFLD患者的肝脂肪變性,降低相關(guān)肝臟酶學指標,甚至可部分逆轉(zhuǎn)肝臟纖維化。但是現(xiàn)有的試驗也顯示部分患者發(fā)生劑量依賴、皮膚瘙癢等副作用,因此即便目前各種FXR激動藥物活躍地出現(xiàn)臨床試驗中,但出于安全性考慮,還需要進一步臨床試驗。